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비메발론산 경로

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목차

1. 개요

비메발론산 경로는 대부분의 고등 진핵생물과 일부 세균에서 발견되는 아이소프레노이드 전구체의 생합성 대사 경로이다. 이 경로는 아이소프레노이드 분자의 생합성에 필수적인 아이소펜테닐 피로인산(IPP)과 다이메틸알릴 피로인산(DMAPP)을 생성하며, 단백질 프레닐화, 세포막 유지, 호르몬 합성 등 다양한 과정에 사용된다. 세균, 식물, 원생동물은 비메발론산 경로를 통해 아이소프레노이드 전구체를 생성하며, 식물은 세포질에서 메발론산 경로를, 엽록체에서 비메발론산 경로를 사용한다. 비메발론산 경로는 DXP 리덕토아이소머레이스와 같은 효소에 의해 조절되며, 포스미도마이신과 같은 물질에 의해 억제될 수 있다. 이 경로는 항생제 및 항말라리아제 개발의 표적이 되며, 산업적으로는 테르페노이드 생산에 활용된다.

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비메발론산 경로
개요
명칭비메발론산 경로
다른 이름메발론산 무관 경로
2-C-메틸에리트리톨 4-인산/1-데옥시-D-자일룰로스 5-인산 경로 (MEP/DOXP 경로)
MEP 경로
생화학
위치세균: 세포질
식물: 색소체
관여 생물대부분의 세균
말라리아 원충과 같은 정단복합체충류
녹색식물
상세
설명아이소프레노이드 생합성 대사 경로의 하나로, 동물과 고세균에서 발견되는 메발론산 경로의 대안 경로이다.
발견1990년대 후반
중간생성물1-데옥시-D-자일룰로스-5-인산 (DXP 또는 DOXP)
2-C-메틸에리트리톨 4-인산 (MEP)
4-다이포스포사이티딜-2-C-메틸에리트리톨 (CDP-ME)
2-C-메틸에리트리톨 2,4-사이클로다이포스페이트 (ME-CPP)
1-하이드록시-2-메틸-2-(E)-부테닐 4-다이포스페이트 (HMB-PP 또는 HDMAPP)
아이소펜테닐 다이포스페이트 (IPP)
다이메틸알릴 다이포스페이트 (DMAPP)

2. 생합성 경로

메발론산 경로는 대부분의 고등 진핵생물과 일부 세균에 존재하는 아이소프레노이드 전구체의 생합성 대사 경로이다. 메발론산 경로는 아이소프레노이드(테르페노이드) 분자의 생합성을 위한 필수적인 전구물질인 아이소펜테닐 피로인산(IPP)과 다이메틸알릴 피로인산(DMAPP)을 생성하기 때문에 중요하다. 아이소프레노이드는 단백질의 프레닐화, 세포막의 유지, 호르몬 합성, 지질-닻 단백질 및 N-글리코실화와 같은 다양한 과정에 사용된다.[30]

세균, 식물, 말라리아 원충과 같은 정단복합체충류 원생동물은 대체 경로인 비메발론산 경로를 사용하여 아이소프레노이드 전구체를 생성할 수 있다. 식물과 특정 원생동물의 경우, 아이소펜테닐 피로인산(IPP)과 다이메틸알릴 피로인산(DMAPP)의 생합성은 색소체에서 일어난다.[30] 식물은 세포질에서 메발론산 경로를 사용하고, 엽록체에서 비메발론산 경로를 사용하여 아이소프레노이드 전구체를 합성한다. 비메발론산 경로를 사용하는 세균에는 결핵균과 같은 중요한 병원균 등이 있다.[31]

메발론산 경로 (MVA 경로 또는 HMG-CoA 환원효소 경로)와 MEP 경로는 이소프레노이드 전구체인 IPP와 DMAPP의 생합성을 위한 대사 경로이다. 식물은 MVA 경로와 MEP 경로를 모두 사용하는 반면, 대부분의 생물은 이소프레노이드 전구체의 생합성에 이 두 경로 중 하나만 사용한다. 식물 세포에서 MEP 경로를 통한 IPP/DMAPP 생합성은 엽록체 소기관에서 일어나고, MVA 경로를 통한 생합성은 세포질에서 일어난다.[4] 대부분의 그람 음성 세균, 광합성 시아노박테리아 및 녹조류는 MEP 경로만 사용한다.[5] MEP 경로를 사용하는 세균에는 중요한 병원균인 ''결핵균''이 포함된다.[6]

IPP와 DMAPP는 단백질 프레닐화, 세포막 유지, 호르몬 합성, 단백질 앵커링 및 모든 생명체의 ''N''-당화와 같이 다양한 과정에 사용되는 이소프레노이드 (테르페노이드) 분자의 생합성을 위한 전구체 역할을 한다. 광합성 생물에서 MEP 유래 전구체는 카로티노이드 및 엽록소의 피톨 사슬과 광수집 색소와 같은 광합성 색소의 생합성에 사용된다.[5]

2. 1. 반응 단계

비메발론산 경로의 반응은 주로 아이젠라이크(Eisenreich)와 그의 동료들에 의해 밝혀졌다.[33][32]

반응물효소생성물생성물의 구조
피루브산(Pyr) 및 글리세르알데하이드 3-인산(G3P)DXP 생성효소(DXS)1-디옥시-D-자일룰로스 5-인산(DXP)
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1-디옥시-D-자일룰로스 5-인산(DXP)DXP 리덕토아이소머레이스(DXR)2-C-메틸에리트리톨 4-인산(MEP)
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2-C-메틸에리트리톨 4-인산(MEP)2-C-메틸에리트리톨 4-인산 사이티딜트랜스퍼레이스(CMS)4-다이포스포사이티딜-2-C-메틸에리트리톨(CDP-ME)
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4-다이포스포사이티딜-2-C-메틸에리트리톨(CDP-ME)4-(사이티딘 5-다이포스포)-2-C-메틸에리트리톨 키네이스(CMK)4-다이포스포사이티딜-2-C-메틸에리트리톨 2-인산(CDP-MEP)
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4-다이포스포사이티딜-2-C-메틸에리트리톨 2-인산(CDP-MEP)2-C-메틸에리트리톨 2,4-사이클로이인산 생성효소(MCS)2-C-메틸에리트리톨 2,4-사이클로피로인산(MEcPP)
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2-C-메틸에리트리톨 2,4-사이클로피로인산(MEcPP)HMB-PP 생성효소(HDS)(E)-4-하이드록시-3-메틸뷰트-2-엔일 피로인산(HMB-PP)
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(E)-4-하이드록시-3-메틸뷰트-2-엔일 피로인산(HMB-PP)HMB-PP 환원효소(HDR)아이소펜테닐 피로인산(IPP) 및 다이메틸알릴 피로인산(DMAPP)
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비메발론산 경로는 메발론산 경로와 거의 공통점이 없지만, 4-다이포스포시티딜-2-C-메틸-D-에리트리톨 키네이스 (IspE)만 메발론산 경로에 포함된 일부 효소 (메발론산 키나아제 등)와 상동성을 가지며, 같은 GHMP 효소 패밀리에 속한다.

2. 2. 각 단계별 효소 및 반응 설명

비메발론산 경로는 대부분의 고등 진핵생물과 일부 세균에 존재하는 아이소프레노이드 전구체의 생합성 대사 경로이다. 이 경로는 아이소펜테닐 피로인산(IPP)과 다이메틸알릴 피로인산(DMAPP)을 생성하는데, 이들은 단백질의 프레닐화, 세포막 유지, 호르몬 합성, 지질-닻 단백질 및 N-글리코실화와 같은 다양한 과정에 사용되는 아이소프레노이드(테르페노이드) 분자의 생합성에 필수적인 전구물질이다.[30]

세균, 식물, 말라리아 원충과 같은 정단복합체충류 원생동물은 비메발론산 경로를 사용하여 아이소프레노이드 전구체를 생성할 수 있다. 식물과 특정 원생동물의 경우, IPP와 DMAPP의 생합성은 색소체에서 일어난다.[30] 식물은 세포질에서 메발론산 경로를, 엽록체에서 비메발론산 경로를 사용하여 아이소프레노이드 전구체를 합성한다. 비메발론산 경로를 사용하는 세균에는 결핵균과 같은 중요한 병원균 등이 있다.[31]

비메발론산 경로의 반응들은 주로 아이젠라이크(Eisenreich)와 그의 동료들에 의해 밝혀졌다.[33][32]

기질효소생성물생성물의 구조
피루브산 및 글리세르알데하이드 3-인산DXP 생성효소1-디옥시-D-자일룰로스 5-인산
1-디옥시-D-자일룰로스 5-인산DXP 리덕토아이소머레이스2-C-메틸에리트리톨 4-인산
2-C-메틸에리트리톨 4-인산2-C-메틸에리트리톨 4-인산 사이티딜트랜스퍼레이스4-다이포스포사이티딜-2-C-메틸에리트리톨
4-다이포스포사이티딜-2-C-메틸에리트리톨4-(사이티딘 5-다이포스포)-2-C-메틸에리트리톨 키네이스4-다이포스포사이티딜-2-C-메틸에리트리톨 2-인산
4-다이포스포사이티딜-2-C-메틸에리트리톨 2-인산2-C-메틸에리트리톨 2,4-사이클로이인산 생성효소2-C-메틸에리트리톨 2,4-사이클로피로인산
2-C-메틸에리트리톨 2,4-사이클로피로인산HMB-PP 생성효소(E)-4-하이드록시-3-메틸뷰트-2-엔일 피로인산
(E)-4-하이드록시-3-메틸뷰트-2-엔일 피로인산HMB-PP 환원효소아이소펜테닐 피로인산 및 다이메틸알릴 피로인산



DXP 리덕토아이소머레이스는 비메발론산 경로의 핵심 효소이며, 천연물 포스미도마이신에 의해 저해될 수 있다. 포스미도마이신은 항생제 또는 항말라리아제 후보 약물 개발의 출발점으로 연구되고 있다.[34][35][36]

대사 중간생성물인 (E)-4-하이드록시-3-메틸뷰트-2-엔일 피로인산(HMB-PP)은 말초 혈액에서 주요 γδ T 세포 집단이자 미생물 병원체에 대한 면역 반응에 중요한 역할을 하는 사람의 Vγ9/Vδ2 T 세포의 천연 활성인자이다.[37]

3. 조절

Dxs는 비메발론산 경로의 첫 번째 효소로, 생성물인 IPP와 DMAPP에 의해 피드백 저해를 받는다. Dxs는 호모이량체로 활성화되는데, 효소 저해의 정확한 메커니즘에 대해서는 논쟁이 있었다. IPP/DMAPP가 보조 인자 TPP와 경쟁한다는 주장이 제기되었다.[11] 그러나 최근 연구에서는 IPP/DMAPP가 효소의 단량체화와 그에 따른 분해를 유발하며, 이는 효소의 활성 부위와 다른 단량체 상호작용 부위와의 상호작용을 통해 일어난다고 제안했다.[12]

DXP 환원 효소 (DXR, DOXP 환원 효소, IspC, MEP 합성 효소라고도 함)는 MEP 경로의 핵심 효소이다. 이 효소는 천연물 포스미도마이신에 의해 저해될 수 있으며, 포스미도마이신은 항생제 또는 항말라리아 약물 후보 개발의 출발점으로 연구되고 있다.[13][14][15]

중간체인 HMB-PP는 인간 Vγ9/Vδ2 T 세포의 자연 활성제이며, Vγ9/Vδ2 T 세포는 말초 혈액에서 주요 γδ T 세포 집단이며 "미생물 병원체에 대한 면역 반응에서 중요한 역할을 수행하는" 세포이다.[16]

IspH 저해제는 대부분의 박테리아에 필수적이지만 인간에게는 존재하지 않는 비메발론산 대사 경로를 표적으로 한다. 메틸-D-에리트리톨 인산(MEP) 또는 비메발론산 경로라고 불리는 이 경로는 대부분의 병원성 박테리아에서 세포 생존에 필요한 아이소프레노이드의 생합성을 담당하므로, 일반적으로 항생제에 내성을 보이는 박테리아에 도움이 될 것이다.[17]

4. 생물학적 중요성

메발론산 경로는 대부분의 고등 진핵생물과 일부 세균에 존재하는 아이소프레노이드 전구체의 생합성 대사 경로이다. 이 경로는 아이소펜테닐 피로인산(IPP)과 다이메틸알릴 피로인산(DMAPP)을 생성하는데, 이들은 단백질 프레닐화, 세포막 유지, 호르몬 합성, 지질-닻 단백질, N-글리코실화와 같은 다양한 과정에 사용되는 아이소프레노이드(테르페노이드) 분자 생합성에 필수적인 전구물질이다.[30]

세균, 식물, 말라리아 원충과 같은 정단복합체충류 원생동물은 비메발론산 경로를 사용하여 아이소프레노이드 전구체를 생성할 수 있다. 식물과 특정 원생동물의 경우, 아이소펜테닐 피로인산(IPP)과 다이메틸알릴 피로인산(DMAPP) 생합성은 색소체에서 일어난다.[30] 식물은 세포질에서 메발론산 경로를 사용하고, 엽록체에서 비메발론산 경로를 사용하여 아이소프레노이드 전구체를 합성한다. 비메발론산 경로를 사용하는 세균에는 결핵균과 같은 중요한 병원균 등이 있다.[31]

DXP 리덕토아이소머레이스는 비메발론산 경로의 핵심 효소이며, 천연물 포스미도마이신에 의해 저해될 수 있다. 포스미도마이신은 항생제 또는 항말라리아제 후보 약물 개발을 위한 출발점으로 연구되고 있다.[34][35][36]

대사 중간생성물인 (E)-4-하이드록시-3-메틸뷰트-2-엔일 피로인산(HMB-PP)은 사람의 Vγ9/Vδ2 T 세포의 천연 활성인자인데, 이 세포는 말초 혈액에서 주요 γδ T 세포 집단이자 미생물 병원체에 대한 면역 반응에 중요한 역할을 한다.[37]

5. 산업적 응용

대장균(Escherichia coli)은 비메발론산 경로(MEP 경로)가 광범위하게 연구되었고, 실험 연구 및 응용 분야에 일반적으로 사용되는 미생물 종으로 유전자 조작이 이루어졌다.[18] MEP 경로의 산물인 IPP와 DMAPP는 제약 및 화학 산업에서 높은 가치를 지닌 테르페노이드의 이종 생산을 위한 기질로 사용될 수 있다. 다양한 유기체에서 이종 발현 유전자를 발현시키면, 리모넨, 비사볼렌, 아이소프렌과 같은 테르페노이드를 다양한 미생물 섀시에서 생산할 수 있다.[19][20][21][22] 경로의 서로 다른 생합성 유전자를 과발현하는 연구를 통해, MEP 경로의 첫 번째 단계와 마지막 단계를 촉매하는 Dxs와 Idi의 발현이 MEP 유래 테르페노이드의 수율을 상당히 증가시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다.[19][22] 경로의 첫 번째 효소인 Dxs는 경로에 들어가는 탄소의 흐름에 병목 현상을 나타낸다. IPP를 DMAPP로 상호 변환하는 Idi는 유전자 조작 균주에 이종 탄소 싱크를 도입한 후 필요한 각 기질을 제공하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. MEP 경로에 대한 많은 대사 공학 연구가 시아노박테리아에서 이루어졌으며, 이들은 대기 중의 이산화 탄소를 테르페노이드를 포함한 다양한 탄소 함유 대사 산물로 동화할 수 있는 광합성 독립 영양 미생물이다.[20][19][21] 따라서 시아노박테리아는 생명 공학 분야에서 고부가가치 화합물의 지속 가능한 생산을 위한 매력적인 플랫폼이다.

참조

[1] 저널 The discovery of a mevalonate-independent pathway for isoprenoid biosynthesis in bacteria, algae and higher plants
[2] 저널 Review Biosynthesis of isoprenoids via the non-mevalonate pathway
[3] 저널 The Non-mevalonate Pathway of Isoprenoid Precursor Biosynthesis
[4] 저널 The 1-Deoxy-D-xylulose-5-phosphate pathway of isoprenoid biosynthesis in plants
[5] 저널 Network Analysis of the MVA and MEP Pathways for Isoprenoid Synthesis https://www.annualre[...] 2013-04-29
[6] 저널 Isoprenoid Metabolism as a Therapeutic Target in Gram-Negative Pathogens 2010
[7] 저널 Engineering a mevalonate pathway in ''Escherichia coli'' for production of terpenoids
[8] 저널 Metabolic flux ratio analysis by parallel 13C labeling of isoprenoid biosynthesis in ''Rhodobacter sphaeroides''
[9] 저널 Exploring Drug Targets in Isoprenoid Biosynthetic Pathway for Plasmodium falciparum 2014
[10] 저널 Biosynthesis of Isoprenoids Via the Non-mevalonate Pathway
[11] 저널 Feedback Inhibition of Deoxy-d-xylulose-5-phosphate Synthase Regulates the Methylerythritol 4-Phosphate Pathway 2013-06
[12] 저널 MEP pathway products allosterically promote monomerization of deoxy-D-xylulose-5-phosphate synthase to feedback-regulate their supply 2023-05-08
[13] 저널 The MEP pathway and the Development of Inhibitors as Potential Anti-Infective Agents 2012
[14] 저널 Inhibitors of the Nonmevalonate Pathway of Isoprenoid Biosynthesis as Antimalarial Drugs
[15] 저널 Isoprenoid Biosynthesis via the Methylerythritol Phosphate Pathway: Structural Variations around Phosphonate Anchor and Spacer of Fosmidomycin, a Potent Inhibitor of Deoxyxylulose Phosphate Reductoisomerase
[16] 저널 Microbial Isoprenoid Biosynthesis and Human γδ T cell Activation
[17] 뉴스 Research team reports new class of antibiotics active against a wide range of bacteria https://www.mdlinx.c[...] 2020-12-23
[18] 저널 Elucidation of the Methylerythritol Phosphate Pathway for Isoprenoid Biosynthesis in Bacteria and Plastids. A Metabolic Milestone Achieved through Genomics 2002-11-01
[19] 저널 Systematic overexpression study to find target enzymes enhancing production of terpenes in Synechocystis PCC 6803, using isoprene as a model compound 2018-09-01
[20] 저널 Engineering the methylerythritol phosphate pathway in cyanobacteria for photosynthetic isoprene production from CO2 https://pubs.rsc.org[...] 2016-04-13
[21] 저널 Metabolic engineering of Synechocystis sp. PCC 6803 for improved bisabolene production 2021-06-01
[22] 저널 Enhanced limonene production by optimizing the expression of limonene biosynthesis and MEP pathway genes in E. coli 2014-08-31
[23] 저널 The discovery of a mevalonate-independent pathway for isoprenoid biosynthesis in bacteria, algae and higher plants
[24] 저널 THE 1-DEOXY-D-XYLULOSE-5-PHOSPHATE PATHWAY OF ISOPRENOID BIOSYNTHESIS IN PLANTS http://www.annualrev[...] 1999-06
[25] 저널 Biosynthesis of isoprenoids via the non-mevalonate pathway
[26] 저널 Inhibitors of the nonmevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis as antimalarial drugs
[27] 저널 The discovery of a mevalonate-independent pathway for isoprenoid biosynthesis in bacteria, algae and higher plants
[28] 저널 Review Biosynthesis of isoprenoids via the non-mevalonate pathway
[29] 저널 The Non-mevalonate Pathway of Isoprenoid Precursor Biosynthesis http://www.jbc.org/c[...]
[30] 저널 The 1-Deoxy-D-xylulose-5-phosphate pathway of isoprenoid biosynthesis in plants
[31] 저널 Isoprenoid Metabolism as a Therapeutic Target in Gram-Negative Pathogens 2010
[32] 저널 Exploring Drug Targets in Isoprenoid Biosynthetic Pathway for Plasmodium falciparum 2014
[33] 저널 Biosynthesis of Isoprenoids Via the Non-mevalonate Pathway
[34] 저널 The MEP pathway and the Development of Inhibitors as Potential Anti-Infective Agents http://pubs.rsc.org/[...] 2012
[35] 저널 Inhibitors of the Nonmevalonate Pathway of Isoprenoid Biosynthesis as Antimalarial Drugs
[36] 저널 Isoprenoid Biosynthesis via the Methylerythritol Phosphate Pathway: Structural Variations around Phosphonate Anchor and Spacer of Fosmidomycin, a Potent Inhibitor of Deoxyxylulose Phosphate Reductoisomerase
[37] 저널 Microbial Isoprenoid Biosynthesis and Human γδ T cell Activation


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