블레오마이신
1. 개요
블레오마이신은 고환암, 난소암, 호지킨 림프종 등 다양한 암 치료에 사용되는 항암제이다. 정맥, 근육, 피하 주사 또는 연고 형태로 투여되며, 흉수의 재발을 방지하는 데에도 사용될 수 있다. 부작용으로는 독감 유사 증상, 폐섬유증, 미각 저하 등이 나타날 수 있으며, 평생 누적 용량에 제한이 있다. 블레오마이신은 DNA 가닥 절단을 통해 작용하며, 1962년 일본 과학자 우메자와 하마오에 의해 발견되었다.
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당펩타이드 항생제 -
반코마이신
반코마이신은 그람 양성균 감염 치료에 사용되는 항생제이지만, 내성균 출현과 부작용으로 사용에 제한이 있다. -
당펩타이드 항생제 -
비리보솜 펩타이드
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설포늄 화합물 -
다이메틸설포니오프로피오네이트
다이메틸설포니오프로피오네이트(DMSP)는 조류, 식물, 해양 생물에서 발견되는 유기 화합물로, 삼투질 조절과 황-탄소 순환에 관여하며, 분해 시 생성되는 다이메틸 설파이드(DMS)는 기후 조절에 영향을 주고 해산물 풍미에도 기여한다. -
설포늄 화합물 -
S-아데노실메티오닌
S-아데노실메티오닌은 메티오닌에 아데노신기가 결합된 조효소로서 메틸기 공여체로 작용하며, 메틸화 반응, 폴리아민 생합성, 라디칼 SAM 효소 반응 등 다양한 생화학적 경로에 관여하고 일부 국가에서는 식이 보충제나 의약품으로 판매되기도 한다. -
암 연구 -
국제 암 연구 기관
국제암연구기관(IARC)은 1965년 세계보건기구(WHO) 산하 전문 암 기관으로 설립되어 발암 메커니즘 규명, 발암 원인 특정, 인체 발암 강도 평가, WHO 종양 분류 시리즈 출판 등의 활동을 수행하며 물질의 발암 위험을 분류하는 작업으로 알려져 있지만, 발암 위험의 강도나 노출량은 고려하지 않는다는 점에서 논란이 있다. -
암 연구 -
알코올과 암
알코올은 발암 물질로 분류되어 알코올 섭취가 구강암, 식도암, 유방암, 간암, 대장암 등 여러 암 발생 위험을 증가시키지만, 일부 연구에서는 특정 암 위험을 낮출 수 있다는 결과도 제시된다.
2. 의학적 사용
블레오마이신은 주로 암 치료에 사용된다. 여기에는 고환암, 난소암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종이 포함되며, 정맥 주사, 근육 주사, 또는 피부 아래에 투여할 수 있다.
또한 피부암, 두경부암 (상악암, 혀암, 입술암, 인두암, 후두암, 구강암 등), 폐암 (특히 원발성 및 전이성 편평 상피암), 식도암, 악성 림프종, 자궁 경부암, 신경교종, 갑상선암, 배세포 종양 (고환 종양, 난소 종양, 성선외 종양) 등의 치료에도 사용되며, 연고 형태로는 피부 악성 종양에 사용된다.
암으로 인한 흉수의 재발을 방지하기 위해 가슴 안쪽에 주사될 수 있지만, 흉막에 흉터를 남기는 경우 활석이 더 나은 선택인 것으로 밝혀졌다. 세균 감염에 효과적일 수 있지만 독성으로 인해 이 목적으로는 사용되지 않으며, 사마귀 치료에 대해서도 연구되었지만, 이점에 대해서는 불분명하다.
2.1. 암
블레오마이신은 주로 암 치료에 사용된다. 여기에는 고환암, 난소암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종이 포함된다. 정맥 주사, 근육 주사, 또는 피부 아래에 투여할 수 있다.
또한, 블레오마이신은 피부암, 두경부암 (상악암, 혀암, 입술암, 인두암, 후두암, 구강암 등), 폐암 (특히 원발성 및 전이성 편평 상피암), 식도암, 악성 림프종, 자궁 경부암, 신경교종, 갑상선암, 배세포 종양 (고환 종양, 난소 종양, 성선외 종양) 등의 치료에도 사용된다. 연고 형태로는 피부 악성 종양에 사용된다.
2.2. 기타 용도
암으로 인한 흉수의 재발을 방지하기 위해 가슴 안쪽에 주사될 수 있다. 그러나 흉막에 흉터를 남기는 경우 활석이 더 나은 선택인 것으로 밝혀졌다.
세균 감염에 효과적일 수 있지만 독성으로 인해 이 목적으로는 사용되지 않는다. 사마귀 치료에 대해서도 연구되었지만, 이점에 대해서는 불분명하다.
3. 부작용
블레오마이신은 다양한 부작용을 일으킬 수 있다. 크게 일반적인 부작용과 심각한 부작용으로 나뉜다. 일반적인 부작용으로는 독감과 유사한 증상, 피부 묘기증, 과색소침착, 탈모, 오한, 레이노 현상(손가락과 발가락 변색), 미각 저하 등이 있다. 심각한 부작용으로는 폐섬유증, 폐 기능 장애, 산소 독성에 대한 감수성 증가 등이 보고되었다. 특히 블레오마이신은 염증성 사이토카인인 IL-18 및 IL-1β와 관련되어 폐 손상을 유발할 수 있다고 알려져 있다.
간질성 폐렴, 쇼크, 출혈 등의 부작용도 발생할 수 있다. 따라서 블레오마이신 치료를 받은 경험이 있다면 전신 마취가 필요한 수술 전에 반드시 마취과 의사에게 이 사실을 알려야 하며, 스쿠버 다이빙과 같이 산소 농도와 관련된 활동은 의사와 상담 후 결정하는 것이 안전하다.
3.1. 일반적인 부작용
가장 흔한 부작용은 독감과 유사한 증상이며 발열, 발진, 피부 묘기증, 과색소침착, 탈모, 오한, 레이노 현상(손가락과 발가락의 변색)을 포함한다. 블레오마이신은 미각 저하를 유발하는 것으로도 밝혀졌다.
3.2. 심각한 부작용
용량 증가 시 발생하는 블레오마이신의 가장 심각한 합병증은 폐섬유증 및 폐 기능 장애이다. 블레오마이신이 산소 독성에 대한 감수성을 유도한다고 제안되었으며, 최근 연구에서는 블레오마이신 유도 폐 손상의 기전에서 염증성 사이토카인인 IL-18 및 IL-1β의 역할을 지지한다. 따라서 이전에 블레오마이신을 사용한 모든 치료는 전신 마취가 필요한 절차를 수행하기 전에 항상 마취과 의사에게 공개해야 한다. 블레오마이신의 산소 민감성 및 보충 산소 요법 후 폐 섬유증 발병 가능성이 증가한다는 이론으로 인해 환자가 약물 치료 후 스쿠버 다이빙에 참여해야 하는지 여부에 대해 의문이 제기되었다.
주요 부작용은 다음과 같다.
* 간질성 폐렴, 폐섬유증 (주사제: 10%, 연고: 0.1% 미만)
* 쇼크 (주사제: 0.1% 미만)
* 출혈 (주사제: 2%)
3.3. 경고
블레오마이신은 평생 누적 용량이 400 단위를 초과해서는 안 된다. 400 단위 이상의 블레오마이신 투여는 폐섬유증으로 나타나는 폐 독성과 관련이 있다.
4. 작동 메커니즘
비헴 철 단백질인 블레오마이신은 DNA 가닥 절단을 유도하여 작용한다. 일부 연구에서는 블레오마이신이 티미딘을 DNA 가닥으로 통합되는 것을 억제한다고도 한다. 블레오마이신에 의한 DNA 절단은 적어도 시험관 내에서 산소와 금속 이온에 의존한다. DNA 가닥 절단의 정확한 메커니즘은 밝혀지지 않았지만, 블레오마이신이 금속 이온 (주로 철)을 킬레이트하여 산소와 반응하여 DNA를 절단하는 슈퍼옥사이드 및 수산화물 유리기를 생성하는 유사 효소를 생성한다고 제안되었다. 다른 가설은 블레오마이신이 DNA 가닥의 특정 부위에 결합하고 염기에서 수소 원자를 추출하여 절단을 유도할 수 있으며, 염기가 크리제 전위를 겪거나 알칼리에 불안정한 병변을 형성함에 따라 가닥 절단을 초래할 수 있다는 것이다.
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또한, 이러한 복합체는 지질 과산화 및 다른 세포 분자의 산화도 매개한다. 따라서, 블레오마이신은 호지킨 림프종에서 독소루비신과 함께 사용되는데, 이는 독소루비신이 DNA 가닥 사이에 인터칼레이션을 일으키는 동시에 토포이소머라제 II 효소에 작용하여 DNA 회전효소 복합체를 해체함으로써 DNA에 대해 상가적·보완적인 작용을 하기 때문이다.
5. 생합성
블레오마이신은 펩타이드-폴리케타이드 하이브리드 천연물인 비리보솜 펩타이드이다. 블레오마이신 아글리콘의 펩타이드/폴리케타이드/펩타이드 백본은 비리보솜 펩타이드 합성효소(NRPS)와 폴리케타이드 합성효소(PKS) 모듈로 구성된 블레오마이신 메가 생합성효소에 의해 조립된다. 비리보솜 펩타이드와 폴리케타이드는 각각 NRPS와 PKS에 의해 아미노산과 짧은 카르복실산으로부터 합성된다. 이러한 NRPS와 PKS는 서로 다른 두 부류의 천연물을 조립하기 위해 유사한 전략을 사용한다. NRP와 I형 PKS는 모두 모듈로 구성된다. 생성된 펩타이드 및 폴리케타이드 제품의 구조적 변형은 각 NRPS 및 PKS 단백질의 모듈 수와 순서에 따라 결정된다.
블레오마이신 아글리콘의 생합성은 세 단계로 시각화할 수 있다.
1. Ser, Asn, His 및 Ala로부터 NRPS 매개 P-3A 형성
2. 말로닐 CoA 및 AdoMet에 의한 P-3A의 PKS 매개 신장을 통한 P-4 생성
3. Thr에 의한 P-4의 P-5로의 NRPS 매개 신장은 β-Ala, Cys 및 Cys에 의해 추가로 신장되어 P-6m을 얻는다.
블레오마이신 구조와 개별 NRPS 및 PKS 도메인 및 모듈의 추론된 기능을 기반으로, 블레오마이신 펩타이드/폴리케타이드/펩타이드 아글리콘의 블레오마이신 메가 생합성효소 주형 어셈블리에 대한 선형 모델이 9개의 아미노산과 1개의 아세트산으로부터 제안되었다.
블레오마이신의 생합성은 아글리콘의 글리코실화에 의해 완료된다. 블레오마이신 자연 발생 유사체에는 2~3개의 당 분자가 있으며 이러한 유사체의 DNA 절단 활성은 주로 플라스미드 이완 및 브레이크 라이트 분석에 의해 평가되었다.
6. 약물 동태
블레오마이신은 정맥 주사 시 즉시, 근육 주사 시 투여 후 1시간에 최고 혈중 농도에 도달한다. 이후 감소는 2상성이며, 반감기는 α상 24분, β상 242분이다.
블레오마이신은 피부에 많이 분포하며, 피부, 폐, 신장, 방광에서는 활성형이지만, 간, 비장 등 다른 장기에서는 불활성화된다.
대부분의 블레오마이신은 대사되지 않고 소변으로 배설되지만, 일부는 아미노펩티다아제에 의해 가수분해되어 비활성형인 데아미드블레오마이신이 된다.
연고 도포 시, 건강한 피부에서는 거의 흡수되지 않는다.
7. 화학적 특징
블레오마이신은 A1~A6, B1~B6, 데메틸 A2, A2′-a, A2′-b, B1′ 등 측쇄가 다른 16종류의 혼합물로 구성되어 있다. 주성분은 A2와 B2이며, A2는 55~70%, B2는 25~32%를 함유한다.
| 이성체 | 측쇄 |
|---|---|
| A2 | -NH-C3H6-S+(CH3)2 |
| B2 | -NH-C4H8-NH-C(=NH)NH2 |
8. 역사
블레오마이신은 1962년 일본 과학자 우메자와 하마오가 스트렙토마이세스 버티실러스 배양액 여과물을 선별하는 과정에서 항암 활성을 발견하면서 처음 발견되었다. 우메자와는 1966년에 이 발견을 발표했다. 1969년 닛폰 카야쿠에 의해 일본에서 출시되었다. 미국에서는 1973년 7월 FDA의 승인을 받았다. 처음에는 브리스톨-마이어스 스퀴브의 전신인 브리스톨 연구소에서 블레녹산(Blenoxane)이라는 브랜드 이름으로 미국에서 판매되었다.
9. 연구
블레오마이신은 쥐에서 폐섬유증을 유발하는 연구에 사용된다. 이는 폐포 세포 증식을 억제하여 세포 노화를 유도함으로써 가능하다.