급성 골수성 백혈병

3. 원인

급성 골수성 백혈병(AML)은 대부분 확인된 위험 요인 없이 발생하지만, 기타 혈액 질환, 화학적 노출, 이온화 방사선, 유전적 위험 요인 등이 AML 발생에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.^[9]

• 기타 혈액 질환: 골수형성이상 증후군(MDS), 골수증식성 종양(MPN) 및 무증상 클론 조혈은 급성 골수성 백혈병으로 전환될 위험을 높인다.
• 화학적 노출: 화학 요법, 특히 알킬화 항종양제, 플루다라빈, 토포이소머라제 II 억제제 등이 AML 발생과 관련 있다. 벤젠, 클로람페니콜, 페닐부타존, 에이전트 오렌지와 같은 화학 물질도 위험 요인이다.
• 이온화 방사선: 방사선 치료와 같은 이온화 방사선 과다 노출은 AML 위험을 증가시킨다. 히로시마와 나가사키 원자폭탄 투하 생존자와 과거 고농도 X-ray에 노출된 방사선과 의사에게서 발병률 증가가 확인되었다.
• 유전적 요인: 다운 증후군이 가장 흔한 유전적 위험 요인이며, 판코니 빈혈, 블룸 증후군, 운동실조-모세혈관 확장증, 코스트만 증후군 등도 관련이 있다.
• 기타: 과체중, 비만, 흡연은 AML 발생 위험을 높이며, 원자력 발전 산업, 전자/컴퓨터 제조업, 어업, 동물 도살/가공 관련 직업군에서 발병률이 높게 나타난다.

3. 1. 병태 생리

4. 증상

골수 내에서 정상 혈구 세포가 만들어질 공간이 좁아지면서 급성 골수성 백혈병의 여러 증상이 나타난다.^[7] 정상적인 백혈구 생성이 부족해지면 감염에 취약해진다.^[8] 적혈구 수치가 낮아지는 빈혈은 피로, 창백함, 호흡 곤란, 심계항진을 일으킬 수 있다.^[8] 혈소판 부족은 멍, 코피(비출혈), 피부의 작은 혈관(점상 출혈) 또는 잇몸 출혈, 경미한 외상으로 인한 출혈을 유발할 수 있다.^[8] 이 외에도 발열, 빈혈만으로는 설명할 수 없는 피로, 체중 감소, 식욕 부진이 나타날 수 있다.^[8]

비장 비대는 급성 골수성 백혈병에서 나타날 수 있지만, 일반적으로 경미하고 무증상이다. 림프절병증은 급성 골수단구 백혈병(AMML)을 제외하고는 대부분의 급성 골수성 백혈병 유형에서 드물게 나타난다.^[8] 피부는 백혈병 피부(leukemia cutis) 형태로 나타날 수 있으며, 스위트 증후군 또는 비특이적 소견(평평한 병변(반점), 융기된 병변(구진), 괴저성 농피증, 혈관염)이 나타날 수 있다.^[8]

5. 진단

전혈구 검사는 혈액 검사의 일종으로, 급성 골수성 백혈병(AML) 진단의 초기 단계 중 하나이다. 백혈구 증가증 또는 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증이 흔히 나타날 수 있다. 혈액 도말 검사에서는 백혈병 모세포가 나타날 수 있으며, 아우어 소체가 보이면 진단을 매우 유력하게 할 수 있다. 확진을 위해서는 골수 검사가 필요하다.

골수는 광학 현미경 및 유세포 분석법으로 검사하여 백혈병의 존재를 진단하고, AML을 급성 림프모구 백혈병(ALL)과 구별하며, 질병의 아형을 분류하는 데 필요한 세포 성숙도 정보를 제공한다. 골수 또는 혈액 샘플은 세포 유전학 또는 형광 ''생체 내'' 혼성화를 통해 염색체 이상 여부를 검사한다. ''FLT3'', 핵인단백질, ''KIT''와 같은 유전자의 돌연변이 검사도 수행될 수 있다.^[19]

세포화학 염색은 AML을 ALL과 구별하고 AML 아형을 분류하는 데 도움이 된다. 과산화효소 또는 수단 블랙 염색과 비특이적 에스테라제 염색을 조합하여 사용하며, 과산화효소 또는 수단 블랙 반응은 AML과 ALL을 구별하는 데 가장 유용하다. 비특이적 에스테라제 염색은 AML에서 단핵구 성분을 확인하고 단핵구 모세포 백혈병을 ALL과 구별하는 데 사용된다.^[20]

증상이 나타나는 단계에서는 혈액 검사에서 빈혈, 혈소판 감소증이 나타나며, 건강한 사람의 말초 혈액에서는 보이지 않는 아세포가 출현하는 경우가 많아 백혈병을 의심할 수 있다. 혈액 내 아세포 출현 또는 골수 내 아세포 증가를 보이는 질환은 급성 골수성 백혈병 외에도 다양하므로, 2008년 WHO 분류에서는 골수 내 아세포 비율이 20% 이상인 경우를 급성 골수성 백혈병으로 정의한다. 급성 골수성 백혈병은 증상이 나타나는 단계까지 진행되면 체내 백혈병 세포 수가 매우 많아지므로, 혈액내과 전문의의 긴급한 진찰이 필요하다. 일반적으로 진찰 의사가 혈액 전문의에게 의뢰하고, 혈액 전문의가 있는 병원으로 긴급 전원된다. 혈액 전문의는 백혈병 의심 시 골수 검사 및 유전자 검사 등을 통해 진단을 확정한다.^[79]

5. 1. 분류

5. 1. 1. 세계보건기구(WHO) 분류 (2016)

5. 1. 2. 프랑스-미국-영국(FAB) 분류

급성 골수성 백혈병(AML)의 형태학적 아형에는 1999년에 아홉 번째 아형인 M8로 제안된 급성 호염기성 백혈병과 같이 FAB 체계에 포함되지 않은 희귀 유형도 포함된다.^[42]

조혈모세포에서 여러 혈구로 분화하는 과정 중 특정 단계의 세포가 종양화되는지에 따라 FAB 분류는 M0-M7 및 아형으로 나뉜다. FAB 분류는 염색을 사용한 현미경적 관찰에 기초하지만, 최근에는 분자 유전학적 관점에 기초한 WHO 분류가 사용된다.

종양 세포의 형태와 세포 화학 염색(과산화효소 염색 등)을 조합하여 판단하며, 세포 표면 마커도 보조적으로 사용된다. M0, M7을 제외하고는 미엘로페르옥시다제(MPO) 양성이다.

• M0 (미분화형 급성 골수성 백혈병): 가장 미분화된 유형으로, MPO 음성이지만 CD13, CD33은 양성이다. 전체의 5%를 차지한다.
• M1 (급성 골수아구 백혈병): 아구(芽球)가 90% 이상이다.
• M2 (분화 경향을 보이는 급성 골수아구 백혈병): t(8;21)(q22;q22) 전좌가 대표적이며, 화학 요법에 잘 반응한다. 성숙 경향이 있는 과립구계 세포가 10% 이상 존재하며, 예후가 비교적 좋다.
• M3 (급성 전골수구 백혈병, APL): 전골수구의 종양으로, 트롬보플라스틴 유사 물질을 대량으로 가지고 있어 파종성 혈관 내 응고 증후군(DIC)을 동반하여 뇌출혈 등 조기 사망 위험이 높다. 미엘로페르옥시다제(MPO) 수치가 높고, 아주르 과립과 아우어 소체를 가진 파고트 세포(faggot cell)가 특징적이다. 15번과 17번 염색체의 상호 전좌(t(15;17))로 PML-레티노인산 수용체(RARα) 이상이 발생하며, ATRA 투여로 치료한다.
• M4 (급성 골수 단구성 백혈병, AMMoL): M4Eo에서는 inv(16), t(16;16) 전좌가 대표적이며, 화학 요법에 잘 반응한다.
• M5 (급성 단구성 백혈병, AMoL): 골수 유핵 세포 중 단구계가 80% 이상이며, 비특이적 에스테라제가 강 양성이다. 11q23 (MLL 유전자) 이상을 동반하기도 한다.
• M5a: 단아구가 단구 세포의 80% 이상인 미분화형으로, MPO 음성일 수 있다.
• M5b: 단아구가 단구 세포의 80% 미만이다.
• M6 (적백혈병): 골수 유핵 세포 중 적아구가 50% 이상, 적혈구를 제외한 세포 중 골수 아구가 30% 이상이다.
• M7 (급성 거핵아구성 백혈병): 백혈병 세포는 작고 위족 모양 돌기를 가지며, MPO 음성이지만 PPO, CD41, CD61은 양성이다. 예후가 매우 나쁘다.

6. 치료

급성 골수성 백혈병(AML)의 1차 치료는 주로 화학 요법이며, 유도 요법과 공고 요법의 두 단계로 나뉜다. 유도 요법은 백혈병 세포 수를 줄여 완전 관해를 유도하고, 공고 요법은 남아있는 질병을 제거하여 완치를 목표로 한다.^[43]

조혈모 세포 이식은 유도 화학 요법에 실패하거나 재발한 경우, 또는 고위험군 환자에게 고려되는 치료법이다.^[43] 최근에는 티로신 키나아제 억제제와 같은 표적 치료제를 활용한 치료법도 연구되고 있다.^[43]

항암제를 이용한 강력한 화학요법이 주된 치료법이므로, 환자의 나이, 전반적인 건강 상태, 합병증 등을 고려하여 치료 계획을 세운다.

치료는 관해 유도 요법과 관해 후 요법으로 구성된다. 관해 유도 요법은 백혈병 세포를 줄여 현미경 검사에서 보이지 않는 상태(관해)로 만드는 것이다. 그러나 이 단계에서도 미세하게 백혈병 세포가 남아있을 수 있으므로(미세 잔존 질환, MRD), 관해 후 요법을 통해 남아있는 백혈병 세포를 완전히 제거하는 것을 목표로 한다. 관해 후 요법은 보통 4회까지 시행하며, 완전 관해 상태가 5년 동안 지속되면 완치로 간주한다.^[79] 급성 림프구성 백혈병과 달리, AML에서는 유지 요법의 효과는 명확하지 않다.

전신 상태가 좋지 않은 경우에는 치료로 인한 사망 위험이 높아지므로, 증상 완화 치료를 선택할 수도 있다.

조혈모 세포 이식은 다량의 항암제와 방사선^[95]을 사용하여 백혈병 줄기 세포를 포함한 모든 병적인 세포를 제거하는 치료법이다(전처치). 하지만 이 과정에서 정상적인 조혈 세포도 함께 제거되므로, 환자는 조혈 능력을 잃게 된다. 따라서 HLA형이 일치하는 건강한 사람의 조혈모 세포를 이식하여 건강한 조혈 기능을 회복시켜야 한다.^[96]

그러나 이러한 강력한 치료는 체력이 약하거나 고령인 환자에게는 적용하기 어렵다. 이러한 경우를 위해 미니 이식이라는 방법도 있다. 미니 이식은 전처치 시 항암제 투여나 방사선 치료 강도를 낮춘 방법이다. 백혈병 줄기 세포가 일부 남을 수 있지만, 이식된 정상 세포의 면역 작용을 통해 남아있는 백혈병 세포를 제거하는 것을 기대한다. 하지만 미니 이식 역시 강력한 치료이므로 모든 환자에게 적용 가능한 것은 아니다.^[97]

최근에는 표적 치료제 개발이 활발히 이루어지고 있으며, 기존 화학 요법과 병행하는 치료법이 연구되고 있다. FLT3 억제제인 길테리티닙과 키자르티닙은 재발하거나 치료가 어려운 FLT3-ITD 변이 양성 환자에게 승인되었다.

FLT3 유전자 변이 양성 AML에 대한 약물은 다음과 같다.

• 미도스타우린(midosutaurin): FLT3-ITD/FLT3-TKD 모두에 작용하며, DNR + AraC 병용 요법으로 사용된다.
• 키자르티닙(quizartinib): FLT3-ITD에 작용하며, 단독 요법으로 사용된다.
• 길테리티닙(gilteritinib): FLT3/AXL 억제제

• 에나시데닙(enasidenib): IDH2 유전자 변이에 대한 선택성이 높다. AML 세포가 호중구로 분화되도록 유도하는 효과도 있다.
• 이보시데닙(ivosidenib): IDH1 유전자 변이에 대한 선택성이 높다. AML 세포가 호중구로 분화되도록 유도하는 효과도 있다.

6. 1. 유도 요법

6. 2. 공고 요법

• 고용량 시타라빈 요법: 급성 골수성 백혈병 t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 및 inv(16)(p13.1q22) 또는 t(16;16)(p13.1;q22): CBFB-MYH11의 경우에 이 치료법이 더 효과적이므로^[87] 표준 치료법이 된다. 다만, 감염증이나 유해 사건 발생 위험이 높다.
• 표준량 시타라빈 + 안트라사이클린계 (미톡산트론·다우노마이신·아클라루비신) + α(에토포시드·빈크리스틴·빈데신): 위 경우를 제외한 급성 골수성 백혈병의 표준 치료법이다. 고용량 시타라빈 요법과 비교했을 때 치료 성적에 차이가 없기 때문이다.^[87][88]

• 표준 용량 다우노루비신 + 표준 용량 시타라빈
• 표준 용량 다우노루비신 + 에노시타빈
• 저용량 시타라빈 + (G-CSF + 아클라루비신) (CAG 요법)
• 시타라빈 + 안트라사이클린 계열(미토잔트론·다우노마이신·아클라루비신) + α(에토포시드·빈크리스틴·빈데신) (상황에 따라 감량). 60세 이상에서는 대량 시타라빈 요법이 효과적이지 않다.

6. 3. 동종 줄기 세포 이식

6. 4. 표적 치료

6. 5. 보조 치료

6. 6. 임신 중 AML

6. 7. 약물

7. 예후

급성 골수성 백혈병(AML)의 예후는 특정 돌연변이의 존재, 환자의 나이 등 여러 요인에 따라 달라진다. 2011년부터 2016년까지 미국에서 AML 환자의 중앙 생존 기간은 8.5개월이었고, 5년 생존율은 24%였다.^[64] 나이가 들수록 생존율이 감소하며, 65세 이상에서 예후가 좋지 않고, 75~84세에서 가장 좋지 않은 예후를 보인다.^[64]

8. 역학

급성 골수성 백혈병(AML)은 비교적 드문 암이다. 2016년 미국에서 19,950건의 신규 환자가 발생했으며,^[63] 2018년에는 미국 전체 암 사망의 1.2%를 차지했다.

AML 발병률은 나이가 들수록 증가하며, 국가별로도 차이를 보인다.^[64] AML 진단 시 중앙 연령은 영국, 캐나다, 호주, 스웨덴에서 63~71세 사이인 반면, 인도, 브라질, 알제리에서는 40~45세 사이이다.^[64]

2002년 통계에 따르면, AML은 성인 급성 백혈병의 약 90%를 차지하지만, 소아에게는 드물게 나타난다.^[65] 2001년부터 2017년까지의 미국 암 통계(USCS)에 따르면 2021년 AML과 급성 림프모구 백혈병(ALL) 신규 환자 추정치는 다음과 같다.^[67]

이에 따르면 AML은 전체 환자의 약 78%를 차지한다.

치료 관련 AML (이전의 화학 요법으로 인한 AML)의 비율은 화학 요법 사용 증가, 고령화 인구 증가, 그리고 초기 화학 요법 치료에서 더 많은 환자가 생존함에 따라 증가할 것으로 예상된다. 치료 관련 질병은 전체 AML 사례의 10% 미만을 차지한다.^[68]

AML은 남성에게서 약간 더 흔하게 나타나며, 남녀 비율은 1.3:1^[69]에서 1.4:1 정도이다.^[64] 발병률은 인종에 따라서도 차이가 있는데, 백인에게서 더 높은 발병률이 기록되었고, 태평양 섬 주민과 알래스카 원주민에게서 가장 낮은 발병률이 기록되었다.^[64]

영국에서 AML은 전체 백혈병 사례의 31%를 차지하며, 2016년부터 2018년까지 매년 약 3,100명이 이 질병으로 진단되었다.^[70]

급성 골수성 백혈병의 발병률은 연간 인구 10만 명당 3~4명으로 추정^[98][99]되는데, 이는 연간 인구 10만 명당 500명 이상이 발생하는 암 전체와 비교하면 드문 편이다.^[100][101] 그럼에도 불구하고, 젊은 층에서도 발병하지만 고령자의 발병률이 더 높기 때문에, 인구 고령화와 함께 발병률이 증가하고 있다.^[98][99]

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