타목시펜

1. 개요

타목시펜은 다양한 질환의 치료 및 예방에 사용되는 약물로, 주로 유방암, 월경통, 난임, 여성형 유방증, 조기 성숙 치료에 사용된다. 유방암 치료에는 에스트로겐 수용체 양성인 환자에게 사용되며, 유방암 예방 및 대측성 유방암 감소에도 효과가 있다. 이 외에도 월경통 완화, 무배란 장애가 있는 여성의 난임 치료, 여성형 유방증 예방 및 치료, 조기 성숙 치료에도 사용된다. 타목시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)로 작용하며, 부작용으로는 자궁내막암 위험 증가, 혈전색전증 위험 증가, 간독성 등이 있다. 약물 상호작용으로 CYP2D6 효소 억제제와 병용 시 타목시펜의 효과가 감소할 수 있으며, 상품명으로는 놀바덱스 등이 있다.

2. 의학적 사용

타목시펜은 다양한 질환의 치료 및 예방에 사용된다.

=== 유방암 ===
타목시펜은 폐경 전후의 여성 모두에서 에스트로겐 수용체 양성(ER+)인 조기 유방암과 진행 유방암에 사용한다. 레보노게스트렐 방출 자궁내장치와 함께 사용하면 1~2년 동안의 질출혈 위험은 증가하지만 자궁내막용종과 증식증의 위험을 다소 줄일 수 있으며, 자궁내막암 위험에는 영향이 없다고 알려져 있다. 또한 남성의 유방암 치료에 쓰이는 가장 흔한 호르몬제이기도 하다. FDA에서는 유방암 발생 위험이 높은 여성에서 유방암 예방을 위해 사용하도록 승인하고 있다. 또한 한쪽 유방에 암이 생긴 뒤 반대쪽에 발생하는 대측성 유방암을 감소시키는 데에도 승인된 상태이다. 타목시펜 치료는 10년간 시행하도록 권고된다.

2006년 랄록시펜과 타목시펜의 효과를 비교한 대규모 임상연구에서는 랄록시펜도 유방암 발생률을 낮추는 데에 효과적이라고 결론 내렸다. 평균 6.75년간 추적관찰한 이후의 결과에서는 랄록시펜을 복용하는 여성에서 타목시펜과 비교했을 때 침습성 유방암의 예방 효과는 76% 정도이며, 반면 자궁암의 발생 위험은 45% 적고 혈전 발생 위험은 25% 적다고 알려졌다.

=== 월경통 ===
타목시펜은 월경통 환자의 혈류를 개선하고 자궁 수축력을 감소시켜 통증을 완화하는 데 사용된다. 월경통은 하복부에 집중되지만 허리와 허벅지 안쪽으로 퍼지기도 하는 흔한 부인과 질환으로, 일상생활에 지장을 줄 수 있다.

=== 난임 ===
타목시펜은 무배란 장애가 있는 여성의 난임 치료를 위해 배란유도에 이용될 수 있다. 월경 주기의 3~7일째에 투여한다.

또한, 타목시펜은 에스트로겐 수용체를 길항하여 시상하부-뇌하수체-생식샘 축(HPG 축)을 활성화시키고, 황체화호르몬(LH)과 난포자극호르몬(FSH)의 분비를 증가시켜 고환의 테스토스테론 생산을 늘려 난임 남성의 생식력을 향상시킨다. 그러나 일부 동물 연구에서는 타목시펜이 정자의 질과 전립선 및 생식선 건강에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 보고도 있다.

=== 여성형 유방증 ===
타목시펜은 여성형유방증의 예방과 치료에 사용된다. 예방 목적으로 저용량을 투여할 수 있으며, 유두의 통증이나 민감해지는 느낌처럼 증상이 나타나는 시점에 사용하기도 한다.

남성 유방의 양성 비대는 증상이 없거나 통증이 있더라도 흔한 질환으로, 에스트로겐/테스토스테론 비율 증가 또는 수용체 상호작용을 통한 에스트로겐 활성 증가 또는 안드로겐 활성 감소로 인한 것으로 생각된다. 이중맹검 교차 연구에서 환자들에게 위약 또는 타목시펜(1일 2회 10mg 경구 투여)을 한 달 동안 무작위 순서로 투여한 결과, 10명의 환자 중 7명이 타목시펜으로 여성형 유방 크기가 감소했으며(P < 0.005), 그룹 전체의 감소는 통계적으로 유의미했다(P < 0.01). 위약으로는 이점이 관찰되지 않았다(P > 0.1). 또한, 통증이 있는 여성형 유방 환자 4명 모두 증상이 완화되었고, 독성은 관찰되지 않았다. 유방 크기 감소는 부분적이었지만, 이는 더 긴 치료가 필요할 수 있음을 시사한다. 치료 후 9~12개월에 실시한 추적 검사에서 두 가지 경우를 제외하고는 유의미한 변화가 없었다. 타목시펜에 반응한 한 환자는 6개월 후 유방 압통이 재발했고, 반응하지 않은 한 환자는 10개월 후 유방 크기가 커지고 새로운 압통이 발생했다.

클로미펜이나 기타 아로마타제 억제제 등의 다른 약은 호르몬 관련 부작용을 피하기 위해 비슷한 목적으로 타목시펜 대신 사용할 수 있다. 전반적으로 타목시펜은 선택된 여성형 유방 환자에게 안전하고 효과적인 치료 옵션으로 보인다.

2.1. 유방암

타목시펜은 폐경 전후의 여성 모두에서 에스트로겐 수용체 양성(ER+)인 조기 유방암과 진행 유방암에 사용한다. 레보노게스트렐 방출 자궁내장치와 함께 사용하면 1~2년 동안의 질출혈 위험은 증가하지만 자궁내막용종과 증식증의 위험을 다소 줄일 수 있으며, 자궁내막암 위험에는 영향이 없다고 알려져 있다. 또한 남성의 유방암 치료에 쓰이는 가장 흔한 호르몬제이기도 하다. FDA에서는 유방암 발생 위험이 높은 여성에서 유방암 예방을 위해 사용하도록 승인하고 있다. 또한 한쪽 유방에 암이 생긴 뒤 반대쪽에 발생하는 대측성 유방암을 감소시키는 데에도 승인된 상태이다. 타목시펜 치료는 10년간 시행하도록 권고된다.

2006년 랄록시펜과 타목시펜의 효과를 비교한 대규모 임상연구에서는 랄록시펜도 유방암 발생률을 낮추는 데에 효과적이라고 결론 내렸다. 평균 6.75년간 추적관찰한 이후의 결과에서는 랄록시펜을 복용하는 여성에서 타목시펜과 비교했을 때 침습성 유방암의 예방 효과는 76% 정도이며, 반면 자궁암의 발생 위험은 45% 적고 혈전 발생 위험은 25% 적다고 알려졌다.

2.2. 월경통

타목시펜은 월경통 환자의 혈류를 개선하고 자궁 수축력을 감소시켜 통증을 완화하는 데 사용된다. 월경통은 하복부에 집중되지만 허리와 허벅지 안쪽으로 퍼지기도 하는 흔한 부인과 질환으로, 일상생활에 지장을 줄 수 있다.

2.3. 난임

타목시펜은 무배란 장애가 있는 여성의 난임 치료를 위해 배란유도에 이용될 수 있다. 월경 주기의 3~7일째에 투여한다.

또한, 타목시펜은 에스트로겐 수용체를 길항하여 시상하부-뇌하수체-생식샘 축(HPG 축)을 활성화시키고, 황체화호르몬(LH)과 난포자극호르몬(FSH)의 분비를 증가시켜 고환의 테스토스테론 생산을 늘려 난임 남성의 생식력을 향상시킨다. 그러나 일부 동물 연구에서는 타목시펜이 정자의 질과 전립선 및 생식선 건강에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 보고도 있다.

2.4. 여성형 유방증

타목시펜은 여성형유방증의 예방과 치료에 사용된다. 예방 목적으로 저용량을 투여할 수 있으며, 유두의 통증이나 민감해지는 느낌처럼 증상이 나타나는 시점에 사용하기도 한다.

남성 유방의 양성 비대는 증상이 없거나 통증이 있더라도 흔한 질환으로, 에스트로겐/테스토스테론 비율 증가 또는 수용체 상호작용을 통한 에스트로겐 활성 증가 또는 안드로겐 활성 감소로 인한 것으로 생각된다. 이중맹검 교차 연구에서 환자들에게 위약 또는 타목시펜(1일 2회 10mg 경구 투여)을 한 달 동안 무작위 순서로 투여한 결과, 10명의 환자 중 7명이 타목시펜으로 여성형 유방 크기가 감소했으며(P < 0.005), 그룹 전체의 감소는 통계적으로 유의미했다(P < 0.01). 위약으로는 이점이 관찰되지 않았다(P > 0.1). 또한, 통증이 있는 여성형 유방 환자 4명 모두 증상이 완화되었고, 독성은 관찰되지 않았다. 유방 크기 감소는 부분적이었지만, 이는 더 긴 치료가 필요할 수 있음을 시사한다. 치료 후 9~12개월에 실시한 추적 검사에서 두 가지 경우를 제외하고는 유의미한 변화가 없었다. 타목시펜에 반응한 한 환자는 6개월 후 유방 압통이 재발했고, 반응하지 않은 한 환자는 10개월 후 유방 크기가 커지고 새로운 압통이 발생했다.

클로미펜이나 기타 아로마타제 억제제 등의 다른 약은 호르몬 관련 부작용을 피하기 위해 비슷한 목적으로 타목시펜 대신 사용할 수 있다. 전반적으로 타목시펜은 선택된 여성형 유방 환자에게 안전하고 효과적인 치료 옵션으로 보인다.

2.5. 조기 성숙

타목시펜은 맥쿤-알브라이트 증후군 등으로 인한 중추 이행성 조숙증 치료에 남녀 모두에게 유용하다. 조숙증이 있는 여자아이들의 성장 속도와 골 성숙 속도를 낮추고, 최종 키를 개선하는 것으로 나타났다.

3. 약물 형태

타목시펜은 정제 또는 경구용 용액으로 이용 가능하다.

4. 금기 사항

타목시펜은 타목시펜 또는 다른 성분에 대한 알려진 과민증이 있는 경우, 쿠마린계 항응고제 치료를 병용하는 사람, 그리고 정맥혈전색전증(심부정맥혈전증 또는 폐색전증)의 병력이 있는 여성 등에게는 금기이다.

5. 부작용

2009년 9월 보건복지부(Health and Human Services) 의료연구품질청(Agency for Healthcare Research and Quality)의 보고서에 따르면, 유방암 치료에 사용되는 타목시펜, 랄록시펜, 티볼론은 중년 및 고령 여성의 침윤성 유방암 발생률을 상당히 감소시키지만, 부작용 위험도 증가시키는 것으로 나타났다.

5.1. 자궁내막암

타목시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)이다. 유방 조직에서는 수용체 길항제로 작용하지만 자궁내막에서는 부분 작용제로 작용하며, 일부 여성에서 자궁내막암과 관련이 있다. 따라서 자궁내막암을 포함한 자궁내막 변화는 타목시펜의 부작용 중 하나이다. 시간이 지남에 따라 자궁내막암 위험이 2배에서 4배까지 증가할 수 있으며, 이는 타목시펜이 일반적으로 5년 동안만 사용되는 이유이다.

미국암학회(American Cancer Society)는 타목시펜을 알려진 발암물질로 분류하며, 유방암 재발 위험을 낮추는 동시에 특정 유형의 자궁암 위험을 증가시킨다고 명시하고 있다.

5.2. 심혈관 및 대사

타목시펜 치료는 폐경 후 여성의 혈청 지질 프로필에 유익한 효과를 보인다. 그러나 임상 시험의 장기간 데이터는 심장 보호 효과를 입증하지 못했다. 일부 여성의 경우 타목시펜은 혈중 트리글리세라이드 농도의 급격한 증가를 유발할 수 있다.

타목시펜 사용은 심부 정맥 혈전증, 폐색전증 및 뇌졸중의 위험을 약간 증가시킨다. 특히 주요 수술 중 또는 직후 및 부동 상태 기간 동안 혈전색전증 위험이 증가한다.

5.3. 간 독성

타목시펜은 여러 사례의 간독성과 관련이 있다. 여러 종류의 간독성이 보고되었다. 타목시펜은 또한 비만 및 과체중 여성(정상 체중 여성은 아님)에서 1일 20mg 사용 후 1년 평균 40%의 비율로 비알코올성 지방간 질환을 유발할 수 있다.

5.4. 기타 부작용

6. 과다 복용

사람에게서 급성 타목시펜 과다복용은 보고된 바 없다. 여성에게 매우 고용량(예: 300 mg/m²)으로 타목시펜을 투여한 결과 떨림, 반사항진, 보행 이상, 어지럼증을 포함한 급성 신경독성이 발생했다. 이러한 증상은 치료 시작 후 3~5일 이내에 나타났으며, 치료 중단 후 2~5일 이내에 사라졌다. 영구적인 신경독성의 징후는 관찰되지 않았다. 매우 고용량의 타목시펜에서 QT 연장도 관찰되었다. 타목시펜 과다복용에 대한 특이적인 해독제는 없으며, 대신 치료는 증상에 따라 이루어져야 한다.

7. 약물 상호작용

CYP2D6 유전자의 변이 형태를 가진 환자는 타목시펜 전구약물이 활성 대사체로의 대사가 너무 느리기 때문에 타목시펜으로부터 충분한 효과를 얻지 못할 수 있다. 2006년 10월 18일, 임상 약리학 소위원회는 이 유전자에 대한 정보를 포함하도록 타목시펜 라벨을 재작성할 것을 권고했다. 유방암 환자의 특정 CYP2D6 변이는 타목시펜 치료의 임상 결과를 악화시킨다. 따라서 유전자형 분석을 통해 이러한 CYP2D6 표현형을 가진 여성, 즉 타목시펜 사용과 불량한 결과가 관련된 여성을 확인할 수 있다. 최근 연구에 따르면 유방암 환자의 7~10%는 유전적 구성 때문에 타목시펜 복용으로부터 완전한 치료 효과를 얻지 못할 수 있다. DNA 약물 안전성 검사는 CYP2D6 및 기타 중요한 약물 처리 경로의 DNA 변이를 검사할 수 있다. 임상적으로 사용되는 모든 약물의 20% 이상이 CYP2D6에 의해 대사되므로, 사람의 CYP2D6 상태를 아는 것은 의사가 향후 약물 선택에 도움이 될 수 있다. 타목시펜으로부터 이득을 볼 가능성이 높은 적절한 환자를 선택하기 위해 다른 분자 바이오마커도 사용될 수 있다.

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 항우울제인 파록세틴(팍실), 플루옥세틴(프로작), 설트랄린(졸로프트)을 복용하면 타목시펜의 효과가 감소할 수 있는데, 이 약물들은 타목시펜을 활성 형태로 대사하는 데 필요한 CYP2D6 효소와 경쟁하기 때문이다. 2009년 미국 임상 종양학회 연례 회의에서 발표된 미국 연구에 따르면, 2년 후 타목시펜만 복용한 여성의 7.5%에서 재발이 발생한 반면, 파록세틴, 플루옥세틴 또는 설트랄린(가장 강력한 CYP2D6 억제제로 간주되는 약물)을 복용한 여성의 16%에서 재발이 발생했다. 이러한 차이는 유방암 재발 위험이 120% 증가함을 의미한다. 셀렉사(시탈로프람), 렉사프로(에스시탈로프람), 루복스(플루복사민)와 같은 SSRI를 복용한 환자는 CYP2D6 효소에 대한 경쟁적 대사가 부족하여 재발 위험이 증가하지 않았다. 최근 연구는 파록세틴이 최악의 결과를 초래하는 더 명확하고 강력한 효과를 보여주었다. 파록세틴과 타목시펜을 함께 치료받은 환자는 동시 투여 기간에 따라 유방암으로 인한 사망 위험이 24%에서 91%로 67% 증가했다. 파록세틴과 병용 시 타목시펜의 항종양 효과가 감소하고 유방암으로 인한 사망이 증가한다는 보고가 있었다.

타목시펜은 특정 다른 항에스트로겐과 상호 작용한다. 아로마타제 억제제인 아미노글루테티마이드는 타목시펜의 대사를 유도한다. 반대로, 아로마타제 억제제인 레트로졸은 타목시펜의 대사에 영향을 미치지 않는다. 그러나 타목시펜은 레트로졸의 대사를 유도하여 그 농도를 상당히 감소시킨다.

8. 약리학

타목시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)의 일종으로, 에스트로겐 수용체(ER)에 작용하여 조직에 따라 다른 효과를 나타낸다. 유방에서는 주로 항에스트로겐 효과를 나타내지만, 자궁과 간에서는 에스트로겐 효과를 보인다.

8.1. 작용 기전

타목시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)의 일종으로, 에스트로겐 수용체(ER)에 작용하여 조직에 따라 다른 효과를 나타낸다. 유방에서는 주로 항에스트로겐 효과를 나타내지만, 자궁과 간에서는 에스트로겐 효과를 보인다. 유방 조직에서 타목시펜은 ER 길항제로 작용하여 전사를 억제한다.

8.2. 기타 활성

아피목시펜은 G 단백질 연결 수용체(GPER)의 작용제이다. 에스트라디올의 경우 3~6 nM인 것에 비해, 수용체에 대한 아피목시펜의 친화력은 100~1,000 nM 범위이다. 또한 아피목시펜은 에스트로겐 관련 수용체 β와 에스트로겐 관련 수용체 γ 모두에 결합하며, 에스트로겐 관련 수용체 γ(ERRγ)의 길항제이다.

타목시펜의 또 다른 활성 대사체인 노렌독시펜(4-하이드록시-N,N-디데스메틸타목시펜)은 아로마타제 저해제로 작용한다.(IC₅₀ = 90 nM)

타목시펜은 강력하고 선택적인 단백질 키나제 C 단백질 키나제 저해제이며, 치료 농도에서 이러한 측면에서 활성을 보인다. 이러한 작용은 양극성 장애 치료에서 타목시펜의 효능의 기저가 되는 것으로 생각된다. 타목시펜은 P-당단백질의 저해제이다.

2018년, 타목시펜이 도파민 수송체(DAT)와 직접 상호 작용하여 비정형 도파민 재흡수 저해제(DRI)로 작용한다는 사실이 발견되었다. 10 μM에서 도파민 흡수를 54% 저해하는 약한 효능을 가지며, 단독으로 투여했을 때 어떠한 정신자극제 또는 중추성 억제제 효과도 나타내지 않는다. 그러나 타목시펜은 동물에서 암페타민 매개 도파민 방출제 및 정신자극제 유사 효과를 용량 의존적으로 차단한다. 이러한 특이한 DRI 활성 프로파일은 자극제 사용 장애 치료를 위한 새로운 의약품 개발을 위한 출발점으로서 타목시펜에 대한 관심을 불러일으켰다.

8.3. 약동학

타목시펜은 경구 투여 시 장에서 빠르고 광범위하게 흡수되며, 경구 생체 이용률은 약 100%로, 이는 장과 간에서 최소한의 일차 대사 작용이 있음을 시사한다. 복용 후 3~7시간 후에 최고 혈중 농도에 도달하며, 정상 상태 농도는 일반적으로 매일 투여 후 3~4주 후에 도달하지만, 최대 16주까지 걸릴 수도 있다. 40mg 단일 경구 용량 투여 후 타목시펜의 최고 혈중 농도는 65ng/mL였으며, 1일 20mg 투여 시 정상 상태 농도는 310ng/mL였다. 타목시펜의 농도는 1~20mg/day의 용량 범위에서 명확한 용량 의존성을 보인다.

타목시펜의 분포용적은 50~60 L/kg이며, 클리어런스는 1.2~5.1 L/hour로 추정된다. 타목시펜의 고농도는 유방, 자궁, 간, 신장, 폐, 췌장 및 난소 조직에서 발견되었다. 자궁 내 타목시펜 수치는 혈액 순환보다 2~3배 높았고, 유방에서는 혈액 순환보다 10배 높았다. 타목시펜과 아피목시펜의 혈장 단백질 결합은 99%를 초과하며, 대부분 알부민에 결합한다.

타목시펜은 프로드럭이며, 간에서 시토크롬 P450 아이소폼인 CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6에 의해 활성 대사체인 엔독시펜(4-히드록시-N-데스메틸타목시펜)과 아피목시펜(4-히드록시타목시펜)으로 대사된다. N-데메틸화를 통한 타목시펜의 N-데스메틸타목시펜으로의 전환은 타목시펜 대사의 약 92%를 차지하며, CYP3A4와 CYP3A5에 의해 주로 촉매된다. 반면, 아피목시펜으로의 타목시펜의 4-히드록실화는 타목시펜 대사의 약 7%만을 차지한다. 순환 농도 측면에서 타목시펜의 가장 풍부한 대사산물은 N-데스메틸타목시펜, N,N-디데스메틸타목시펜, (Z)-엔독시펜 및 타목시펜 N-옥사이드이다. 타목시펜과 그 대사산물은 글루쿠론산화 및 황산화를 포함한 결합 (생화학)을 거친다.

타목시펜은 일반적으로 5일에서 7일(범위 4~11일)의 긴 반감기를 가진다. 아피목시펜의 반감기는 14일, 엔독시펜의 반감기는 50~70시간(2~3일)이다. 타목시펜과 아피목시펜의 긴 반감기는 높은 혈장 단백질 결합과 장간순환 때문이다. 치료 중단 후에도 타목시펜과 그 대사산물은 적어도 6주 동안 순환계에 남아 있다. 타목시펜은 담즙으로 배설되고 대변으로 배출되며, 소량은 소변으로 배출된다.

9. 화학

타목시펜은 트리페닐에틸렌 계열의 비스테로이드성 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)이다. 디에틸스틸베스트롤 유사 에스트로겐과 항에스트로겐인 클로로트리아니센 및 에타목시트리페톨에서 구조적으로 유래되었다. 초기에는 클로미펜이 합성되었고, 그 이후 타목시펜이 개발되었다. 나폭시딘, 오스페미펜, 토레미펜 등과 같은 다른 트리페닐에틸렌과 구조적으로 밀접한 관련이 있다. 랄록시펜과 같은 다른 SERM은 타목시펜 및 기타 트리페닐에틸렌과 구조적으로 구별된다.

10. 역사

1950년대 후반, 제약회사들은 사후피임약 개발을 위해 항에스트로겐 화합물 연구를 활발히 진행했다. 아서 L. 월폴(Arthur L. Walpole)은 임페리얼 케미컬 인더스트리(Imperial Chemical Industries, ICI) 제약의 올더리 파크(Alderley Park) 연구소를 이끌던 생식내분비학자였다. 1962년, 화학자 도라 리처드슨(Dora Richardson)은 ICI-46,474, 즉 타목시펜을 최초로 합성했다. 그녀는 피임약 개발 프로젝트를 위해 트리페닐에틸렌 유도체를 만들고자 했다.

이 화합물은 에스트로겐 억제제로 만들어졌으나, 시험 참가자들에게서 배란을 촉진하는 것으로 나타났다. 1962년 영국 특허를 출원했지만, 1980년대까지 미국에서는 특허 보호가 반복적으로 거부되었다. 타목시펜은 불임 치료제로 시장 허가를 받았으나, 인간 피임에는 효과가 없는 것으로 밝혀졌다. 당시 암 치료는 기업의 우선 순위가 아니었고, 특허 보호 부재와 함께 월폴의 개인적인 관심이 중요하게 작용했다. 월폴이 직책을 그만두겠다고 하자 회사는 타목시펜을 유방암 치료제로 시험하는 것을 허용했다. 월폴의 연구팀은 도라 리처드슨, G. A. 스노우(G. A. Snow), G. E. 패짓(G. E. Paget), J. K. 윌리(J. K. Walley)로 구성되었다.

타목시펜은 유다 폴크먼(Judah Folkman)이 개발한 혈관신생 억제제 항혈관신생 프로토콜의 세 가지 약물 중 하나이다. 1970년대 폴크먼은 혈관신생이 암 발생에 중요함을 발견했고, 이후 암 연구의 새로운 분야가 발전했다. 1992년부터 혈관신생 억제제 임상 시험이 진행되었다. 하버드 연구원들은 셀레콕시브(celecoxib), 독시사이클린(doxycycline), 타목시펜 조합을 투여받은 골든 리트리버 네이비(Navy)를 위해 특정 프로토콜을 개발했고, 이는 네이비 프로토콜(Navy Protocol)로 알려졌다. 타목시펜 단독 치료는 동물 암 모델에서 항혈관신생 효과를 보였으며, 이는 ER 길항제 특성과 무관한 것으로 보인다.

에타목시트리페톨(ethamoxytriphetol, MER-25) 및 클로미펜(clomifene, MRL-41)과 같은 항에스트로겐은 타목시펜 이전에 유방암 치료에 효과가 있었으나, 독성 문제가 있었다. 1971년 크리스티 병원(Christie Hospital)에서 수행된 첫 임상 연구에서 타목시펜은 진행성 유방암에 효과를 보였지만, 1972년 검토에서 ICI 개발 프로그램은 중단될 뻔했다. 도라 리처드슨은 초기 논문에서 타목시펜의 불임 치료 효과와 유방암 환자에 대한 긍정적 효과를 기대한다고 기록했다. 퀸 엘리자베스 병원 버밍햄(Queen Elizabeth Hospital, Birmingham)의 해럴드 W. C. 워드(Harold W. C. Ward)가 수행한 두 번째 임상 연구는 더 높은 용량에서 확실한 반응을 보여주었다. 월폴은 1973년 ICI가 타목시펜을 판매하도록 설득하는 데 중요한 역할을 했다. 1972년, ICI 제약 부문은 재정적 이유로 타목시펜 개발을 중단했다. 이후 타목시펜은 유방암 보조 치료의 표준이자 고위험 여성의 화학적 예방을 위한 의약품으로 재탄생했다.

1980년, 화학요법에 타목시펜을 추가하면 초기 유방암 환자의 생존율이 향상된다는 첫 시험 결과가 발표되었다. 진행성 질환에서 타목시펜은 ER+ 환자에게만 효과가 있었지만, 초기 시험에서는 ER+ 환자를 선별하지 않아 1980년대 중반까지 임상 시험 결과는 큰 이점을 보여주지 못했다. 그럼에도 타목시펜은 부작용이 경미하여 여러 대규모 시험이 계속되었다.

SERM(선택적 에스트로겐 수용체 조절제)의 약리학은 1980년대에 발견, 정의 및 해독되었다. 폐경 후 여성의 골다공증 및 유방암 치료 또는 예방을 위한 다기능 의약품으로서 SERM을 만든 임상 전략이 설명되었다.

영국과 미국에서 타목시펜의 초기 매출은 ICI의 예상을 웃돌았지만, ICI 이사회는 "암 시장은 없다"고 주장하여 약물의 시장 성공은 임상 결과와 임상의, 과학자들의 관심에 달려 있었다. 도라 리처드슨은 타목시펜 덕분에 치유되었다고 주장하는 환자들의 경험과 편지를 포함하여 타목시펜의 역사를 발표했다.

1998년 옥스퍼드에 기반을 둔 초기 유방암 시험 공동 연구 그룹(Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group)의 메타 분석 결과 타목시펜이 초기 유방암에 효과적이라는 것이 최종적으로 밝혀졌다.

11. 사회와 문화

11.1. 상품명

타목시펜은 놀바덱스(Nolvadex)와 솔타목스(Soltamox)라는 상품명으로 판매되며, 전 세계적으로 다양한 다른 상품명으로도 판매된다.

11.2. 경제

2001년 타목시펜의 세계 판매액은 약 10억 2천만 달러였다. 2002년 특허 만료 이후 전 세계적으로 제네릭 의약품으로 널리 사용되고 있다.

12. 연구

타목시펜은 맥쿤-올브라이트 증후군에서 조기 사춘기 및 조기 사춘기의 결과를 치료하는 데 사용되어 왔으며, 과다 에스트로겐으로 인한 빠른 골성숙을 감소시키고 예측 성인 신장(PAH)을 변경하는 것으로 나타났다. 같은 효과는 키가 작은 사춘기 소년에게서도 관찰되었다. 그러나 2007년 한 시험관 내 연구와 2008년 후속 생체 내 연구에 따르면 타목시펜은 성장판 연골 세포에서 세포자멸사를 유도하고, 혈청 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1) 수치를 감소시키며, 어린 수컷 쥐의 세로 및 피질 방사상 골 성장의 지속적인 지연을 일으켜 연구자들이 성장기 개인에게 타목시펜을 투여하는 것에 대한 우려를 표명하게 되었다.

타목시펜은 드문 질환인 복막 후 섬유증 및 특발성 경화성 장간막염의 치료에 연구되었다. 또한 리델 갑상선염 치료 계획의 일부로 제안되었다.

타목시펜은 유전자 변형 동물에서 조직 특이적 유전자 발현을 유발하는 연구 도구로 사용되며, Cre-Lox 재조합 기술의 한 버전을 포함한다. 형질전환 연구에 널리 사용되지만, 타목시펜의 강한 골격에 대한 동화 작용은 특히 골 표적 구조물과 관련하여 이러한 접근 방식을 혼란스럽게 할 수 있다.

타목시펜은 조울증 환자의 조증 치료에 효과적일 수 있다. 이는 신경 활동을 조절하는 효소인 단백질 키나제 C(protein kinase C, PKC)를 차단하기 때문으로 생각된다. 연구자들은 조울증 환자의 조증 동안 PKC가 과활성화된다고 믿고 있다. 2019년 9월 기준, PKC 억제 효과가 4배 더 강력한 타목시펜의 주요 활성 대사체인 엔독시펜(endoxifen)이 조울증에 대한 3상 임상 시험 중에 있었다.