유방유두종

3. 병리학적 특징

유방 유두종은 조직학적 소견에 따라 여러 아형으로 분류되며, 각 아형은 고유한 병리학적 특징을 통해 감별된다. 이는 진단 및 치료 방침 결정에 중요하다.

• 관내 유두상 암종(PDCIS): 유관 내에 국한된 상피내암으로, 섬유혈관 중심을 가진 유두상 구조가 특징이다.^[4] 근상피세포는 유두 구조 주변에는 존재하나 병변이 있는 관 내부에는 없어 다른 아형과 구별된다.^[4][7][3]
• 포낭 내 유두상 암종(EPC): 두꺼운 섬유성 캡슐에 완전히 둘러싸인 유두상 구조를 특징으로 하며, 이 캡슐의 존재가 중요한 감별점이다.^[6][3] 일반적으로 근상피세포는 관찰되지 않는다.^[6] 캡슐 내 국한된 형태와 침윤성 형태로 나뉜다.^[3][5]
• 고형 유두상 암종(SPC): 유두 구조보다는 종양 세포가 빽빽한 덩어리(고형 시트)를 이루는 것이 특징이다.^[21] 상당수에서 신경내분비 분화 소견을 보이는 것이 중요한 특징이며,^[21] 뮤신 함유 반지 모양 세포가 관찰되기도 한다.^[10]
• 침윤성 유두상 암종(IPC): 주변 조직으로 침윤하는 유두상 구조를 특징으로 한다.^[22] 침윤 부위에는 근상피세포가 없고 섬유성 캡슐이 없는 것이 진단 기준이다.^{[6][7][20][22]}

3. 1. 관내 유두상 암종 (PDCIS)

3. 1. 1. 조직병리학

3. 2. 포낭 내 유두상 암종 (EPC)

3. 2. 1. 조직병리학

3. 2. 2. 면역조직화학

3. 3. 고형 유두상 암종 (SPC)

3. 3. 1. 조직병리학

3. 3. 2. 면역조직화학

• 염색체 16번 장완(16q) 또는 단완(16p)의 손실
• 염색체 1번 장완(1q)의 획득
• ''PIK3CA'' 유전자 돌연변이 (약 40% 사례)^[3]

• ''RET 원형 암 유전자'' (GDNF 리간드족)
• ''ASCL1'' (ASCL1)
• ''DOK7'' (Dok-7)^[3]
• ''ENOL2'' (에놀라제 2)
• ''SYP'' (시냅토피신)
• ''CHGA'' (크로모그라닌 A)
• ''CHGB'' (크로모그라닌 B)^[20]

3. 4. 침윤성 유두상 암종 (IPC)

3. 4. 1. 조직병리학

• '''1)''' 섬유 혈관 중심(core)을 둘러싸는 신생물성 상피 세포로 이루어진 뭉툭한 유두 모양 또는 관 모양 구조^[1]
• '''2)''' 확장된 관 안에 위치하며, 다양한 크기의 미세 낭종과 괴사 (즉, 죽은 세포) 부위를 동반하는 유두^[4]
• '''3)''' 신생물성 상피 세포로 덮인 섬유 혈관 중심이 종양의 대부분을 차지하는 경우^[3]
• '''4)''' 종양의 90% 이상이 유두 모양을 보이며 주변 유방 조직 및/또는 유방 아래 가슴 근육으로 침윤하는 양상^[22]

3. 4. 2. 면역조직화학

4. 유전자 변이

각 유두상 유방암 유형별로 나타나는 유전자 변이는 다음과 같다.

• 유두상 관내 상피내 암종 (PDCIS): 종양 세포에서 반복적으로 발견되는 특정 유전자 변이는 아직 확인되지 않았다.^[6] 다만, 일부 사례에서 발견된 변이는 저등급 관내 상피내 암종에서 나타나는 변이와 유사한 경향을 보였다.^[4]

• 피막 유두상 암종 (EPC): 유전자 분석 연구에 따르면, 일부 EPC 환자의 종양 세포에서는 염색체 16번의 긴 팔(16q) 유전 물질 손실, 16번 염색체의 짧은 팔(16p) 유전 물질 획득, 염색체 1번의 긴 팔(1q) 유전 물질 획득과 같은 복제 수 변이가 관찰된다. 또한, 암의 발달 및 진행을 촉진할 수 있는 ''PIK3CA'' 유전자의 특정 부위 돌연변이(핫스팟 돌연변이)가 확인되었다.^[17] 염색질 리모델링과 관련된 유전자인 ''KMT2A''와 ''CREBBP''의 재발성 변화도 일부 EPC 사례에서 발견되었다.^[6] 이들 유전자의 변화는 ''PIK3CA'' 유전자 변이와 마찬가지로 유방암 및 다른 암의 발달 및 진행과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.^[18][19]

• 고형 유두상 암종 (SPC): 일부 SPC 환자의 종양 세포에서도 분자적 변화가 발견되었다. 여기에는 염색체 16q 장완의 손실, 염색체 16 단완의 손실, 염색체 1 장완의 획득 등이 포함된다. 또한, 약 40%의 사례에서 PIK3CA 유전자 돌연변이가 관찰되었다. 신경내분비 분화와 관련된 단백질들의 유전자 발현 변화도 나타나는데, 이는 ''RET'' 유전자(GDNF 리간드족), ''ASCL1'' 유전자(ASCL1), ''DOK7'' 유전자(Dok-7),^[3] ''ENOL2'' 유전자(에놀라제 2), ''SYP'' 유전자(시냅토피신), 그리고 각각 ''CHGA''와 ''CHGB'' 유전자에 의해 암호화되는 크로모그라닌 A 및 크로모그라닌 B 등이 해당된다.^[20]

5. 진단

유방유두종의 진단은 주로 영상 검사와 임상 증상을 통해 이루어진다. 각 아형별로 나타나는 특징과 주로 사용되는 검사 방법은 다음과 같다.

• '''유방 촬영술''': 유방유두종 발견의 중요한 검사 방법이다.
• 유두상 상피내관암종(PDCIS)은 특별한 증상이 없는 경우가 많아, 정기적인 유방 촬영술에서 우연히 미세 석회화나 작은 덩어리(결절성 음영)로 발견된다.^[4]
• 피막 유두상 암종(EPC) 역시 최근에는 증상 없이 정기 유방 촬영술에서 발견되는 사례가 늘고 있다.^[13]
• 고형 유두상 암종(SPC)은 유방 촬영술에서 보통 경계가 명확하고 둥근 고형 종괴로 나타난다. 만약 암세포가 주변 조직으로 퍼진(침윤성) 경우에는 종괴의 경계가 불규칙하거나 주변 조직의 구조적 변형이 관찰될 수 있다.^[3]
• 침윤성 유두상 암종(IPC)도 유방 촬영술에서 둥글거나, 타원형이거나, 여러 갈래로 나뉜 잎사귀 모양(엽상)의 덩어리로 나타날 수 있다.^[1]

• '''초음파 검사''': 유방 촬영술과 함께 중요한 진단 도구이다.
• 특히 피막 유두상 암종(EPC)의 경우, 초음파 검사를 통해 내부에 액체 성분(낭성)을 포함할 수 있는 둥글거나 타원형의 경계가 뚜렷한 덩어리를 확인할 수 있다.^[3][7]

• '''임상 증상 및 촉진''': 환자가 느끼는 증상이나 의사의 촉진을 통해 발견되기도 한다.
• 유두상 상피내관암종(PDCIS)은 대부분 증상이 없지만, 드물게 혈성 유두 분비물이 나타날 수 있다.^[11]
• 피막 유두상 암종(EPC)은 주로 유두 주변의 색소 침착 부위(유륜) 아래에서 만져지는 덩어리로 나타나며,^[2][3] 약 5~20%의 환자에게서 혈성 유두 분비물이 관찰된다.^[5]
• 고형 유두상 암종(SPC)은 유륜 아래 또는 그 외 다른 부위에서도 발생할 수 있으며, 혈성 유두 분비물이 나타날 수 있다.^[21]
• 침윤성 유두상 암종(IPC) 역시 혈성 유두 분비물이나 손으로 만져지는 덩어리가 주된 발견 계기가 된다.^[1]

6. 치료 및 예후

유두상 상피내암종(PDCIS)은 주로 수술적 제거를 통해 관리된다. 이는 종양 세포의 핵 등급과 에스트로겐 수용체 발현이 동일한 상피내관암종의 치료 방식과 같다(상피내관암종의 치료 참조).^[3] 핵 등급은 암세포의 핵이 정상 유방 세포의 핵과 얼마나 유사한지를 나타내며, 등급이 높을수록 핵 모양이 비정상적이고 종양 세포가 더 공격적인 경향을 보인다. PDCIS는 피막 형성 유두상 암종(EPC)과 유사한 장기 생존율을 보여 예후가 매우 좋은 편이다.^[2]

피막 형성 유두상 암종(EPC)의 가장 일반적인 치료법은 모든 종양 조직을 제거하는 완전한 외과적 절제술이다.^[2][3] 일부 연구에서 EPC 종양의 3~11.1%가 발병 시 인접한 겨드랑이 림프절로 전이된 것으로 나타나, 전이 여부를 확인하기 위해 감시 림프절 생검이 수술과 함께 시행되기도 한다. 전이가 확인되면 의료 영상 등을 통해 원격 전이 여부를 추가로 검사한다.^[5] 그러나 상피내 EPC와 침윤성 EPC의 결과는 통계적으로 유사하며, 대부분의 연구에서는 EPC 종양을 임상적으로 상피내 유방암(관상피내암종 참조)으로 간주하고 관리한다.^[3] 공격적인 양상을 보이는 EPC 종양(예: 광범위한 침윤, 고등급 특징과 삼중 음성^[6])이나 원격 전이가 있는 경우, 보조적으로 화학 요법 및/또는 방사선 요법으로 치료하기도 하지만^[2][15], 이러한 추가 치료의 효과에 대한 데이터는 아직 부족하다.^[3] 호르몬 요법(타목시펜 또는 아로마타제 억제제 등^[16])은 50세 미만 환자, 수술이 부적합한 환자, 재발 환자에게 1차 또는 보조 요법으로 사용될 수 있다.^[5] 대만에서 49명의 EPC 환자를 대상으로 한 연구에서는 종괴 절제술(25명) 또는 유방 절제술(24명)을 시행했으며, 일부는 보조 방사선(7명), 화학(3명), 호르몬(19명) 요법을 받았다. 평균 47개월 추적 관찰 기간 동안 5명이 재발했고 2명은 원격 전이가 발생했지만, 연구 종료 시 47명은 질병 없이 생존했다. 이 연구는 보조 방사선 및 호르몬 요법이 EPC 환자 치료에 유용할 수 있음을 시사했다.^[16] 전반적으로 EPC 종양은 상피내 유방암과 유사한 예후를 보이며, 10년 생존율은 거의 100%, 10년 무병 생존율은 약 91%에 달한다.^[2]

고형 유두상 암종(SPC)에 대한 최상의 치료법은 아직 명확하게 정의되지 않았다.^[20][21] 발표된 265건의 SPC 사례 중 재발, 림프절 전이, 원격 전이가 일부 보고되었으나, 전이는 침윤성 SPC 환자에게서만 발생했다.^[13] 2020년 기준으로 SPC로 인한 사망은 3건만 보고되었다.^[12] 거의 모든 SPC 사례가 예후가 매우 좋기 때문에,^[3][21] 종양의 침윤성 정도에 따라 유방 보존 수술(예: 종괴 절제술) 또는 유방 절제술로 치료한다. 전이성 등 더 공격적인 SPC 종양의 경우, 보조 화학 요법(예: 5-플루오로우라실 경구 제제^[20]) 및/또는 호르몬 요법(타목시펜 또는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제^[20])이 사용될 수 있다.^[21]

침윤성 유두상 암종(IPC)은 일반적으로 종괴 절제술 또는 유방 절제술과 함께 보조 방사선 요법, 화학 요법 및/또는 호르몬 요법으로 치료한다. 초기 단계(T1 또는 T2)이면서 전이가 없는 IPC 환자 10,485명을 대상으로 한 연구 결과, 종괴 절제술과 보조 방사선 치료를 병행한 경우 평균 생존 기간이 16.8년으로, 보조 치료 없는 종괴 절제술(14.2년)이나 유방 절제술(14.9년)보다 유의미하게 더 나은 결과를 보였다.^[23] 더 진행된 단계(T3 또는 겨드랑이 림프절 전이 포함)의 IPC 환자 1,147명을 검토한 연구에서는 다양한 치료(종괴 절제술 68.2%, 유방 절제술 31.1%, 보조 방사선 치료 57.3%, 보조 화학 요법 16.1%, 내분비 요법 64.0%)를 받았으며, 전체 평균 5년 생존율은 71.4%였다. 이 연구에서는 낮은 등급의 질병을 앓거나 보조 방사선 치료를 받은 경우 5년 생존율이 유의미하게 더 높았다.^[1] IPC 종양에 대한 다양한 치료법의 효능을 명확히 하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.^[1][6]

참조

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_[3] 논문 Papillary neoplasms of the breast including upgrade rates and management of intraductal papilloma without atypia diagnosed at core needle biopsy null 2021-01
_[4] 논문 Papillary lesions of the breast null 2022-01
_[5] 논문 Encapsulated papillary carcinoma of breast; a clinicopathological study of 25 cases and literature review with emphasis on high grade variant null 2020-12
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