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티로신 하이드록실화효소

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목차

1. 개요

티로신 하이드록실화효소는 L-티로신을 L-DOPA로 전환하는 반응을 촉매하는 효소로, 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린과 같은 카테콜아민의 생합성에 관여한다. 이 효소는 옥시게나제이며, 분자 산소와 보조 인자 테트라하이드로바이오프테린(BH₄)을 사용하며, 각 서브유닛은 철(II) 원자를 포함한다. 티로신 하이드록실화효소의 활성은 인산화, 억제, 유전자 발현 조절을 통해 조절된다. 이 효소의 결핍은 티로신 하이드록실화효소 결핍증과 같은 질환을 유발하며, 파킨슨병, 조현병, 알츠하이머병과 같은 질병과도 연관되어 있다. 또한, 이 효소는 메티로신과 같은 약물에 의해 억제될 수 있다.

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티로신 하이드록실화효소
기본 정보
유전자 기호TH
대체 기호해당 없음
엔트레즈 유전자7054
OMIM191290
RefSeqNP_000351
UniProtP07101
PDB해당 없음
EC 번호1.14.16.2
염색체11
팔해당 없음
띠2.14-2.15
로쿠스 추가 데이터해당 없음
HGNC ID11782
설명호모 사피엔스에서 l-티로신을 카테콜아민의 전구체인 l-도파로 전환하는 효소

2. 반응



티로신 하이드록실화효소는 L-티로신이 수산화되어 메타 위치에서 L-3,4-디히드록시페닐알라닌(L-DOPA)을 얻는 반응을 촉매한다.[3] 이 효소는 옥시게나제로, 분자 산소(O2)를 사용하여 기질을 수산화한다. O2의 산소 원자 중 하나는 티로신 분자를 수산화하여 L-DOPA를 얻는 데 사용되고, 다른 하나는 보조 인자를 수산화하는 데 사용된다.[3]

다른 방향족 아미노산 하이드록실라제(AAAHs)와 마찬가지로, 티로신 하이드록실화효소는 정상적인 조건에서 보조 인자 테트라하이드로바이오프테린(BH4)을 사용한다.[3] AAAHs는 보조 인자 5,6,7,8-테트라하이드로바이오프테린(BH4)을 테트라하이드로바이오프테린-4a-카비놀아민(4a-BH4)으로 전환시킨다. 생리적 조건에서 4a-BH4는 효소 프테린-4a-카비놀아민 탈수소효소(PCD)에 의해 탈수되어 퀴노노이드-디히드로바이오프테린(q-BH2)이 되고, 이 반응에서 물 분자가 방출된다.[4][5] 그런 다음, NAD(P)H 의존성 효소인 디히드로프테리딘 환원 효소(DHPR)는 q-BH2를 다시 BH4로 전환시킨다.[4] 티로신 하이드록실화효소의 각 네 개의 서브유닛은 활성 부위에 존재하는 철(II) 원자와 배위된다. 이 철 원자의 산화 상태는 효소 반응의 촉매 전환에 중요하다. 철이 Fe(III)로 산화되면 효소가 비활성화된다.[6]

효소 반응의 생성물인 L-DOPA는 효소 DOPA 탈카복실화 효소에 의해 도파민으로 변환될 수 있다. 도파민은 효소 도파민 β-하이드록실화 효소에 의해 노르에피네프린으로 전환될 수 있으며, 이는 효소 페닐에탄올 N-메틸트랜스퍼라제에 의해 추가로 변형되어 에피네프린을 얻을 수 있다.[7] L-DOPA는 신경 전달 물질 도파민, 노르아드레날린, 아드레날린의 전구체이므로, 티로신 하이드록실화효소는 따라서 이들 카테콜아민을 포함하는 모든 세포의 세포질에서 발견된다. 티로신 하이드록실화효소에 의해 촉매되는 이 초기 반응은 카테콜아민 생성의 속도 제한 단계인 것으로 나타났다.[7]

이 효소는 고도로 특이적이어서, 다른 카테콜아민 생성 관련 효소들과는 달리 인돌 유도체를 받아들이지 않는다. 트립토판은 티로신 하이드록실화효소의 좋지 않은 기질이지만, L-페닐알라닌을 수산화하여 L-티로신과 소량의 3-하이드록시페닐알라닌을 형성할 수 있다.[3][8][9] 효소는 이어서 L-티로신을 촉매하여 L-DOPA를 형성할 수 있다. 티로신 하이드록실화효소는 또한 L-DOPA를 산화하여 5-S-시스테이닐-DOPA 또는 다른 L-DOPA 유도체를 형성하는 것과 같은 다른 반응에도 관여할 수 있다.[3][10]

2. 1. 반응 메커니즘

티로신 하이드록실화효소는 L-티로신이 수산화되어 메타 위치에서 L-3,4-디히드록시페닐알라닌(L-DOPA)을 얻는 반응을 촉매한다.[3] 이 효소는 옥시게나제이며, 분자 산소(O2)를 사용하여 기질을 수산화한다. O2의 산소 원자 중 하나는 티로신 분자를 수산화하여 L-DOPA를 얻는 데 사용되고, 다른 하나는 보조 인자를 수산화하는 데 사용된다.[3] 다른 방향족 아미노산 하이드록실라제(AAAHs)와 마찬가지로, 티로신 하이드록실화효소는 정상적인 조건에서 보조 인자 테트라하이드로바이오프테린(BH4)을 사용한다.[3]

AAAHs는 보조 인자 5,6,7,8-테트라하이드로바이오프테린(BH4)을 테트라하이드로바이오프테린-4a-카비놀아민(4a-BH4)으로 전환시킨다. 생리적 조건에서 4a-BH4는 효소 프테린-4a-카비놀아민 탈수소효소(PCD)에 의해 탈수되어 퀴노노이드-디히드로바이오프테린(q-BH2)이 되고, 이 반응에서 물 분자가 방출된다.[4][5] 그런 다음, NAD(P)H 의존성 효소인 6,7-디히드로프테리딘 환원 효소(DHPR)는 q-BH2를 다시 BH4로 전환시킨다.[4] 티로신 하이드록실화효소의 각 네 개의 서브유닛은 활성 부위에 존재하는 철(II) 원자와 배위된다. 이 철 원자의 산화 상태는 효소 반응의 촉매 전환에 중요하다. 철이 Fe(III)로 산화되면 효소가 비활성화된다.[6]

효소 반응의 생성물인 L-DOPA는 효소 DOPA 탈카복실화 효소에 의해 도파민으로 변환될 수 있다. 도파민은 효소 도파민 β-하이드록실화 효소에 의해 노르에피네프린으로 전환될 수 있으며, 이는 효소 페닐에탄올 N-메틸트랜스퍼라제에 의해 추가로 변형되어 에피네프린을 얻을 수 있다.[7] L-DOPA는 신경 전달 물질 도파민, 노르아드레날린, 아드레날린의 전구체이므로, 티로신 하이드록실화효소는 따라서 이들 카테콜아민을 포함하는 모든 세포의 세포질에서 발견된다. 티로신 하이드록실화효소에 의해 촉매되는 이 초기 반응은 카테콜아민 생성의 속도 제한 단계인 것으로 나타났다.[7]

이 효소는 고도로 특이적이어서, 다른 카테콜아민 생성 관련 효소들과는 달리 인돌 유도체를 받아들이지 않는다. 트립토판은 티로신 하이드록실화효소의 좋지 않은 기질이지만, L-페닐알라닌을 수산화하여 L-티로신과 소량의 3-하이드록시페닐알라닌을 형성할 수 있다.[3][8][9] 효소는 이어서 L-티로신을 촉매하여 L-DOPA를 형성할 수 있다. 티로신 하이드록실화효소는 또한 L-DOPA를 산화하여 5-S-시스테이닐-DOPA 또는 다른 L-DOPA 유도체를 형성하는 것과 같은 다른 반응에도 관여할 수 있다.[3][10]

2. 2. 카테콜아민 생합성 경로

티로신 하이드록실화효소는 L-티로신이 수산화되어 메타 위치에서 L-3,4-디히드록시페닐알라닌(L-DOPA)을 얻는 반응을 촉매한다.[3] 이 효소는 옥시게나제로, 분자 산소(O2)를 사용하여 기질을 수산화한다. O2의 산소 원자 중 하나는 티로신 분자를 수산화하여 L-DOPA를 얻는 데 사용되고, 다른 하나는 보조 인자를 수산화하는 데 사용된다.[3] 티로신 하이드록실화효소는 Fe2+, O2, 테트라하이드로바이오프테린(BH4)를 사용하여 티로신을 L-DOPA로 전환시킨다.

다른 방향족 아미노산 하이드록실라제(AAAHs)와 마찬가지로, 티로신 하이드록실화효소는 정상적인 조건에서 보조 인자 BH4를 사용한다.[3] AAAHs는 보조 인자 5,6,7,8-테트라하이드로바이오프테린(BH4)을 테트라하이드로바이오프테린-4a-카비놀아민(4a-BH4)으로 전환시킨다. 생리적 조건에서 4a-BH4는 효소 프테린-4a-카비놀아민 탈수소효소(PCD)에 의해 탈수되어 퀴노노이드-디히드로바이오프테린(q-BH2)이 되고, 이 반응에서 물 분자가 방출된다.[4][5] 그런 다음, NAD(P)H 의존성 효소인 디히드로프테리딘 환원 효소(DHPR)는 q-BH2를 다시 BH4로 전환시킨다.[4] 티로신 하이드록실화효소의 각 네 개의 서브유닛은 활성 부위에 존재하는 철(II) 원자와 배위된다. 이 철 원자의 산화 상태는 효소 반응의 촉매 전환에 중요하다. 철이 Fe(III)로 산화되면 효소가 비활성화된다.[6]

L-DOPA는 DOPA 탈카복실화 효소에 의해 도파민으로 변환될 수 있다. 도파민은 도파민 β-하이드록실화 효소에 의해 노르에피네프린으로 전환될 수 있으며, 이는 효소 페닐에탄올 N-메틸트랜스퍼라제에 의해 추가로 변형되어 에피네프린을 얻을 수 있다.[7] L-DOPA는 신경 전달 물질 도파민, 노르아드레날린, 아드레날린의 전구체이므로, 티로신 하이드록실화효소는 따라서 이들 카테콜아민을 포함하는 모든 세포의 세포질에서 발견된다. 티로신 하이드록실화효소에 의해 촉매되는 이 초기 반응은 카테콜아민 생성의 속도 제한 단계인 것으로 나타났다.[7]

이 효소는 고도로 특이적이어서, 다른 카테콜아민 생성 관련 효소들과는 달리 인돌 유도체를 받아들이지 않는다. 트립토판은 티로신 하이드록실화효소의 좋지 않은 기질이지만, L-페닐알라닌을 수산화하여 L-티로신과 소량의 3-하이드록시페닐알라닌을 형성할 수 있다.[3][8][9] 효소는 이어서 L-티로신을 촉매하여 L-DOPA를 형성할 수 있다. 티로신 하이드록실화효소는 또한 L-DOPA를 산화하여 5-S-시스테이닐-DOPA 또는 다른 L-DOPA 유도체를 형성하는 것과 같은 다른 반응에도 관여할 수 있다.[3][10]

3. 구조

쥐의 티로신 수산화 효소는 두 개의 도메인을 보여준다. 사합체화 도메인(분홍색)과 촉매 도메인(파란색)이다. 조절 도메인(표시되지 않음)은 효소의 기질이 들어오는 이미지의 오른쪽에 위치한다.


붉은색의 티로신 수산화 효소와 녹색의 세로토닌 수송체 (Slc6a4), 푸른색의 핵 DNA를 쥐 뇌간에서 보여준다. EnCor Biotechnology Inc.의 항체 염색 및 이미징


티로신 수산화 효소는 4개의 동일한 서브유닛(호모테트라머)으로 구성된 사합체이다.[11] 각 서브유닛은 3개의 도메인으로 구성된다. 펩타이드 사슬의 카르복시 말단에는 사합체화를 가능하게 하는 짧은 알파 나선 도메인이 있다.[11] 중앙의 약 300개의 아미노산은 촉매 작용에 필요한 모든 잔기들과 비공유 결합된 철 원자가 위치한 촉매 코어를 구성한다.[8] 철은 2개의 히스티딘 잔기와 1개의 글루탐산 잔기에 의해 제자리에 고정되어, 비헴, 비철-황 철 함유 효소를 만든다.[12] 아미노 말단 약 150개의 아미노산은 활성 부위로의 기질 접근을 조절하는 것으로 생각되는 조절 도메인을 구성한다.[13] 인간에게는 이 조절 도메인의 4가지 다른 버전, 즉 대체 스플라이싱에 따라 효소의 4가지 버전이 있는 것으로 생각되지만,[14] 그 구조는 아직 제대로 규명되지 않았다.[15] 이 도메인이 명확하게 정의된 3차 구조가 없는 본질적으로 비정형 단백질일 수 있다고 제안되었지만, 지금까지 이 주장을 뒷받침하는 증거는 제시되지 않았다.[15] 그러나 도메인이 낮은 발생률의 2차 구조를 갖는 것으로 나타났으며, 이는 무질서한 전체 구조에 대한 의심을 약화시키지 않는다.[16] 사합체화 및 촉매 도메인의 경우, 그 구조는 X선 결정학을 사용하여 쥐 티로신 수산화 효소에서 발견되었다.[17][18] 이것은 그 구조가 페닐알라닌 수산화 효소 및 트립토판 수산화 효소와 매우 유사하다는 것을 보여주었으며, 세 가지는 함께 상동 방향족 아미노산 수산화 효소의 계열을 구성한다.[19][20]

4. 조절

티로신 하이드록실화효소는 카테콜아민 생합성의 속도 제한 단계를 촉매한다.


티로신 하이드록실화효소 활성은 단기적으로 인산화에 의해 증가한다. 티로신 하이드록실화효소의 조절 도메인에는 다양한 세린(Ser) 잔기, Ser8, Ser19, Ser31 및 Ser40을 포함하며, 이들은 다양한 단백질 키나아제에 의해 인산화된다.[8][21] Ser40은 cAMP 의존성 단백질 키나아제에 의해 인산화된다.[22] Ser19 (및 어느 정도 Ser40)는 칼슘-칼모듈린 의존성 단백질 키나아제에 의해 인산화된다.[23] MAPKAPK2 (마이토젠 활성화 단백질 키나아제 활성화 단백질 키나아제)는 Ser40을 선호하지만, Ser40의 약 절반 속도로 Ser19도 인산화한다.[24][25] Ser31은 ERK1 및 ERK2 (세포외 조절 키나아제 1&2)에 의해 인산화되며,[26] Ser40 인산화보다 덜한 정도로 효소 활성을 증가시킨다.[24] Ser19 및 Ser8에서의 인산화는 티로신 하이드록실화효소 활성에 직접적인 영향을 미치지 않는다. 그러나 Ser19에서의 인산화는 Ser40에서의 인산화 속도를 증가시켜 효소 활성을 증가시킨다. Ser19에서의 인산화는 14-3-3 단백질이 필요한 메커니즘을 통해 활성을 두 배 증가시킨다.[27] Ser31에서의 인산화는 활성을 약간 증가시키며, 이 메커니즘은 알려져 있지 않다. 티로신 하이드록실화효소는 조절 세린이 인산화될 때 열 비활성화에 다소 안정된다.[24][28]

티로신 하이드록실화효소는 주로 세포질에 존재하지만, 어느 정도는 세포막에서도 발견된다.[29] 막 결합은 소포 내의 카테콜아민 포장 및 시냅스 막을 통한 수출과 관련될 수 있다.[29] 티로신 하이드록실화효소의 막 결합은 효소의 N-말단 영역과 관련되며, 14-3-3 단백질, 티로신 하이드록실화효소의 N-말단 영역 및 음전하 막 사이의 삼자 상호 작용에 의해 조절될 수 있다.[30]

티로신 하이드록실화효소는 억제에 의해서도 조절될 수 있다. Ser40에서의 인산화는 카테콜아민 도파민, 에피네프린 및 노르에피네프린에 의한 피드백 억제를 완화시킨다.[31][32] 카테콜아민은 활성 부위 철을 Fe(III) 상태로 가두어 효소를 억제한다.[3]

SRY의 발현에 의해 티로신 하이드록실화효소의 발현이 영향을 받을 수 있음이 밝혀졌다. 흑색질에서 SRY 유전자의 하향 조절은 티로신 하이드록실화효소 발현 감소를 초래할 수 있다.[33]

티로신 하이드록실화효소의 장기적인 조절은 인산화 메커니즘에 의해서도 매개될 수 있다. 호르몬 (예: 글루코코르티코이드), 약물 (예: 코카인), 또는 2차 전달자 (예: cAMP)는 티로신 하이드록실화효소의 전사를 증가시킨다. 인산화로 인한 티로신 하이드록실화효소 활성의 증가는 니코틴에 의해 최대 48시간까지 지속될 수 있다.[3][34] 티로신 하이드록실화효소 활성은 단백질 합성에 의해 만성적으로 (며칠) 조절된다.[34]

4. 1. 인산화에 의한 조절



티로신 하이드록실화효소 활성은 단기적으로 인산화에 의해 증가한다. 효소의 조절 도메인에는 Ser8, Ser19, Ser31, Ser40 등 다양한 세린(Ser) 잔기가 있으며, 이들은 여러 단백질 키나아제에 의해 인산화된다.[8][21] Ser40은 cAMP 의존성 단백질 키나아제에 의해 인산화된다.[22] Ser19와 Ser40(일부)는 칼슘-칼모듈린 의존성 단백질 키나아제에 의해 인산화된다.[23] MAPKAPK2는 Ser40을 선호하며, Ser19도 절반 정도의 속도로 인산화한다.[24][25] Ser31은 세포외 조절 키나아제 1&2 (ERK1, ERK2)에 의해 인산화되어 Ser40 인산화보다 덜한 정도로 효소 활성을 증가시킨다.[26][24]

Ser19 및 Ser8에서의 인산화는 티로신 하이드록실화효소 활성에 직접적인 영향을 주지 않지만, Ser19에서의 인산화는 Ser40에서의 인산화 속도를 증가시켜 효소 활성을 높인다. 구체적으로 Ser19 인산화는 14-3-3 단백질이 관여하는 메커니즘을 통해 활성을 두 배로 증가시킨다.[27] Ser31 인산화는 활성을 약간 증가시키지만, 그 메커니즘은 아직 알려지지 않았다. 티로신 하이드록실화효소는 조절 세린이 인산화될 때 열 비활성화에 대해 더 안정적이다.[24][28]

티로신 하이드록실화효소는 주로 세포질에 존재하지만, 일부는 세포막에서도 발견된다.[29] 막 결합은 소포 내 카테콜아민 포장 및 시냅스 막을 통한 수출과 관련될 수 있다.[29] 이는 효소의 N-말단 영역과 관련되며, 14-3-3 단백질, 티로신 하이드록실화효소의 N-말단 영역, 그리고 음전하 막 사이의 삼자 상호작용에 의해 조절될 수 있다.[30]

티로신 하이드록실화효소는 억제에 의해서도 조절될 수 있는데, Ser40에서의 인산화는 카테콜아민 (도파민, 에피네프린, 노르에피네프린)에 의한 피드백 억제를 완화시킨다.[31][32] 카테콜아민은 활성 부위 철을 Fe(III) 상태로 가두어 효소를 억제한다.[3]

SRY의 발현은 티로신 하이드록실화효소의 발현에 영향을 줄 수 있다. 흑색질에서 SRY 유전자의 하향 조절은 티로신 하이드록실화효소 발현 감소를 유발할 수 있다.[33]

티로신 하이드록실화효소의 장기적인 조절은 인산화 메커니즘에 의해 매개될 수 있다. 호르몬 (예: 글루코코르티코이드), 약물 (예: 코카인), 2차 전달자 (예: cAMP) 등은 티로신 하이드록실화효소의 전사를 증가시킨다. 인산화로 인한 티로신 하이드록실화효소 활성 증가는 니코틴에 의해 최대 48시간까지 지속될 수 있다.[3][34] 티로신 하이드록실화효소 활성은 단백질 합성에 의해 만성적으로 (며칠) 조절된다.[34]

4. 2. 막 결합에 의한 조절

티로신 하이드록실화효소는 주로 세포질에 존재하지만, 일부는 세포막에서도 발견된다.[29] 막 결합은 소포 내 카테콜아민 포장 및 시냅스 막을 통한 수출과 관련될 수 있다.[29] 티로신 하이드록실화효소의 막 결합은 효소의 N-말단 영역과 관련이 있으며, 14-3-3 단백질, 티로신 하이드록실화효소의 N-말단 영역, 그리고 음전하 막 사이의 삼자 상호작용에 의해 조절될 수 있다.[30]

4. 3. 유전자 발현 조절

티로신 하이드록실화효소 활성은 단기적으로 인산화에 의해 증가한다. 조절 도메인에는 Ser8, Ser19, Ser31 및 Ser40을 포함한 다양한 세린 (Ser) 잔기가 있으며, 이들은 다양한 단백질 키나아제에 의해 인산화된다.[8][21] Ser40은 cAMP 의존성 단백질 키나아제에 의해 인산화된다.[22] Ser19와 Ser40은 칼슘-칼모듈린 의존성 단백질 키나아제에 의해 인산화된다.[23] MAPKAPK2 (마이토젠 활성화 단백질 키나아제 활성화 단백질 키나아제)는 Ser40을 선호하지만, Ser40의 약 절반 속도로 Ser19도 인산화한다.[24][25] Ser31은 ERK1 및 ERK2 (세포외 조절 키나아제 1&2)에 의해 인산화되며,[26] Ser40 인산화보다 덜한 정도로 효소 활성을 증가시킨다.[24]

Ser19 및 Ser8에서의 인산화는 티로신 하이드록실화효소 활성에 직접적인 영향을 미치지 않지만, Ser19에서의 인산화는 Ser40에서의 인산화 속도를 증가시켜 효소 활성을 증가시킨다. Ser19에서의 인산화는 14-3-3 단백질이 필요한 메커니즘을 통해 활성을 두 배 증가시킨다.[27] Ser31에서의 인산화는 활성을 약간 증가시키지만, 이 메커니즘은 알려져 있지 않다. 티로신 하이드록실화효소는 조절 세린이 인산화될 때 열 비활성화에 다소 안정된다.[24][28]

티로신 하이드록실화효소는 주로 세포질에 존재하지만, 어느 정도는 세포막에서도 발견된다.[29] 막 결합은 소포 내의 카테콜아민 포장 및 시냅스 막을 통한 수출과 관련될 수 있다.[29] 티로신 하이드록실화효소의 막 결합은 효소의 N-말단 영역과 관련되며, 14-3-3 단백질, 티로신 하이드록실화효소의 N-말단 영역 및 음전하 막 사이의 삼자 상호 작용에 의해 조절될 수 있다.[30]

티로신 하이드록실화효소는 억제에 의해서도 조절될 수 있는데, Ser40에서의 인산화는 카테콜아민 도파민, 에피네프린 및 노르에피네프린에 의한 피드백 억제를 완화시킨다.[31][32] 카테콜아민은 활성 부위 철을 Fe(III) 상태로 가두어 효소를 억제한다.[3]

SRY의 발현은 티로신 하이드록실화효소의 발현에 영향을 줄 수 있다. 흑색질에서 SRY 유전자의 하향 조절은 티로신 하이드록실화효소 발현 감소를 초래할 수 있다.[33]

티로신 하이드록실화효소의 장기적인 조절은 인산화 메커니즘에 의해서도 매개될 수 있다. 호르몬 (예: 글루코코르티코이드), 약물 (예: 코카인), 또는 2차 전달자 (예: cAMP)는 티로신 하이드록실화효소의 전사를 증가시킨다. 인산화로 인한 티로신 하이드록실화효소 활성의 증가는 니코틴에 의해 최대 48시간까지 지속될 수 있다.[3][34] 티로신 하이드록실화효소 활성은 단백질 합성에 의해 만성적으로 (며칠) 조절된다.[34]

5. 임상적 중요성

티로신 하이드록실화효소 결핍증은 도파민뿐만 아니라 에피네프린과 노르에피네프린의 합성을 손상시킨다. 이는 진행성 뇌병증과 좋지 않은 예후로 나타난다. 임상적 특징으로는 레보도파에 거의 또는 전혀 반응하지 않는 근육긴장이상증, 추체외로 증상, 안검하수, 축동, 그리고 체위성 저혈압이 있다. 이는 레보도파로 개선될 수 있지만 완치할 수는 없는 진행성이고 종종 치명적인 질환이다.[35] 환자 수가 적고 다른 질환과 증상이 겹치기 때문에 조기 진단 및 치료는 여전히 어렵다.[36] 치료에 대한 반응은 다양하며 장기적인 기능적 결과는 알려져 있지 않다. 이러한 질환의 역학, 유전자형/표현형 상관관계 및 결과에 대한 이해를 개선하고, 환자의 삶의 질에 미치는 영향을 파악하며, 진단 및 치료 전략을 평가하기 위한 기반을 마련하기 위해, 비영리 단체인 신경전달물질 관련 질환 국제 실무 그룹(iNTD)에서 환자 등록소를 설립했다.[37]

또한, 티로신 하이드록실화효소 활성의 변화는 세가와병, 파킨슨병 및 조현병과 같은 질환과 관련될 수 있다.[17][38] 티로신 하이드록실화효소는 14-3-3 단백질에 대한 인산화 의존적 결합에 의해 활성화된다.[30] 14-3-3 단백질은 또한 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환과 관련이 있을 가능성이 높기 때문에, 티로신 하이드록실화효소와 이러한 질환 사이의 간접적인 연관성을 만든다.[39] 알츠하이머병 환자의 뇌에서 티로신 하이드록실화효소의 활성이 건강한 개인에 비해 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.[40] 티로신 하이드록실화효소는 또한 자가면역 다선 증후군 (APS) 1형의 자가항원이기도 하다.[41]

파킨슨병의 일관된 이상은 흑질에서 도파민성 뉴런의 퇴행으로, 선조체 도파민 수치의 감소로 이어진다. 티로신 하이드록실화효소는 L-DOPA의 형성을 촉매하며, 이는 도파민 생합성의 속도 제한 단계이므로, 티로신 하이드록실화효소 결핍증이 파킨슨병을 유발하지는 않지만, 전형적으로 유아기 파킨슨증을 유발하며, 그 스펙트럼은 도파민 반응성 근육긴장이상증과 유사한 상태까지 확장된다.

또한, 효소가 과산화 수소 (H2O2) 및 기타 활성 산소 (ROS)의 원천이며 라디칼 매개 손상의 표적이 되기 때문에, 티로신 하이드록실화효소의 직접적인 발병 기전 역할이 제안되었다. L-DOPA가 포유류 티로신 하이드록실화효소에 의해 효과적으로 산화되어 L-DOPA의 세포 독성 효과에 기여할 수 있다는 것이 입증되었다.[3] 다른 세포 단백질과 마찬가지로, 티로신 하이드록실화효소 역시 ROS에 의해 유도된 손상성 변화의 가능한 표적이다. 이는 티로신 하이드록실화효소에 대한 일부 산화 손상이 티로신 하이드록실화효소 시스템 자체에 의해 생성될 수 있음을 시사한다.[3]

티로신 하이드록실화효소는 약물 α-메틸-파라-티로신 (메티로신)에 의해 억제될 수 있다. 이러한 억제는 티로신 하이드록실화효소에 의해 합성되는 전구체 L-DOPA (L-3,4-디히드록시페닐알라닌)의 부족으로 인해 뇌의 도파민과 노르에피네프린 고갈로 이어질 수 있다. 이 약물은 드물게 사용되며 우울증을 유발할 수 있지만, 갈색세포종과 저항성 고혈압 치료에 유용하다. 문헌에 언급된 오래된 억제제의 예로는 오우데논[42]과 아쿠아마이신이 있다.[43]

5. 1. 관련 질환

티로신 하이드록실화효소 결핍증은 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린 합성을 저해하여 진행성 뇌병증과 좋지 않은 예후를 보인다.[35] 임상적 특징으로는 레보도파에 거의 또는 전혀 반응하지 않는 근육긴장이상증, 추체외로 증상, 안검하수, 축동, 체위성 저혈압 등이 나타난다. 이 질환은 레보도파로 개선될 수 있지만 완치는 불가능하며, 종종 치명적이다.[35] 환자 수가 적고 다른 질환과 증상이 겹쳐 조기 진단 및 치료가 어렵다.[36] 치료 반응은 다양하며 장기적, 기능적 결과는 알려져 있지 않다. 신경전달물질 관련 질환 국제 실무 그룹(iNTD)은 이 질환의 역학, 유전자형/표현형 상관관계 및 결과를 이해하고, 환자의 삶의 질에 미치는 영향을 파악하며, 진단 및 치료 전략을 평가하기 위한 기반을 마련하기 위해 환자 등록소를 설립했다.[37]

티로신 하이드록실화효소 활성의 변화는 세가와병, 파킨슨병, 조현병과 같은 질환과 관련될 수 있다.[17][38] 티로신 하이드록실화효소는 14-3-3 단백질에 대한 인산화 의존적 결합에 의해 활성화되는데,[30] 14-3-3 단백질은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환과 관련이 있을 가능성이 있어 티로신 하이드록실화효소와 이러한 질환 사이에 간접적인 연관성이 생긴다.[39] 알츠하이머병 환자의 뇌에서 티로신 하이드록실화효소 활성이 건강한 사람에 비해 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.[40] 티로신 하이드록실화효소는 자가면역 다선 증후군 1형 (APS)의 자가항원이기도 하다.[41]

파킨슨병의 일관된 이상은 흑질에서 도파민성 뉴런의 퇴행이며, 이는 선조체 도파민 수치의 감소로 이어진다. 티로신 하이드록실화효소는 도파민 생합성의 속도 제한 단계인 L-DOPA 형성을 촉매하므로, 티로신 하이드록실화효소 결핍증은 파킨슨병을 유발하지는 않지만, 전형적으로 유아기 파킨슨증을 유발하며, 그 스펙트럼은 도파민 반응성 근육긴장이상증과 유사한 상태까지 확장된다. 티로신 하이드록실화효소는 과산화 수소 (H2O2) 및 기타 활성 산소 (ROS)의 원천이며 라디칼 매개 손상의 표적이 되기 때문에, 직접적인 발병 기전 역할이 제안되었다. L-DOPA가 포유류 티로신 하이드록실화효소에 의해 효과적으로 산화되어 L-DOPA의 세포 독성 효과에 기여할 수 있다는 것이 입증되었다.[3] 티로신 하이드록실화효소는 다른 세포 단백질과 마찬가지로 ROS에 의해 유도된 손상성 변화의 가능한 표적이며, 이는 티로신 하이드록실화효소에 대한 일부 산화 손상이 티로신 하이드록실화효소 시스템 자체에 의해 생성될 수 있음을 시사한다.[3]

티로신 하이드록실화효소는 메티로신(α-메틸-파라-티로신)에 의해 억제될 수 있다. 이러한 억제는 티로신 하이드록실화효소에 의해 합성되는 전구체 L-DOPA (L-3,4-디히드록시페닐알라닌)의 부족으로 인해 뇌의 도파민과 노르에피네프린 고갈로 이어질 수 있다. 이 약물은 드물게 사용되며 우울증을 유발할 수 있지만, 갈색세포종과 저항성 고혈압 치료에 유용하다. 문헌에 언급된 오래된 억제제의 예로는 오우데논[42]과 아쿠아마이신이 있다.[43]

5. 2. 억제제

티로신 하이드록실화효소는 α-메틸-파라-티로신 (메티로신)에 의해 억제될 수 있다.[42] 이러한 억제는 티로신 하이드록실화효소에 의해 합성되는 전구체인 L-DOPA (L-3,4-디히드록시페닐알라닌)의 부족으로 인해 뇌의 도파민과 노르에피네프린 고갈로 이어질 수 있다. 이 약물은 드물게 사용되며 우울증을 유발할 수 있지만, 갈색세포종과 저항성 고혈압 치료에 유용하다.[42] 문헌에 언급된 오래된 억제제의 예로는 오우데논[42]과 아쿠아마이신이 있다.[43]

티로신 하이드록실화효소 활성의 변화는 세가와병, 파킨슨병, 조현병과 같은 질환과 관련될 수 있다.[17][38] 또한, 티로신 하이드록실화효소는 자가면역 다선 증후군 1형의 자가항원이기도 하다.[41]

참조

[1] 서적 Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology
[2] 논문 Tyrosine hydroxylase: human isoforms, structure and regulation in physiology and pathology
[3] 논문 Tyrosine hydroxylase and Parkinson's disease 1998-06-01
[4] 논문 Selectivity and affinity determinants for ligand binding to the aromatic amino acid hydroxylases
[5] 논문 Tetrahydrobiopterin biosynthesis, regeneration and functions 2000-04-01
[6] 논문 Characterization of the active site iron in tyrosine hydroxylase. Redox states of the iron 1996-10-01
[7] 논문 Tyrosine Hydroxylase. The Initial Step in Norepinephrine Biosynthesis 1964-09-01
[8] 논문 Tetrahydropterin-dependent amino acid hydroxylases
[9] 논문 Kinetic Isotope Effects on Hydroxylation of Ring-Deuterated Phenylalanines by Tyrosine Hydroxylase Provide Evidence against Partitioning of an Arene Oxide Intermediate
[10] 논문 Isolation and characterization of tetrahydropterin oxidation products generated in the tyrosine 3-monooxygenase (tyrosine hydroxylase) reaction 1987-10-01
[11] 논문 A carboxyl terminal leucine zipper is required for tyrosine hydroxylase tetramer formation 1994-12-01
[12] 논문 Identification of iron ligands in tyrosine hydroxylase by mutagenesis of conserved histidinyl residues 1995-10-01
[13] 논문 Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis 2011-04-01
[14] 논문 Structure of the human tyrosine hydroxylase gene: alternative splicing from a single gene accounts for generation of four mRNA types 1988-06-01
[15] 논문 Role of N-terminus of tyrosine hydroxylase in the biosynthesis of catecholamines 2009-11-01
[16] 논문 The 14-3-3 protein affects the conformation of the regulatory domain of human tyrosine hydroxylase 2008-02-01
[17] 논문 Crystal structure of tyrosine hydroxylase at 2.3 A and its implications for inherited neurodegenerative diseases 1997-07-01
[18] 논문 Crystal structure of tyrosine hydroxylase with bound cofactor analogue and iron at 2.3 A resolution: self-hydroxylation of Phe300 and the pterin-binding site 1998-09-01
[19] 논문 Homology between phenylalanine and tyrosine hydroxylases reveals common structural and functional domains 1985-07-01
[20] 논문 Full-length cDNA for rabbit tryptophan hydroxylase: functional domains and evolution of aromatic amino acid hydroxylases 1987-08-01
[21] 논문 Phosphorylation of tyrosine hydroxylase in situ at serine 8, 19, 31, and 40 1990-07-01
[22] 논문 Activation of tyrosine hydroxylase in PC12 cells by the cyclic GMP and cyclic AMP second messenger systems 1987-01-01
[23] 논문 Differential regulation of the human tyrosine hydroxylase isoforms via hierarchical phosphorylation 2006-06-01
[24] 논문 Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences 2004-12-01
[25] 논문 Phosphorylation and activation of human tyrosine hydroxylase in vitro by mitogen-activated protein (MAP) kinase and MAP-kinase-activated kinases 1 and 2 1993-10-01
[26] 논문 ERK1 and ERK2, two microtubule-associated protein 2 kinases, mediate the phosphorylation of tyrosine hydroxylase at serine-31 in situ 1992-03-01
[27] 논문 Molecular cloning of cDNA coding for brain-specific 14-3-3 protein, a protein kinase-dependent activator of tyrosine and tryptophan hydroxylases 1988-10-01
[28] 논문 Mutation of regulatory serines of rat tyrosine hydroxylase to glutamate: effects on enzyme stability and activity 2005-02-01
[29] 논문 Demonstration of functional coupling between dopamine synthesis and its packaging into synaptic vesicles https://kuscholarwor[...]
[30] 논문 Three-way interaction between 14-3-3 proteins, the N-terminal region of tyrosine hydroxylase, and negatively charged membranes 2009-11-01
[31] 논문 Site-directed mutagenesis of serine 40 of rat tyrosine hydroxylase. Effects of dopamine and cAMP-dependent phosphorylation on enzyme activity 1992-06-01
[32] 논문 Effects of phosphorylation of serine 40 of tyrosine hydroxylase on binding of catecholamines: evidence for a novel regulatory mechanism 1998-06-01
[33] 논문 Direct regulation of adult brain function by the male-specific factor SRY 2006-02-01
[34] 논문 Sustained phosphorylation of tyrosine hydroxylase at serine 40: a novel mechanism for maintenance of catecholamine synthesis 2007-01-01
[35] 논문 The pediatric neurotransmitter disorders 2007-05-01
[36] 간행물 Personalized Medicine to Improve Treatment of Dopa-Responsive Dystonia—A Focus on Tyrosine Hydroxylase Deficiency 2021-11
[37] 웹사이트 Patient registry http://intd-online.o[...]
[38] 간행물 Association of DNA polymorphism in the first intron of the tyrosine hydroxylase gene with disturbances of the catecholaminergic system in schizophrenia 1997-02
[39] 간행물 14-3-3 proteins in neurodegeneration 2011-09
[40] 간행물 Tyrosine hydroxylase, tryptophan hydroxylase, biopterin, and neopterin in the brains of normal controls and patients with senile dementia of Alzheimer type 1987-03
[41] 간행물 Identification of tyrosine hydroxylase as an autoantigen in autoimmune polyendocrine syndrome type I 2000-01
[42] 간행물 Oudenone, a novel tyrosine hydroxylase inhibitor from microbial origin 1971-03
[43] 간행물 Inhibition of tyrosine hydroxylase by aquayamycin 1968-05


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