싸이아졸

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1. 개요
2. 구조
- 2.1. 분자 및 전자 구조
3. 합성
- 3.1. 유기 합성
- 3.2. 생합성
4. 반응
5. 응용
참조

1. 개요

싸이아졸은 아졸에 속하는 헤테로고리 화합물로, 이미다졸 및 옥사졸을 포함하며, 더 큰 분자의 작용기로 간주될 수 있다. 평면형 구조에 파이 전자의 비편재화로 인해 방향족성을 띠며, ¹H NMR 스펙트럼에서 7.27~8.77 ppm 사이에서 흡수되어 강한 반자성 고리 전류를 나타낸다. 싸이아졸은 한취 싸이아졸 합성, 쿡-하일브론 합성, 헤르츠 반응 등 다양한 유기 합성 방법을 통해 얻을 수 있으며, 생체 내에서는 시스테인의 반응을 통해 형성된다. 싸이아졸은 염기성이 낮고, C2-H에서 탈 양성자화가 일어나며, C5에서 친전자성 방향족 치환 반응이 일어난다. 알킬화 반응을 통해 티아졸륨 염을 형성하며, 고리 부가 반응에도 참여한다. 싸이아졸은 비타민 B1, 항암제 블레오마이신, 농약, 염료 등 다양한 분야에 응용된다.

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싸이아졸 - [화학 물질]에 관한 문서
명칭
PIN	1,3-싸이아졸
다른 이름	싸이아졸
식별자
CAS 등록번호	288-47-1
PubChem	9256
ChEBI	43732
ChemSpider ID	8899
UNII	320RCW8PEF
ChEMBL	15605
표준 InChI	1S/C3H3NS/c1-2-5-3-4-1/h1-3H
표준 InChIKey	FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N
SMILES	n1ccsc1
속성
분자식	C3H3NS
겉모습	해당 없음
밀도	해당 없음
녹는점	해당 없음
끓는점	116 ~ 118 °C
용해도	해당 없음
pKa	2.5 (공액산의 경우)
자기 감수율	-50.55·10−6 cm3/mol
위험성
주요 위험	해당 없음
인화점	해당 없음
자연 발화점	해당 없음
구조
완전한 구조식
번호가 매겨진 골격식
볼-앤-스틱 모델
공간 채우기 모델

2. 구조

싸이아졸은 질소와 황 원자를 포함하는 5각형 고리 구조를 가지는 평면 분자이다. 파이 전자의 비편재화로 인해 방향족성을 띠며, 이는 옥사졸보다 더 크다.

2. 1. 분자 및 전자 구조

싸이아졸은 아졸에 속하는 화합물이며, 이미다졸과 옥사졸을 포함하는 헤테로고리 화합물이다. 싸이아졸은 더 큰 분자의 일부일 경우 작용기로 간주될 수도 있다.

평면형인 싸이아졸은 상당한 파이 전자의 비편재화가 특징이며, 이에 따라 어느 정도의 방향족성을 가진다. 이는 상응하는 옥사졸보다 더 크다. 이러한 방향족성은 링의 수소 원자의 ¹H NMR 화학적 이동으로 나타나며, 7.27~8.77 ppm 사이에서 흡수되어 강한 반자성 고리 전류를 나타낸다. 계산된 파이 전자 밀도는 C5를 친전자성 치환의 주요 위치로, C2-H를 탈양성자화에 취약한 위치로 나타낸다.

3. 합성

싸이아졸은 다양한 방법으로 합성될 수 있다. 대표적인 합성 방법은 다음과 같다.

한취(Hantzsch) 싸이아졸 합성: 할로케톤과 티오아미드 사이의 반응이다. 예를 들어, 2,4-다이메틸싸이아졸은 티오아세트아미드와 클로로아세톤으로부터 합성된다.^[4]
쿡-하일브론 합성: α-아미노니트릴과 이황화 탄소의 축합 반응으로 싸이아졸이 생성된다.
기타 합성법: 헤르츠 반응으로 얻을 수 있는 2-아미노티올레이트의 아실화 반응을 통해 싸이아졸을 얻을 수 있다.

티오아미드와 α-할로케톤 또는 α-할로아세탈을 반응시키거나, N-(2-메르캅토에틸)아미드를 염화 티오닐 등으로 탈수 환화하고 DDQ 등으로 산화시켜 싸이아졸을 얻을 수도 있다. 천연물에 포함된 티아졸 고리는, 대부분 시스테인을 포함하는 펩타이드로부터 이와 유사한 변환을 거쳐 생성되는 것으로 여겨진다.

3. 1. 유기 합성

싸이아졸의 유기 합성을 위한 다양한 실험실 방법이 존재한다. 대표적인 방법은 할로케톤과 티오아미드 사이의 반응인 한취(Hantzsch) 싸이아졸 합성이다. 예를 들어, 2,4-다이메틸싸이아졸은 티오아세트아미드와 클로로아세톤으로부터 합성된다.^[4] 쿡-하일브론 합성에서는 α-아미노니트릴과 이황화 탄소의 축합 반응으로 싸이아졸이 생성된다. 싸이아졸은 종종 헤르츠 반응으로 얻을 수 있는 2-아미노티올레이트의 아실화 반응을 통해 얻을 수 있다.

티오아미드와 α-할로케톤 또는 α-할로아세탈을 반응시켜 합성하기도 한다. N-(2-메르캅토에틸)아미드를 염화 티오닐 등으로 탈수 환화하고, DDQ 등으로 산화시켜 얻을 수도 있다. 천연물에 포함된 티아졸 고리는, 대부분의 경우 시스테인을 포함하는 펩타이드로부터 이와 유사한 변환을 거쳐 생성되는 것으로 여겨진다.

3. 2. 생합성

싸이아졸은 일반적으로 링의 N-C-C-S 골격을 제공하는 시스테인의 반응을 통해 형성된다.^[5] 하지만 티아민은 이러한 패턴에 부합하지 않는다. 티아민 형성에 필요한 싸이아졸 고리를 생성하는 여러 생합성 경로가 있다.^[5] 싸이아졸의 황은 시스테인에서 유래한다. 혐기성 세균에서 CN 그룹은 데하이드로글리신에서 유래한다.

4. 반응

싸이아졸 고리는 다양한 화학 반응에 참여한다. 싸이아졸의 주요 반응들은 하위 섹션에서 자세히 다루고 있으며, 여기서는 간략하게 요약한다.

친핵성 및 친전자성 반응: 싸이아졸 고리의 2번 위치는 친핵성, 5번 위치는 친전자성을 띤다.
티아졸륨 염 형성: 알킬화를 통해 싸이아졸의 질소(N) 위치에 티아졸륨 양이온이 형성될 수 있다.
일반적인 반응:
이미다졸보다 염기성이 낮다.
강염기에 의해 C2-H에서 탈 양성자화가 일어난다.
C5 위치에서 친전자성 방향족 치환 반응이 일어난다.
질소에서의 산화 반응 및 황에서의 산화 반응이 가능하다.
포름일 합성 단위로 사용될 수 있다.
고리 부가 반응에 참여할 수 있다.

4. 1. 일반적인 반응

싸이아졸은 공액산의 pK_a가 2.5로, 이미다졸(pK_a = 7)보다 염기성이 훨씬 낮다.^[6]

강염기에 의한 탈 양성자화는 C2-H에서 일어난다. 이 위치의 음전하는 일리드로 안정화된다. 하우저 염기와 유기리튬 화합물은 이 자리에서 반응하여 양성자를 대체한다. 2-리튬싸이아졸은 2-브로모싸이아졸로부터 금속-할로겐 교환으로도 생성된다.^[7]

C5 위치에서 친전자성 방향족 치환을 하려면 메틸기와 같은 활성화기가 필요하며, 이는 브로민화에서 확인할 수 있다.

질소에서의 산화는 방향족 싸이아졸 ''N''-옥사이드를 생성한다. mCPBA와 같은 여러 산화제가 있으며, 아세토니트릴에서 플루오린과 물로 제조된 차아플루오르산은 새로운 산화제이다. 일부 산화는 황에서 일어나 비방향족 설폭사이드/설폰을 생성한다.^[8] 싸이아졸 ''N''-옥사이드는 팔라듐 촉매 C-H 아릴화에 유용하며, 여기서 ''N''-옥사이드는 반응성을 이동시켜 2-위치를 선호하게 하고, 반응을 더 온화한 조건에서 수행할 수 있게 한다.^[9]

싸이아졸은 포름일 합성 단위이다. '''R-thia'''를 '''R-CHO''' 알데하이드로 변환하는 과정은 다음과 같다.

# 요오드화 메틸 (''N''-메틸화)

# 유기 환원 (수소 붕소 나트륨)

# 물 속의 염화 수은(II)를 이용한 가수 분해^[7]

싸이아졸은 고리 부가 반응을 할 수 있지만, 반응물의 유리한 방향족 안정화 때문에 일반적으로 고온이 필요하다. 알킨과의 디엘스-알더 반응 후 황이 제거되면 피리딘이 생성된다. 한 연구에서,^[10] ''2-(다이메틸아미노)싸이아졸''과 ''아세틸렌다이카르복실산 다이메틸 에스터''(DMAD)가 피리딘으로 전환되는 매우 온화한 반응이 보고되었다. 이 반응은 쯔비터 이온 중간체를 거쳐 다음과 같은 단계를 따른다.

# [2+2] 고리 부가 반응으로 시클로부텐 생성

# 4-전자 전기 고리 열림 반응으로 ''1,3-티아제핀'' 생성

# 황 원자가 제거되기 전 6-전자 전기 고리 반응으로 ''7-티아-2-아자노르카라디엔'' 생성

싸이아졸 고리에서 2번 위치는 친핵성, 5번 위치는 친전자성 사이트로 반응한다. 싸이아졸에 그리냐르 시약이나 알킬리튬 등을 작용시키면 2번 위치의 수소가 제거되어 금속화된다.

2-클로로싸이아졸에 아민 등의 친핵체를 작용시키면 치환 반응이 일어난다.

4. 2. 티아졸륨 염

알킬화는 싸이아졸의 질소 위치에서 티아졸륨 양이온을 형성한다. 티아졸륨 염은 슈테터 반응 및 벤조인 축합의 촉매이다. ''N''-알킬 티아졸륨 염의 탈양성자화는 자유 카벤과 전이 금속 카벤 착물을 생성한다.

알라게브리움은 티아졸륨 기반 약물이다.

4. 3. 친핵성 및 친전자성 반응

싸이아졸 고리에서는 2번 위치가 친핵성, 5번 위치가 친전자성 사이트로 반응한다. 싸이아졸에 그리냐르 시약이나 알킬리튬 등을 작용시키면 2번 위치의 수소가 제거되어 금속화된다.^[7] 2-클로로싸이아졸에 아민 등의 친핵체를 작용시키면 치환 반응이 일어난다.^[7]

강염기로 탈 양성자화는 C2-H에서 발생한다. 이 위치의 음전하는 일리드로 안정화된다. 하우저 염기와 유기리튬 화합물은 이 자리에서 반응하여 양성자를 대체한다. 2-리튬싸이아졸은 또한 2-브로모싸이아졸로부터 금속-할로겐 교환에 의해 생성된다.^[7]

C5에서의 친전자성 방향족 치환은 메틸 그룹과 같은 활성화기가 필요하며, 이는 브로민화에서 예시된다.^[7]

5. 응용

싸이아졸은 다양한 분야에서 응용된다.

'''의약품:''' 비타민 B1(티아민)의 구성 성분이며, 블레오마이신과 같은 항암제, 멜록시캄과 같은 비스테로이드성 소염 진통제, 알라게브리움과 같은 티아졸륨 기반 약물 등에 사용된다. 2-아미노티아졸옥심 구조는 3세대 세팔로스포린계 항생 물질의 공통 구조 중 하나로, 그람 음성균에 대한 항균력을 증강시키는 데 기여한다.^[3]
'''농업:''' 티플루자마이드, 트리사이클라졸, 티아벤다졸 등 다양한 농약(살균제)의 구성 성분으로 사용된다.^[3]
'''염료:''' 벤조싸이아졸 서브유닛을 포함하는 안트라퀴논 염료는 면 염색에 사용된다.^[3]

이름	CAS 번호
알골 옐로우 8	[6451-12-3]
알골 옐로우 GC	[129-09-9]
인단트렌 루빈 B	[6371-49-9]
인단트렌 블루 CLG	[6371-50-2]
인단트렌 블루 CLB	[6492-78-0]

'''기타:''' 비타민 B₁ 외에도 싸이아졸 고리는 에포틸론에서 발견된다. 반딧불이 화학 물질인 루시페린에는 벤조싸이아졸이 포함되어 있다. 싸이아졸은 생체 분자에 잘 나타나며, 자연 발생 펩타이드에서 발견되고 펩티도모방체(펩타이드의 기능과 구조를 모방하는 분자) 개발에 활용된다.^[3]

5. 1. 의약품

비타민 B1(티아민)의 구성 성분이다.^[3] 블레오마이신은 싸이아졸을 함유한 항암제이다.

멜록시캄은 비스테로이드성 소염 진통제이다.^[3] 알라게브리움은 티아졸륨 기반 약물이다.^[3] 2-아미노티아졸옥심 구조는 3세대 세팔로스포린계 항생 물질의 공통 구조 중 하나로, 그람 음성균에 대한 항균력을 증강시키는 데 기여하고 있다.^[3]

5. 2. 농업

싸이아졸은 티플루자마이드, 트리사이클라졸, 티아벤다졸 등 다양한 농약(살균제)의 구성 성분으로 사용된다.^[3]

5. 3. 염료

다음의 안트라퀴논 염료는 벤조싸이아졸 서브유닛을 포함한다. 이 싸이아졸 염료는 면 염색에 사용된다.^[3]

이름	CAS 번호
알골 옐로우 8	[6451-12-3]
알골 옐로우 GC	[129-09-9]
인단트렌 루빈 B	[6371-49-9]
인단트렌 블루 CLG	[6371-50-2]
인단트렌 블루 CLB	[6492-78-0]

5. 4. 기타

비타민 B₁ 외에도 싸이아졸 고리는 에포틸론에서 발견된다. 반딧불이 화학 물질인 루시페린에는 벤조싸이아졸이 포함되어 있다. 싸이아졸은 생체 분자에 잘 나타나며, 자연 발생 펩타이드에서 발견되고 펩티도모방체(펩타이드의 기능과 구조를 모방하는 분자) 개발에 활용된다.^[3]

상업적으로 중요한 싸이아졸에는 주로 염료와 살균제가 포함된다. 티플루자마이드, 트리사이클라졸, 티아벤다졸은 다양한 농업 해충 방제를 위해 판매된다. 비스테로이드성 소염 진통제인 멜록시캄도 널리 사용되는 싸이아졸 유도체이다. 다음의 안트라퀴논 염료는 벤조싸이아졸 서브유닛을 포함한다: 알골 옐로우 8, 알골 옐로우 GC, 인단트렌 루빈 B, 인단트렌 블루 CLG, 인단트렌 블루 CLB. 이 싸이아졸 염료는 면 염색에 사용된다.

참조

_[1] 서적 Advances in Heterocyclic Chemistry Volume 22
_[2] 서적 The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications Wiley
_[3] 서적 Peptidomimetics I http://espace.librar[...] Springer Berlin Heidelberg 2015-01-01
_[4] 간행물 2,4-Dimethylthiazole
_[5] 학술지 Thiazole Synthase from ''Escherichia coli'': An Investigation of the Substrates and Purified Proteins Required for Activity ''in vitro'' http://www.jbc.org/c[...]
_[6] 서적 Heterocyclic Chemistry Addison Wesley
_[7] 학술지 Diastereoselective Homologation of D-(R)-Glyceraldehyde Acetonide using 2-(Trimethylsilyl)thiazole
_[8] 학술지 Easy Access to the Family of Thiazole ''N''-oxides using HOF·CH₃CN
_[9] 학술지 C2, C5, and C4 Azole N -Oxide Direct Arylation Including Room-Temperature Reactions https://pubs.acs.org[...] 2008-03-01
_[10] 학술지 On the [2+2] Cycloaddition of 2-Aminothiazoles and Dimethyl Acetylenedicarboxylate. Experimental and Computational Evidence of a Thermal Disrotatory Ring Opening of Fused Cyclobutenes
_[11] 학술지 A Stable Thiazol-2-ylidene and Its Dimer
_[12] 웹사이트 法規情報 https://www.tcichemi[...] 東京化成工業株式会社
_[13] 서적 Quaternization of Heteroaromatic Compounds. Quantitative Aspects
_[14] 서적 The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications https://archive.org/[...]

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