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순환 종양 세포

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목차

1. 개요

순환 종양 세포(CTC)는 암종에서 유래하여 혈액 내에서 순환하는 종양 세포를 의미하며, 암의 유형, 크기, 세포 사멸 여부에 따라 여러 유형으로 분류된다. CTC는 종양의 전이와 치료 반응을 평가하는 데 중요한 역할을 하며, 특히 CTC 클러스터는 전이 가능성이 높고 예후가 좋지 않은 것과 관련이 있다. CTC는 검출이 어렵지만, 생물학적, 물리적, 또는 혼합된 다양한 검출 방법이 개발되었으며, CellSearch 시스템이 FDA 승인을 받았다. CTC의 특성 분석을 통해 종양의 표현형을 파악하고, 환자 맞춤형 치료를 위한 정보를 얻을 수 있으며, 1869년 Thomas Ashworth에 의해 처음 관찰된 이후 현대 암 연구에서 그 중요성이 강조되고 있다.

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순환 종양 세포
개요
혈액 내 순환 종양 세포
혈액 내 순환 종양 세포
정의원발 종양에서 떨어져 나와 혈액 또는 림프계를 통해 순환하는 세포
세부 정보
관련 질병암
위치혈액 및 림프계
식별 방법세포 표면 마커 분석
유전자 분석
형태학적 분석
특징
역할전이 과정의 핵심적인 역할 수행. 새로운 종양 발생 위치로 이동하여 성장 가능
검출액체 생검을 통해 검출
암 진단 및 치료 모니터링에 사용될 가능성 존재
이질성순환 종양 세포는 높은 이질성을 보이며, 이는 치료 반응에 영향을 줄 수 있음
임상적 의의
예후 예측특정 암에서는 순환 종양 세포의 수가 예후와 관련이 있을 수 있음
치료 반응 모니터링항암 치료에 대한 반응을 실시간으로 모니터링하는 데 사용될 수 있음
약물 개발새로운 항암 약물 개발의 표적으로 활용될 수 있음
연구 동향
액체 생검순환 종양 세포를 이용한 액체 생검 연구가 활발히 진행 중임
전이 메커니즘순환 종양 세포의 전이 메커니즘 규명 연구가 진행 중임
치료 전략순환 종양 세포를 표적으로 하는 새로운 치료 전략 개발 연구가 진행 중임

2. 유형

암종에서 유래한 순환 종양 세포(CTC)는 상피 표지자의 발현 여부, 크기, 그리고 세포 사멸 여부에 따라 분류할 수 있다. 일반적으로 CTC는 아노이키스 저항성을 가지며, 이는 기질에 부착되지 않고 혈류에서 생존할 수 있음을 의미한다.[102]


  • 전통적인 CTC는 온전하고 생존 가능한 핵을 특징으로 하며, 상피 기원을 나타내는 EpCAM과 사이토케라틴의 발현, 조혈 기원이 아님을 나타내는 CD45의 부재, 그리고 더 큰 크기, 불규칙한 모양 또는 세포내 형태를 특징으로 한다.[103]

  • 사이토케라틴 음성 CTC는 EpCAM 또는 사이토케라틴의 부재를 특징으로 하며, 이는 미분화된 표현형(순환 암 줄기 세포) 또는 중간엽 표현형 획득(상피-중간엽 이행 또는 EMT로 알려짐)을 나타낼 수 있다. 이러한 CTC 집단은 가장 저항적이고 전이되기 쉬울 수 있다. 또한 사이토케라틴과 CD45를 모두 발현하지 않기 때문에 분리하기 더 어렵다. 그렇지 않으면 형태, 유전자 발현 및 유전체학은 다른 암세포와 유사하다.[104]

  • 세포자멸사 CTC는 세포 자멸사 (프로그램된 세포 사멸)를 겪고 있는 전통적인 CTC이다. 이는 치료 반응을 모니터링하는 데 사용될 수 있으며, Epic Sciences 방법으로 실험적으로 수행되어 세포 자멸사와 관련된 핵 분열 또는 세포질 블레빙을 식별한다. 치료 전후의 전통적인 CTC와 세포자멸사 CTC의 비율을 측정하면 암세포를 표적하고 죽이는 치료 효과에 대한 단서를 제공한다.

  • 소형 CTC는 사이토케라틴 양성이고 CD45 음성이지만, 크기와 모양이 백혈구와 유사하다. 중요하게도 소형 CTC는 CTC임을 식별하는 암 특이적 바이오마커를 가지고 있다. 소형 CTC는 진행성 질환과 소세포암종으로의 분화와 관련이 있으며, 이는 종종 다른 치료 과정을 필요로 한다.[105]


순환 종양 세포와 CTC 클러스터

  • 순환 종양 세포는 대부분 클러스터 형태로 존재한다.[21] CTC 클러스터는 두 개 이상의 순환 종양 세포(CTC)가 서로 결합된 집합체이다. 이러한 클러스터는 일반적인 세포, 작거나, 또는 세포각질 음성 CTC로 구성될 수 있으며, 순환계의 다른 세포와 구별되는 암 특이적 바이오마커를 가지고 있다. 연구에 따르면 CTC 클러스터는 전이 가능성이 증가하고 예후가 좋지 않은 것과 관련이 있다. 예를 들어, 전립선암 환자 중 단일 CTC만 있는 환자는 CTC 클러스터가 있는 환자에 비해 평균 생존율이 8배 더 긴 것으로 나타났다. 대장암에서도 유사한 결과가 보고되었다.[22][23]


순환 종양 세포 클러스터에는 두 가지 유형이 있는데, 암 세포만으로 구성된 클러스터를 ''동종형''이라고 한다. 백혈구, 섬유아세포, 내피 세포, 혈소판을 포함한 다른 세포도 포함하는 CTC 클러스터는 ''이종형''이라고 한다.[24] 이종형 클러스터는 ''미세 색전''이라고도 알려져 있다. 이러한 미세 색전이 전이 가능성을 향상시킬 수 있다는 의견이 있다.[21]

암 엑소더스 가설은 CTC 클러스터가 이전에 가정되었던 것처럼 단일 세포로 분리되기보다는 전이 과정 전체에서 손상되지 않고 유지된다고 제안한다. 이 가설에 따르면, 클러스터는 혈류에 들어가 응집된 단위로 이동하여 분리되지 않고 원격 전이 부위에서 순환계를 벗어난다. 이를 통해 클러스터는 다세포성을 유지하여 전이 효율성을 향상시킬 수 있다. 이 가설은 클러스터 내 세포 간 지원이 제공하는 생존 이점이 단일 CTC에 비해 전이 가능성을 증가시킨다고 가정한다.[22][24]

CTC 클러스터는 특정 암 치료에 대한 내성을 부여하는 독특한 유전자 발현 프로파일을 나타내며, 개별 종양 세포보다 더 회복력이 있다. 전이 과정 전체에서 다세포성을 유지하는 능력은 우수한 생존력과 전이 가능성을 설명할 수 있다.[25]

CTC 클러스터와 전이에서의 역할에 대한 연구는 계속 발전하고 있으며, 암 엑소더스 가설은 이러한 클러스터가 암 진행에 기여하는 방식에 대한 새로운 관점을 제공한다. CTC 클러스터를 감지하고 분석하면 중요한 예후 정보를 제공하며, 암 환자의 치료 결정을 안내하는 데 도움이 될 수 있다.[26]

2. 1. 전통적인 CTC

암종에서 유래한 순환 종양 세포(CTC)는 상피 표지자의 발현 여부, 크기, 세포 사멸 여부에 따라 분류할 수 있다. 일반적으로 CTC는 아노이키스 내성을 가지고 있어 기질에 부착하지 않고도 혈류에서 생존할 수 있다.[102]

전통적인 CTC는 손상되지 않고 생존 가능한 핵, 상피 기원을 나타내는 EpCAM 및 사이토케라틴의 발현, 세포가 조혈 기원이 아님을 나타내는 CD45의 부재, 더 큰 크기, 불규칙한 모양 또는 세포 내 형태를 특징으로 한다.[103]

2. 2. 사이토케라틴 음성 CTC

암종에서 유래한 순환 종양 세포(CTC)는 일반적으로 아노이키스 내성을 가지고 있어 기질에 부착하지 않고도 혈류에서 생존할 수 있다.[102] 사이토케라틴 음성 CTC는 EpCAM 또는 사이토케라틴의 부족이 특징이며, 이는 미분화 표현형 (순환 암 줄기 세포) 또는 중간엽 표현형 획득(상피-중간엽 이행 또는 EMT로 알려져 있음)을 나타낼 수 있다.[104] 이러한 CTC 집단은 가장 내성이 강하고 전이되기 쉬울 수 있으며, 사이토케라틴이나 CD45를 발현하지 않기 때문에 분리하기가 더 어렵다. 그 외에는 형태, 유전자 발현 및 유전체학이 다른 암세포와 유사하다.[104]

2. 3. 아폽토시스 CTC

암종에서 유래한 순환 종양 세포(CTC)는 상피 표지자의 발현 여부와 크기, 세포 사멸 여부에 따라 분류할 수 있다. 일반적으로 CTC는 아노이키스 내성을 가지고 있어 기질에 부착하지 않고도 혈류에서 생존할 수 있다.[102] 아폽토시스 CTC는 세포자살(프로그램된 세포 사멸)을 겪고 있는 전통적인 CTC이다. 이는 세포 사멸과 관련된 핵 파편화 또는 세포질 출혈을 식별하는 Epic Sciences 방법에 의해 실험적으로 수행된 대로 치료 반응을 모니터링하는 데 사용될 수 있다. 기준선에서 치료에 이르기까지 전통적인 CTC 대 세포 사멸 CTC의 비율을 측정하는 것은 암세포를 목표로 하고 죽이는 치료 효과에 대한 단서를 제공한다.[103]

2. 4. 소형 CTC

암종에서 유래한 순환 종양 세포(CTC)는 상피 표지자 발현, 크기, 세포 사멸 여부에 따라 분류할 수 있다. 소형 CTC는 사이토케라틴 양성 및 CD45 음성이지만 크기 및 모양은 백혈구와 유사하다.[105] 중요하게, 소형 CTC는 CTC로 식별하는 암 특이적 바이오마커를 가지고 있다.[105] 소형 CTC는 진행성 질병 및 소세포암종으로의 분화와 관련이 있으며, 종종 다른 치료 과정을 필요로 한다.[105] 일반적으로 CTC는 아노이키스 내성을 가지고 있어 기질에 부착하지 않고도 혈류에서 생존할 수 있다.[102]

2. 5. CTC 클러스터



순환 종양 세포는 대부분 클러스터 형태로 존재한다.[21] CTC 클러스터는 두 개 이상의 순환 종양 세포(CTC)가 서로 결합된 집합체이다. 이러한 클러스터는 일반적인 세포, 작거나, 또는 세포각질 음성 CTC로 구성될 수 있으며, 순환계의 다른 세포와 구별되는 암 특이적 바이오마커를 가지고 있다. 연구에 따르면 CTC 클러스터는 전이 가능성이 증가하고 예후가 좋지 않은 것과 관련이 있다. 예를 들어, 전립선암 환자 중 단일 CTC만 있는 환자는 CTC 클러스터가 있는 환자에 비해 평균 생존율이 8배 더 긴 것으로 나타났다. 대장암에서도 유사한 결과가 보고되었다.[22][23]

순환 종양 세포 클러스터에는 두 가지 유형이 있는데, 암 세포만으로 구성된 클러스터를 ''동종형''이라고 한다. 백혈구, 섬유아세포, 내피 세포, 혈소판을 포함한 다른 세포도 포함하는 CTC 클러스터는 ''이종형''이라고 한다.[24] 이종형 클러스터는 ''미세 색전''이라고도 알려져 있다. 이러한 미세 색전이 전이 가능성을 향상시킬 수 있다는 의견이 있다.[21]

암 엑소더스 가설은 CTC 클러스터가 이전에 가정되었던 것처럼 단일 세포로 분리되기보다는 전이 과정 전체에서 손상되지 않고 유지된다고 제안한다. 이 가설에 따르면, 클러스터는 혈류에 들어가 응집된 단위로 이동하여 분리되지 않고 원격 전이 부위에서 순환계를 벗어난다. 이를 통해 클러스터는 다세포성을 유지하여 전이 효율성을 향상시킬 수 있다. 이 가설은 클러스터 내 세포 간 지원이 제공하는 생존 이점이 단일 CTC에 비해 전이 가능성을 증가시킨다고 가정한다.[22][24]

CTC 클러스터는 특정 암 치료에 대한 내성을 부여하는 독특한 유전자 발현 프로파일을 나타내며, 개별 종양 세포보다 더 회복력이 있다. 전이 과정 전체에서 다세포성을 유지하는 능력은 우수한 생존력과 전이 가능성을 설명할 수 있다.[25]

CTC 클러스터와 전이에서의 역할에 대한 연구는 계속 발전하고 있으며, 암 엑소더스 가설은 이러한 클러스터가 암 진행에 기여하는 방식에 대한 새로운 관점을 제공한다. CTC 클러스터를 감지하고 분석하면 중요한 예후 정보를 제공하며, 암 환자의 치료 결정을 안내하는 데 도움이 될 수 있다.[26]

2. 5. 1. 동종형 CTC 클러스터



순환 종양 세포 클러스터에는 두 가지 유형이 있는데, 암 세포만으로 구성된 클러스터를 ''동종형''이라고 한다. 백혈구, 섬유아세포, 내피 세포, 혈소판을 포함한 다른 세포도 포함하는 CTC 클러스터는 ''이종형''이라고 한다.[24] 이종형 클러스터는 ''미세 색전''이라고도 알려져 있다. 이러한 미세 색전이 전이 가능성을 향상시킬 수 있다는 의견이 있다.[21]

2. 5. 2. 이종형 CTC 클러스터

순환 종양 세포는 대부분 클러스터 형태로 존재한다.[21] CTC 클러스터는 두 개 이상의 순환 종양 세포(CTC)가 서로 결합된 집합체이다. 이러한 클러스터는 일반적인 세포, 작거나, 또는 세포각질 음성 CTC로 구성될 수 있으며, 순환계의 다른 세포와 구별되는 암 특이적 바이오마커를 가지고 있다. 연구에 따르면 CTC 클러스터는 전이 가능성이 증가하고 예후가 좋지 않은 것과 관련이 있다. 예를 들어, 전립선암 환자 중 단일 CTC만 있는 환자는 CTC 클러스터가 있는 환자에 비해 평균 생존율이 8배 더 긴 것으로 나타났다. 대장암에서도 유사한 결과가 보고되었다.[22][23]

순환 종양 세포 클러스터에는 두 가지 유형이 있는데, 암 세포만으로 구성된 클러스터를 ''동종형''이라고 한다. 백혈구, 섬유아세포, 내피 세포, 혈소판을 포함한 다른 세포도 포함하는 CTC 클러스터는 ''이종형''이라고 한다.[24] 이종형 클러스터는 ''미세 색전''이라고도 알려져 있다. 이러한 미세 색전이 전이 가능성을 향상시킬 수 있다는 의견이 있다.[21]

3. 빈도

전체 혈액 내 다양한 혈구 세포 유형과 순환 종양 세포(CTC) 수 비교


순환 종양 세포(CTC)의 검출은 중요한 예후 및 치료적 의미를 가질 수 있지만, 수가 매우 적기 때문에 이러한 세포를 쉽게 감지하기는 어렵다.[27] 원발 종양에서 분리된 세포 중 0.01%만이 전이를 형성할 수 있다고 추정된다.[28]

순환 종양 세포는 전이성 질환 환자의 전체 혈액 1mL당 1~10개의 CTC 빈도로 발견된다.[29] 비교를 위해 1mL의 혈액에는 수백만 개의 백혈구와 수십억 개의 적혈구가 들어 있다. 이러한 낮은 빈도는 암세포 식별의 어려움과 관련이 있으며, CTC의 생물학적 특성을 이해하는 데 있어 핵심 요소는 농축을 통해, 또는 더 나아가 다양한 암 유형 환자에게 진단 병리 이미지-양 요구 사항을 충족할 수 있을 정도로 충분히 높은 해상도로 모든 CTC 아형을 식별하는 농축이 없는 분석법을 통해 혈액 1mL당 1개의 CTC를 분리할 수 있는 기술과 접근 방식이 필요하다는 것을 의미한다.[19] 현재까지 CTC는 여러 상피성 암(유방암, 전립선암, 폐암, 결장암)에서 검출되었으며[30][31][32][33] 임상 증거에 따르면 전이성 병변 환자가 CTC를 분리할 가능성이 더 높다.

CTCs는 일반적으로 (2011년 기준) 특정 종양 표지자(일반적으로 EpCAM)를 인식할 수 있는 특정 항체를 사용하여 혈관에서 포착된다. 그러나 이 접근 방식은 농축 단계에 필요한 세포 표면의 선택된 단백질의 충분한 발현에 대한 필요성에 의해 편향된다. 또한 EpCAM 및 기타 단백질(예: 사이토케라틴)은 일부 종양에서 발현되지 않으며 상피-간엽 변이(EMT) 동안 하향 조절될 수 있으므로 새로운 농축 전략이 필요하다.[34]

초기 증거에 따르면 인체 의학에 적용되는 CTC 표지자는 다른 종에서도 보존된다. CK19를 포함한 5개의 더 일반적인 표지자는 악성 유선 종양이 있는 개의 혈액에서 CTC를 감지하는 데에도 유용하다.[35][36] IsofFux 또는 Maintrac과 같은 새로운 접근 방식은 7.5ml의 혈액에서 더 많은 세포를 식별할 수 있다.[37][38] 매우 드문 경우, CTC는 일반적인 혈액 도말 검사에서 볼 수 있을 정도로 충분히 많은 양으로 존재한다. 이를 암세포혈증 또는 암세포 백혈병이라고 하며 예후가 좋지 않다.[39]

4. 검출 방법

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현재까지 CTC를 분리하고 계수하기 위해 다양한 연구 방법이 개발되었다.[40] 전혈에서 CTC 계수를 위해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 유일한 방법은 CellSearch 시스템이다.[41] 이 방법을 사용하여 수행된 광범위한 임상 시험 결과, CTC의 존재는 전이성 유방암, 대장암 또는 전립선암 환자의 전체 생존율에 대한 강력한 예후 인자임이 나타났다.[8][42][43][44][45][46][47]

CTC는 전이의 생물학을 이해하는 데 매우 중요하며, 종양 진행 및 치료 반응을 비침습적으로 평가할 수 있는 바이오마커로서의 잠재력을 가지고 있다. 그러나 CTC는 순환 혈액 내 총 세포 수의 극히 적은 부분을 차지하며, 혈액 1mL당 1~10개의 CTC가 수백만 개의 백혈구와 수십억 개의 적혈구와 비교하여 존재하기 때문에 CTC의 분리 및 특성화는 주요 기술적 과제이다.[48] 따라서 CTC 연구자들의 주요 과제는 CTC의 분자를 특성화할 수 있도록 하는 CTC 정제의 어려움이다. 말초 혈액에서 CTC를 분리하기 위해 여러 방법이 개발되었으며, 크게 생물학적 방법과 물리적 방법, 그리고 두 전략을 결합한 하이브리드 방법으로 나눌 수 있다. 또한, 기술은 CTC를 분리하기 위해 선택하는지(양성 선택) 또는 모든 혈액 세포를 제외하는지(음성 선택)에 따라 분류할 수도 있다.

'''생물학적 방법'''

생물학적 방법은 고도로 특이적인 항원 결합을 기반으로 세포를 분리하며, 가장 일반적으로는 양성 선택을 위해 단일클론 항체를 사용한다. EpCAM, HER2, PSA를 포함한 종양 특이적 바이오마커에 대한 항체가 사용되어 왔다. 가장 흔한 기술은 CellSearch 또는 MACS에 사용되는 자기 나노 입자 기반 분리(면역자기 분석)이다. 연구 중인 다른 기술로는 미세 유체 분리[49]와 면역자기 분석 및 미세 유체 분리의 조합이 있다.[50][51][52][53] 미세 가공 기술의 발전으로 인해, 미세 규모의 자기 구조가 구현되어 자기장의 더 나은 제어를 제공하고 CTC(순환 종양 세포) 감지를 돕는다.[54][55][56] 백신 바이러스와 같은 종양 용해성 바이러스[57]는 CTC를 감지하고 식별하기 위해 개발되었다. 말라리아 VAR2CSA 단백질과 같이 항체 대신 공학적 단백질을 사용하는 대체 방법이 있으며, 이 단백질은 CTC 표면의 종양 태아 콘드로이틴 설페이트에 결합한다.[58] GILUPI GmbH가 개발한 수정된 셀딩거법을 사용하여 혈액에서 직접 CTC를 회수할 수도 있다.[59][60] 항체가 코팅된 금속 와이어를 말초 정맥에 삽입하여 정의된 기간(30분) 동안 그곳에 둔다. 이 시간 동안 혈액의 CTC는 항체(현재는 항-EpCAM)에 결합할 수 있다. 배양 시간이 지나면 와이어를 제거하고 세척한 후 환자의 혈액에서 분리된 네이티브 CTC를 추가로 분석할 수 있다. 분자 유전학뿐만 아니라 면역 형광 염색 및 기타 여러 방법이 가능하다.[61][62] 이 방법의 장점은 CTC에 대해 분석할 수 있는 혈액량이 더 많다는 것이다(채취한 혈액 샘플 7.5 ml에 비해 약 30분 만에 750 ml).

'''CellSearch 방법'''

'''CellSearch'''는 CTC(순환 종양 세포) 분리를 위해 FDA(미국 식품의약국)의 승인을 받은 유일한 플랫폼이다. 이 방법은 생체 내 표지 유사체를 운반하고 EpCAM에 대한 항체와 접합된 철 나노 입자를 사용하여 CTC를 포획하는 데 기반을 둔다. 분리는 특정 형광 항체 접합체를 사용하여 염색한 후 분리된 세포의 이미지를 촬영하는 분석기에 연결된다.[63]

혈액은 보존제가 첨가된 EDTA 튜브에 채취한다. 실험실에 도착하면 7.5mL의 혈액을 원심분리하여 준비 시스템에 넣는다. 이 시스템은 먼저 강자성 유체 나노 입자와 자석을 사용하여 종양 세포를 면역 자성으로 농축한다. 그 후, 회수된 세포는 투과 처리되고 핵 염색, CD45에 대한 형광 항체 접합체(백혈구 마커) 및 시토케라틴 8, 18 및 19 (상피 마커)로 염색된다. 그런 다음 샘플을 분석기에서 스캔하여 핵, 시토케라틴 및 CD45 염색의 이미지를 촬영한다.[63]

CTC로 간주되려면 세포가 핵을 포함하고 시토케라틴의 세포질 발현에 양성이며 CD45 마커 발현에 음성이어야 하며 직경이 5μm보다 커야 한다. 위에 언급된 기준을 충족하는 종양 세포의 총 개수가 5개 이상인 경우 혈액 샘플은 양성이다. 전이성 전립선, 유방 및 결장암 환자를 대상으로 한 연구에서 양성 샘플을 가진 전이성 환자의 중앙 생존 기간은 음성 샘플을 가진 전이성 환자의 중앙 생존 기간의 약 절반이다. 이 시스템은 93%의 회수 능력과 7.5mL의 전혈당 1개의 CTC 검출 한계를 특징으로 한다. 특정 암 유형의 경우 IsoFlux와 같은 대체 방법이 더 높은 민감도를 보였다.[64]

'''물리적 방법'''

혈액 여과를 포함한 물리적 방법은 특정 항원 결정기가 아닌 세포 크기를 기준으로 순환 종양 세포(CTC)를 포획할 수 있게 한다.[16] ScreenCell은 몇 분 안에 사람의 전혈에서 CTC를 민감하고 특이적으로 분리할 수 있는 여과 기반 장치이다.[75] 말초 혈액을 채취하여 ScreenCell 분리 장치를 사용하여 4시간 이내에 처리하여 CTC를 포획한다. 포획된 세포는 세포 배양 또는 ViewRNA in situ hybridization 분석을 사용한 직접적인 특성 분석에 적합하다. Parsortix 방법은 크기와 변형성을 기반으로 CTC를 분리한다.[76]

'''Parsortix 방법'''

이 자동화된 방법은 크기 여과를 사용하여 다른 혈액 성분으로부터 크고 압축성이 적은 순환 종양 세포를 농축한다. 파소르틱스(Parsortix) 시스템은 1mL에서 40mL에 이르는 혈액 샘플을 처리할 수 있다. 6.5 미크론 간격의 일회용 미세 유체 카세트는 적혈구와 백혈구의 대부분을 통과시키고, 순환 종양 세포 및 태아 세포를 포함한 더 큰 희귀 세포를 포획한다. 포획된 세포는 식별을 위해 항체로 자동 염색하거나, 후속 분석을 위해 카세트 밖으로 방출할 수 있다. 이렇게 방출/수확된 세포는 살아 있으며, 후속 세포 및 분자 기술로 분석하고 배양할 수 있다. 여과 카세트는 다양한 암 세포 유형을 포획한다. 2022년 5월, 파소르틱스 PC1 시스템은 전이성 유방암 환자 혈액에서 순환 종양 세포(CTC)를 포획하고 수확하여 후속 분석을 위한 의료 기기로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.

체외 진단(IVD) 적용 외에도, PC1은 임상 실험실에서 개발 및 검증된 연구 또는 실험실 개발 검사(LDT)에 사용하기 위해 MBC-01 전이성 유방암 키트와 함께 사용할 수 있다.

'''혼합 방법'''

혼합 방법은 물리적 분리(구배, 자기장 등)와 항체 매개 세포 회수를 결합한다. 이러한 방법의 예로는 민감한 이중 구배 원심분리 및 자기 세포 분류 검출 및 계수 방법이 있으며, 이는 음성 선택을 통해 유방암 환자에서 순환 상피 암세포를 검출하는 데 사용되었다.[77] 음성 선택의 원리는 일련의 항체와 전통적인 Ficoll을 사용한 구배 원심분리를 통해 모든 혈액 세포를 회수하는 것을 기반으로 한다. ISET Test로 알려진 유사한 방법은 순환 전립선암 세포를 검출하는 데 사용되었으며,[78][79][80] RosetteStep이라고 알려진 또 다른 기술은 소세포 폐암 환자로부터 CTC를 분리하는 데 사용되었다.[81] 마찬가지로, 매사추세츠 종합 병원의 연구자들은 미세 유체 장치에서 관성 초점을 사용하는 음성 선택 방법을 개발했다. CTC-iChip이라고 불리는 이 기술은 먼저 CTC보다 작은 세포, 예를 들어 적혈구를 제거한 다음 자기 입자를 사용하여 백혈구를 제거한다.[82]

4. 1. 생물학적 방법

생물학적 방법은 고도로 특이적인 항원 결합을 기반으로 세포를 분리하며, 가장 일반적으로는 양성 선택을 위해 단일클론 항체를 사용한다. EpCAM, HER2, PSA를 포함한 종양 특이적 바이오마커에 대한 항체가 사용되어 왔다. 가장 흔한 기술은 CellSearch 또는 MACS에 사용되는 자기 나노 입자 기반 분리(면역자기 분석)이다. 연구 중인 다른 기술로는 미세 유체 분리[49]와 면역자기 분석 및 미세 유체 분리의 조합이 있다.[50][51][52][53] 미세 가공 기술의 발전으로 인해, 미세 규모의 자기 구조가 구현되어 자기장의 더 나은 제어를 제공하고 CTC(순환 종양 세포) 감지를 돕는다.[54][55][56] 백신 바이러스와 같은 종양 용해성 바이러스[57]는 CTC를 감지하고 식별하기 위해 개발되었다. 말라리아 VAR2CSA 단백질과 같이 항체 대신 공학적 단백질을 사용하는 대체 방법이 있으며, 이 단백질은 CTC 표면의 종양 태아 콘드로이틴 설페이트에 결합한다.[58] GILUPI GmbH가 개발한 수정된 셀딩거법을 사용하여 혈액에서 직접 CTC를 회수할 수도 있다.[59][60] 항체가 코팅된 금속 와이어를 말초 정맥에 삽입하여 정의된 기간(30분) 동안 그곳에 둔다. 이 시간 동안 혈액의 CTC는 항체(현재는 항-EpCAM)에 결합할 수 있다. 배양 시간이 지나면 와이어를 제거하고 세척한 후 환자의 혈액에서 분리된 네이티브 CTC를 추가로 분석할 수 있다. 분자 유전학뿐만 아니라 면역 형광 염색 및 기타 여러 방법이 가능하다.[61][62] 이 방법의 장점은 CTC에 대해 분석할 수 있는 혈액량이 더 많다는 것이다(채취한 혈액 샘플 7.5 ml에 비해 약 30분 만에 750 ml).

4. 1. 1. CellSearch 방법

'''CellSearch'''는 CTC(순환 종양 세포) 분리를 위해 FDA(미국 식품의약국)의 승인을 받은 유일한 플랫폼이다. 이 방법은 생체 내 표지 유사체를 운반하고 EpCAM에 대한 항체와 접합된 철 나노 입자를 사용하여 CTC를 포획하는 데 기반을 둔다. 분리는 특정 형광 항체 접합체를 사용하여 염색한 후 분리된 세포의 이미지를 촬영하는 분석기에 연결된다.[63]

혈액은 보존제가 첨가된 EDTA 튜브에 채취한다. 실험실에 도착하면 7.5mL의 혈액을 원심분리하여 준비 시스템에 넣는다. 이 시스템은 먼저 강자성 유체 나노 입자와 자석을 사용하여 종양 세포를 면역 자성으로 농축한다. 그 후, 회수된 세포는 투과 처리되고 핵 염색, CD45에 대한 형광 항체 접합체(백혈구 마커) 및 시토케라틴 8, 18 및 19 (상피 마커)로 염색된다. 그런 다음 샘플을 분석기에서 스캔하여 핵, 시토케라틴 및 CD45 염색의 이미지를 촬영한다.[63]

CTC로 간주되려면 세포가 핵을 포함하고 시토케라틴의 세포질 발현에 양성이며 CD45 마커 발현에 음성이어야 하며 직경이 5μm보다 커야 한다. 위에 언급된 기준을 충족하는 종양 세포의 총 개수가 5개 이상인 경우 혈액 샘플은 양성이다. 전이성 전립선, 유방 및 결장암 환자를 대상으로 한 연구에서 양성 샘플을 가진 전이성 환자의 중앙 생존 기간은 음성 샘플을 가진 전이성 환자의 중앙 생존 기간의 약 절반이다. 이 시스템은 93%의 회수 능력과 7.5mL의 전혈당 1개의 CTC 검출 한계를 특징으로 한다. 특정 암 유형의 경우 IsoFlux와 같은 대체 방법이 더 높은 민감도를 보였다.[64]

4. 1. 2. MACS (자기 활성 세포 분류)

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4. 1. 3. 기타 생물학적 방법

생물학적 방법은 고도로 특이적인 항원 결합을 기반으로 세포를 분리하며, 가장 일반적으로는 양성 선택을 위해 단일클론 항체를 사용한다. EpCAM, HER2, PSA를 포함한 종양 특이적 바이오마커에 대한 항체가 사용되어 왔다. 가장 흔한 기술은 CellSearch 또는 MACS에 사용되는 자기 나노 입자 기반 분리(면역자기 분석)이다. 연구 중인 다른 기술로는 미세 유체 분리[49]와 면역자기 분석 및 미세 유체 분리의 조합이 있다.[50][51][52][53] 미세 가공 기술의 발전으로 인해, 미세 규모의 자기 구조가 구현되어 자기장의 더 나은 제어를 제공하고 CTC(순환 종양 세포) 감지를 돕는다.[54][55][56] 백신 바이러스와 같은 종양 용해성 바이러스[57]는 CTC를 감지하고 식별하기 위해 개발되었다. 말라리아 VAR2CSA 단백질과 같이 항체 대신 공학적 단백질을 사용하는 대체 방법이 있으며, 이 단백질은 CTC 표면의 종양 태아 콘드로이틴 설페이트에 결합한다.[58] GILUPI GmbH가 개발한 수정된 셀딩거법을 사용하여 혈액에서 직접 CTC를 회수할 수도 있다.[59][60] 항체가 코팅된 금속 와이어를 말초 정맥에 삽입하여 정의된 기간(30분) 동안 그곳에 둔다. 이 시간 동안 혈액의 CTC는 항체(현재는 항-EpCAM)에 결합할 수 있다. 배양 시간이 지나면 와이어를 제거하고 세척한 후 환자의 혈액에서 분리된 네이티브 CTC를 추가로 분석할 수 있다. 분자 유전학뿐만 아니라 면역 형광 염색 및 기타 여러 방법이 가능하다.[61][62] 이 방법의 장점은 CTC에 대해 분석할 수 있는 혈액량이 더 많다는 것이다(채취한 혈액 샘플 7.5 ml에 비해 약 30분 만에 750 ml).

4. 2. 물리적 방법

혈액 여과를 포함한 물리적 방법은 특정 항원 결정기가 아닌 세포 크기를 기준으로 순환 종양 세포(CTC)를 포획할 수 있게 한다.[16] ScreenCell은 몇 분 안에 사람의 전혈에서 CTC를 민감하고 특이적으로 분리할 수 있는 여과 기반 장치이다.[75] 말초 혈액을 채취하여 ScreenCell 분리 장치를 사용하여 4시간 이내에 처리하여 CTC를 포획한다. 포획된 세포는 세포 배양 또는 ViewRNA in situ hybridization 분석을 사용한 직접적인 특성 분석에 적합하다. Parsortix 방법은 크기와 변형성을 기반으로 CTC를 분리한다.[76]

4. 2. 1. ScreenCell

혈액 여과를 포함한 물리적 방법은 특정 항원 결정기가 아닌 세포 크기를 기준으로 CTC(순환 종양 세포)를 포획할 수 있게 한다.[16] ScreenCell은 몇 분 안에 사람의 전혈에서 CTC를 민감하고 특이적으로 분리할 수 있는 여과 기반 장치이다.[75] 말초 혈액을 채취하여 ScreenCell 분리 장치를 사용하여 4시간 이내에 처리하여 CTC를 포획한다. 포획된 세포는 세포 배양 또는 ViewRNA in situ hybridization 분석을 사용한 직접적인 특성 분석에 적합하다. Parsortix 방법은 크기와 변형성을 기반으로 CTC를 분리한다.[76]

4. 2. 2. Parsortix 방법

이 자동화된 방법은 크기 여과를 사용하여 다른 혈액 성분으로부터 크고 압축성이 적은 순환 종양 세포를 농축한다. 파소르틱스(Parsortix) 시스템은 1mL에서 40mL에 이르는 혈액 샘플을 처리할 수 있다. 6.5 미크론 간격의 일회용 미세 유체 카세트는 적혈구와 백혈구의 대부분을 통과시키고, 순환 종양 세포 및 태아 세포를 포함한 더 큰 희귀 세포를 포획한다. 포획된 세포는 식별을 위해 항체로 자동 염색하거나, 후속 분석을 위해 카세트 밖으로 방출할 수 있다. 이렇게 방출/수확된 세포는 살아 있으며, 후속 세포 및 분자 기술로 분석하고 배양할 수 있다. 여과 카세트는 다양한 암 세포 유형을 포획한다. 2022년 5월, 파소르틱스 PC1 시스템은 전이성 유방암 환자 혈액에서 순환 종양 세포(CTC)를 포획하고 수확하여 후속 분석을 위한 의료 기기로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.

체외 진단(IVD) 적용 외에도, PC1은 임상 실험실에서 개발 및 검증된 연구 또는 실험실 개발 검사(LDT)에 사용하기 위해 MBC-01 전이성 유방암 키트와 함께 사용할 수 있다.

4. 3. 혼합 방법

혼합 방법은 물리적 분리(구배, 자기장 등)와 항체 매개 세포 회수를 결합한다. 이러한 방법의 예로는 민감한 이중 구배 원심분리 및 자기 세포 분류 검출 및 계수 방법이 있으며, 이는 음성 선택을 통해 유방암 환자에서 순환 상피 암세포를 검출하는 데 사용되었다.[77] 음성 선택의 원리는 일련의 항체와 전통적인 Ficoll을 사용한 구배 원심분리를 통해 모든 혈액 세포를 회수하는 것을 기반으로 한다. ISET Test로 알려진 유사한 방법은 순환 전립선암 세포를 검출하는 데 사용되었으며,[78][79][80] RosetteStep이라고 알려진 또 다른 기술은 소세포 폐암 환자로부터 CTC를 분리하는 데 사용되었다.[81] 마찬가지로, 매사추세츠 종합 병원의 연구자들은 미세 유체 장치에서 관성 초점을 사용하는 음성 선택 방법을 개발했다. CTC-iChip이라고 불리는 이 기술은 먼저 CTC보다 작은 세포, 예를 들어 적혈구를 제거한 다음 자기 입자를 사용하여 백혈구를 제거한다.[82]

4. 3. 1. CTC-iChip

혼합 방법은 물리적 분리(구배, 자기장 등)와 항체 매개 세포 회수를 결합한다. 이러한 방법의 예로는 민감한 이중 구배 원심분리 및 자기 세포 분류 검출 및 계수 방법이 있으며, 이는 음성 선택을 통해 유방암 환자에서 순환 상피 암세포를 검출하는 데 사용되었다.[77] 음성 선택의 원리는 일련의 항체와 전통적인 Ficoll을 사용한 구배 원심분리를 통해 모든 혈액 세포를 회수하는 것을 기반으로 한다. ISET Test로 알려진 유사한 방법은 순환 전립선암 세포를 검출하는 데 사용되었으며,[78][79][80] RosetteStep이라고 알려진 또 다른 기술은 소세포 폐암 환자로부터 CTC를 분리하는 데 사용되었다.[81] 마찬가지로, 매사추세츠 종합 병원의 연구자들은 미세 유체 장치에서 관성 초점을 사용하는 음성 선택 방법을 개발했다. CTC-iChip이라고 불리는 이 기술은 먼저 CTC보다 작은 세포, 예를 들어 적혈구를 제거한 다음 자기 입자를 사용하여 백혈구를 제거한다.[82]

4. 4. 기타 검출 방법

5. CTC 특성 분석

일부 약물은 특정 요구 사항을 충족하는 암에 특히 효과적이다. 예를 들어, 허셉틴은 Her2 양성 환자에게 매우 효과적이지만, Her2 음성 환자에게는 효과가 훨씬 적다. 원발성 종양을 제거한 후에는 기존 조직 검사를 통해 현재 암 상태를 생검하는 것이 더 이상 불가능하다.[83] 종종 수년 전에 제거된 원발성 종양의 조직 절편을 사용하여 유형을 검사한다. CTC의 추가적인 특성 분석은 현재 종양 표현형을 결정하는 데 도움이 될 수 있다. CTC에 대해 면역 형광법을 사용하여 FISH 분석을 수행했으며, IGF-1R, Her2, Bcl-2, ERG, PTEN, AR 상태를 확인했다.[7][84][85][86][87] 혈액에서 분리된 CTC를 사용하여 단일 세포 수준의 qPCR도 수행할 수 있다.

환자 유래 CTC의 장기 친화성은 마우스 모델에서 조사되었다.[88] 유방암 환자로부터 분리되어 ''생체 외''에서 증식된 CTC는 마우스에서 뼈, 폐, 난소 및 뇌 전이를 생성할 수 있었으며, 이는 해당 환자에게서 발견된 이차 병변을 부분적으로 반영했다. 주목할 만하게도, 환자에게 뇌 전이가 나타나기 훨씬 전에 분리된 한 CTC 계열은 마우스에서 뇌 전이를 생성하는 데 매우 유능했다. 이는 뇌 전이에 대한 첫 번째 예측 사례였으며, CTC 내 전이 전구체의 고유한 분자적 특징이 전이 메커니즘에 대한 새로운 통찰력을 제공할 수 있다는 개념 증명이었다.
세포 형태학형태학적 외형은 사람이 판단하므로, 관찰자 간에 큰 차이가 발생할 수 있다.[89] 순환 종양 세포(CTC)를 식별하기 위해 형태학적 외형을 사용하는 여러 CTC 계수 방법이 존재하며, 이러한 방법들은 서로 다른 형태학적 기준을 적용할 수 있다. 최근 전립선암 연구에 따르면, 순환 종양 세포의 다양한 형태학적 정의가 유사한 예후 값을 가지는 것으로 나타났는데, 이는 환자와 정상 공여자에게서 발견되는 세포의 절대적인 수가 서로 다른 형태학적 정의에 따라 10배 이상 차이가 나는 것과 대조적이다.[90]

5. 1. 세포 형태학

형태학적 외형은 사람이 판단하므로, 관찰자 간에 큰 차이가 발생할 수 있다.[89] 순환 종양 세포(CTC)를 식별하기 위해 형태학적 외형을 사용하는 여러 CTC 계수 방법이 존재하며, 이러한 방법들은 서로 다른 형태학적 기준을 적용할 수 있다. 최근 전립선암 연구에 따르면, 순환 종양 세포의 다양한 형태학적 정의가 유사한 예후 값을 가지는 것으로 나타났는데, 이는 환자와 정상 공여자에게서 발견되는 세포의 절대적인 수가 서로 다른 형태학적 정의에 따라 10배 이상 차이가 나는 것과 대조적이다.[90]

6. 역사

1869년, 토마스 애쉬워스는 전이성 암 환자의 혈액에서 순환 종양 세포(CTC)를 처음으로 관찰했다. 그는 암 자체와 동일한 세포가 혈액에서 관찰된다는 사실이 다발성 종양의 기원에 대한 단서를 제공할 수 있다고 추론했다. 애쉬워스는 순환 세포의 형태를 종양 세포와 비교하여, CTC가 기존 암 구조에서 유래했다면 순환계의 대부분을 통과해야 했을 것이라고 결론 내렸다.[91]

현대 암 연구에서 CTC의 중요성은 1990년대 중반, 질병 초기에 CTC가 존재한다는 것이 입증되면서 시작되었다.[92] 이는 페로유체(콜로이드 자성 나노입자)를 활용하는 정밀한 자기 분리 기술과, 매우 작은 종양이 혈액에서 검출 가능한 세포를 생성할 것이라는 이론적 계산에 의해 가능해졌다.[93] 그 이후로 다양한 기술이 CTC 계수 및 식별에 적용되었다.

현대 암 연구는 CTC가 원발 종양의 클론에서 유래한다는 것을 입증했다.[94] 순환 종양 세포가 암종의 전이 확산에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌으며,[95] 단일 세포 분석을 통해 단백질 발현과 위치 모두에서 높은 수준의 이질성이 나타났다.[96] CTC는 원발 생검과 전이 부위에서 관찰된 변화를 모두 반영했다.[97]

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