하이드록시카바마이드

3. 부작용

보고된 부작용은 다음과 같다. 신경학적 반응(예: 두통, 어지럼증, 졸음, 방향 감각 상실, 환각 및 경련), 메스꺼움, 구토, 설사, 변비, 점막염, 식욕 부진, 구내염, 골수 독성 (용량 제한 독성; 약물 중단 후 회복까지 7~21일이 소요될 수 있음), 거대 적아 구성 빈혈, 혈소판 감소증, 출혈, 출혈, 위장 궤양 및 천공, 면역 억제, 백혈구 감소증, 탈모 (탈모), 피부 발진 (예: 반점 구진 발진), 홍반, 가려움증, 수포 형성 또는 자극 피부 및 점막, 폐부종, 이상 간 효소, 크레아티닌 및 혈중 요소 질소가 있다.^[11]

골수에 대한 부정적인 영향으로 인해 전혈구 수를 정기적으로 모니터링하고 가능한 감염에 대한 조기 대응이 필수적이다. 또한 신장 기능, 요산 및 전해질뿐만 아니라 간 효소도 일반적으로 확인한다.^[12] 또한 이러한 이유로 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 또는 심한 빈혈이 있는 사람에게는 사용이 금기이다.^[13]

하이드록시카바마이드는 주로 골수 증식성 질환의 치료에 사용되었으며, 이는 급성 골수성 백혈병으로의 변환 위험을 내포하고 있다. 하이드록시카바마이드 자체가 백혈병 위험을 수반한다는 오랜 우려가 있었지만, 대규모 연구에 따르면 위험은 없거나 매우 작다. 그럼에도 불구하고, 이것은 겸상 적혈구 질환 환자에서 더 광범위한 사용에 대한 장벽이 되었다.^[15]

골수 억제, 간질성 폐렴, 피부 궤양 등.

3. 1. 일반적인 부작용

• 신경학적 반응: 두통, 어지럼증, 졸음, 방향 감각 상실, 환각, 경련 등이 나타날 수 있다.
• 소화기계 반응: 메스꺼움, 구토, 설사, 변비, 점막염, 식욕 부진, 구내염 등이 발생할 수 있다.
• 피부 반응: 탈모, 피부 발진(반점 구진 발진 등), 홍반, 가려움증 등이 나타날 수 있다.
• 기타: 골수 독성, 거대 적아 구성 빈혈, 혈소판 감소증, 출혈, 위장 궤양 및 천공, 면역 억제, 백혈구 감소증, 수포 형성 또는 자극 피부 및 점막, 폐부종, 이상 간 효소, 크레아티닌 및 혈중 요소 질소가 있다.^[11]

3. 2. 심각한 부작용

3. 3. 기타

4. 작용 기전

하이드록시카바마이드는 효소 리보뉴클레오타이드 환원효소를 억제하여 데옥시리보뉴클레오타이드의 생성을 감소시킨다.^[14] 이는 뉴클레오사이드 이인산염(NDP)의 환원에 관여하는 타이로실 유리 라디칼을 제거함으로써 일어난다.^[15] 또한, 하이드록시카바마이드는 세포 내에서 활성 산소종의 생성을 유발하여 복제 DNA 중합효소 효소의 분해를 일으키고 DNA 복제를 중단시킨다.^[16]

겸상 적혈구 빈혈증 치료에서 하이드록시카바마이드는 태아 헤모글로빈의 농도를 증가시킨다. 정확한 작용 기전은 아직 명확하지 않지만, 하이드록시카바마이드가 산화 질소 수치를 증가시켜 가용성 구아닐산 시클라제 활성화를 유발하고, 결과적으로 고리형 GMP가 증가하며, 감마 글로빈 유전자 발현을 활성화시켜 태아 헤모글로빈(HbF) 생산에 필요한 감마 사슬 합성을 유도하는 것으로 보인다 (이것은 겸상 적혈구 질환을 유발하는 변이된 HbS처럼 적혈구를 중합시키거나 변형시키지 않는다). 1% 이상의 HbF를 함유한 성인 적혈구는 F 세포라고 불린다. 이 세포는 HbF를 생성하는 능력을 유지하는 미성숙한 전구 적혈구(BFU-e)의 작은 풀에서 유래한다. 하이드록시우레아는 또한 골수에서 과립구의 생산을 억제하며, 특히 겸상 적혈구가 혈류를 막는 혈관 부위에서 약한 면역 억제 효과를 나타낸다.^[15][17]

''생체 외'' 시험 결과로부터 하이드록시카바마이드는 다음 3가지 점에서 항종양 효과를 나타내는 것으로 생각된다.

• DNA 합성 및 복구를 억제한다.
• 겸상 적혈구 빈혈증에서 작용한다.
• 세포 주기에 작용한다.

4. 1. DNA 합성 및 복구 억제

4. 2. 겸상 적혈구 빈혈증에서의 작용 기전

4. 3. 세포 주기에 대한 작용

5. 약리학

하이드록시우레아는 단일 하이드록실 치환된 요소(하이드록시카바메이트) 항대사 물질이다. 다른 항대사 항암제와 유사하게, 신체 내 분열하는 암세포의 DNA 복제 과정을 방해하여 작용한다. 하이드록시우레아는 리보뉴클레오사이드 이인산 환원효소를 선택적으로 억제하는데, 이는 리보뉴클레오사이드 이인산을 데옥시리보뉴클레오사이드 이인산으로 전환하는 데 필요한 효소이므로, 세포가 세포 주기의 G1/S기를 벗어나는 것을 방지한다. 이 약제는 또한 세포를 방사선 민감성 G1기에 유지하고 DNA 복구를 방해함으로써 방사선 감작 활성을 나타낸다.^[24]

생화학 연구는 이 약물의 DNA 복제 억제제로서의 역할을 탐구하여 데옥시리보뉴클레오티드 고갈을 유발하고 복제 분기점 근처에서 DNA 이중 가닥 절단을 초래한다(DNA 복구 참조).^[24] 화학 물질 또는 방사선에 의해 손상된 DNA의 복구 또한 하이드록시우레아에 의해 억제되어 하이드록시우레아와 방사선 또는 알킬화제의 잠재적 시너지 효과를 제공한다.^[24]

5. 1. 약리학적 적용 (의학 주제 표제어 분류)

• 항종양제 - 신생물의 증식을 억제하거나 방지하는 물질.
• 항사구체 형성제 - 겸상 적혈구 질환에서 적혈구의 사구체 형성을 유발하는 병리적 사건을 예방하거나 되돌리는 데 사용되는 제제.
• 핵산 합성 억제제 - 세포의 DNA 또는 RNA 생성을 억제하는 화합물.
• 효소 억제제 - 정상적인 기질-효소 결합 및 촉매 반응을 방지하는 방식으로 효소와 결합하는 화합물 또는 제제.
• 사이토크롬 P-450 CYP2D6 억제제 - 신체 내 이물질의 대사에 관여하는 가장 중요한 효소 중 하나인 CYP2D6를 억제하는 제제. 이는 사이토크롬 P450 혼합 산화 효소 시스템의 구성원이다.

6. 화학적 특성 및 합성

하이드록시카바마이드는 1869년 드레슬러(Dresler)와 스타인(Stein)에 의해 염산하이드록실아민과 시안산칼륨의 반응을 통해 처음 합성되었다.^[19] 이후 50년 이상 연구되지 않다가 단백질 대사 산물의 독성에 대한 연구 과정에서 다시 주목받기 시작했다.^[20]

하이드록시카바마이드의 일반적인 합성 방법에는 무수 에탄올에서 시안산칼슘과 질산하이드록실아민을 반응시키는 방법, 수용액에서 시안산염과 염산하이드록실아민을 반응시키는 방법 등이 있다.^[21] 또한, 염화물 형태의 4급 암모늄 음이온 교환 수지를 시안산나트륨으로 처리하여 시안산 형태로 변환한 후, 이를 염산하이드록실아민과 반응시켜 하이드록시카바마이드를 제조하는 방법도 개발되었으며, 이 방법은 Hussain et al. (2015)에 의해 특허를 받았다.^[22]

7. 기타

7. 1. 내생적 발생

7. 2. 제품명

7. 3. 제형 및 용법

참조

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