안드로겐 수용체

1. 개요

안드로겐 수용체(AR)는 안드로겐 호르몬, 특히 테스토스테론과 디하이드로테스토스테론(DHT)에 반응하는 핵 수용체입니다. 이 수용체는 발달 과정에서 성 분화와 2차 성징에 중요한 역할을 하며, 남성의 골격 유지에도 기여합니다. 여성의 성적, 신체적, 행동적 기능을 조절하는 데에도 관여하며, 안드로겐 무감응 증후군과 같은 질환과 관련이 있습니다. AR은 유전자 전사를 조절하는 주요 작용 기전을 가지며, 비유전체 작용을 통해 세포 기능에 영향을 미치기도 합니다. AR 유전자는 X 염색체에 위치하며, 돌연변이는 다양한 질병을 유발할 수 있습니다. 전립선암 치료의 중요한 표적이 되며, 약물 내성 획득에 관여하기도 합니다.

2. 기능

안드로겐 수용체는 유전자 전사 조절과 비유전체 작용이라는 두 가지 기전을 갖는다. 주된 작용은 전사 인자를 통해 직접 유전자 전사를 조절하는 것이다. DNA와 무관하게 세포질 내 신호 전달 단백질과 상호작용하여 세포 기능에 영향을 주는 비유전체 작용도 한다.

* 유전체 작용: 테스토스테론이나 디히드로테스토스테론과 같은 안드로겐은 세포질 내 안드로겐 수용체에 결합한다. 안드로겐이 결합하면 안드로겐 수용체는 부속 단백질로부터 분리되어 세포핵으로 이동하고, 이합체화하여 안드로겐 반응 유전자의 전사를 자극한다.
* 비유전체 작용: 안드로겐 수용체는 DNA와의 상호작용과 무관하게, 세포질 내 특정 신호 전달 단백질과 상호 작용한다. 안드로겐이 세포질 안드로겐 수용체에 결합하면 이온 수송 변화 등 유전자 전사 변화와 무관하게 세포 기능이 급격하게 변화할 수 있다.

2.1. 발달 과정

일부 세포 유형에서 테스토스테론은 안드로겐 수용체와 직접 상호 작용하며, 다른 세포에서는 테스토스테론이 5알파 환원 효소에 의해 안드로겐 수용체 활성화를 위한 더욱 강력한 작용제인 디하이드로테스토스테론으로 전환된다. 테스토스테론은 볼프관에서 주요 안드로겐 수용체 활성화 호르몬으로 작용하며, 디하이드로테스토스테론은 비뇨생식동, 비뇨생식 결절, 모낭에서 주요 안드로겐 호르몬이다. 따라서 테스토스테론은 주로 남성의 1차 성징 발달에 기여하며, 디하이드로테스토스테론은 2차 성징에 기여한다.

안드로겐은 뼈의 느린 성숙을 유발하지만, 더 강력한 성숙 효과는 안드로겐의 방향족화에 의해 생성된 에스트로겐에서 비롯된다. 십대 스테로이드 사용자는 안드로겐 및/또는 에스트로겐 과다로 인해 성장이 멈출 수 있다. 성 호르몬이 너무 적은 사람은 사춘기 동안 키가 작을 수 있지만, 안드로겐 무감응 증후군이나 에스트로겐 무감응 증후군과 같이 성인이 되면 더 키가 커질 수 있다.

넉아웃 마우스 연구에 따르면 안드로겐 수용체는 정상적인 여성 생식 능력에 필수적이며, 난포 및 배란의 발달과 완전한 기능을 위해 필요하며, 난소 내 및 신경내분비 메커니즘을 통해 작용한다.

2.2. 남성 골격 유지

안드로겐은 안드로겐 수용체를 통해 남성 골격 유지에 핵심적인 역할을 한다. 안드로겐 수용체(AR) 신호 전달에 의한 이러한 유지의 조절은 골아세포와 골세포 모두에 기인할 수 있다.

2.3. 여성에서의 역할

안드로겐 수용체는 정상적인 여성 생식 능력에 필수적이며, 난포 및 배란의 발달과 완전한 기능을 위해 필요하며, 난소 내 및 신경내분비 메커니즘을 통해 작용한다. AR은 여성의 성적, 신체적, 행동적 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. AR 녹아웃 암컷 쥐를 사용한 실험 데이터는 심장 성장, 신장 비대, 피질 골 성장 및 주골 골 구조 조절이 암컷의 AR의 DNA 결합 의존적 작용의 결과임을 입증한다.

여성 안드로겐 수용체에 대한 이해의 중요성은 안드로겐 무감응 증후군(AIS)을 포함한 여러 유전 질환에서 그 역할에 있다. 완전(CAIS) 및 부분(PAIS)은 AR을 코딩하는 유전자의 돌연변이의 결과이다. 이러한 돌연변이는 순환 테스토스테론에 대한 저항성을 부여하는 돌연변이로 인해 AR의 비활성화를 유발하며, 400개 이상의 서로 다른 AR 돌연변이가 보고되었다.

2.4. 작용 기전

안드로겐 수용체는 유전자 전사 조절과 비유전체 작용의 두 가지 기전을 갖는다. 주된 작용은 전사 인자를 통해 직접 유전자 전사를 조절하는 것이다. 또한, DNA와 무관하게 세포질 내 신호 전달 단백질과 상호작용하여 세포 기능에 영향을 주는 비유전체 작용도 한다.

2.4.1. 유전체 작용

안드로겐 수용체의 주요 작용 기전은 전사 인자를 통한 직접적인 유전자 전사 조절이다.

테스토스테론이나 디히드로테스토스테론과 같은 안드로겐은 세포질 내 안드로겐 수용체에 결합한다. 안드로겐이 결합하면 안드로겐 수용체는 부속 단백질로부터 분리되어 세포핵으로 이동하고, 이합체화하여 안드로겐 반응 유전자의 전사를 자극한다. 안드로겐 수용체 이량체는 호르몬 반응 요소라는 특정 DNA 염기 서열에 결합한다. 핵 내 다른 단백질과 상호 작용하여 특정 유전자 전사를 상향 또는 하향 조절한다. 전사의 상향 조절 또는 활성화는 전령 RNA의 합성을 증가시키고, 이는 리보솜에 의해 번역되어 특정 단백질을 생성한다. 안드로겐 수용체 활성화의 알려진 표적 유전자 중 하나는 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R)이다.

안드로겐 수용체는 다른 DNA 결합 단백질을 통해 유도되기도 한다. 예를 들어, 혈청 반응 인자는 근육 성장을 유발하는 여러 유전자를 활성화하는 단백질이다.

안드로겐 수용체는 번역 후 변형에 의해 아세틸화를 통해 변형되며, 이는 AR 매개 전사 활성화, 세포 자멸사 및 전립선암 세포의 접촉 독립적 성장을 직접적으로 촉진한다. AR 아세틸화는 안드로겐에 의해 유도되며 크로마틴으로의 모집을 결정한다. AR 아세틸화 부위는 NAD 의존적이고 TSA 의존적인 히스톤 탈아세틸화 효소 및 긴 비암호 RNA의 주요 표적이다.

2.4.2. 비유전체 작용

최근에 안드로겐 수용체는 두 번째 작용 방식을 갖는 것으로 밝혀졌다. 에스트로겐 수용체와 같은 다른 스테로이드 호르몬 수용체에서도 발견된 바와 같이, 안드로겐 수용체는 DNA와의 상호작용과 무관한 작용을 할 수 있다. 안드로겐 수용체는 세포질 내 특정 신호 전달 단백질과 상호 작용한다. 세포질 안드로겐 수용체에 대한 안드로겐 결합은 이온 수송의 변화와 같이 유전자 전사 변화와 무관하게 세포 기능의 급격한 변화를 일으킬 수 있다. 세포질 안드로겐 수용체에 의한 신호 전달 경로의 조절은 간접적으로 다른 전사 인자의 인산화 유도를 통해 유전자 전사의 변화로 이어질 수 있다.

3. 유전학

인간의 안드로겐 수용체는 X 염색체의 Xq11-12에 위치한 AR 유전자에 의해 암호화된다. 이 유전자에서 최소 165개의 질병 유발 돌연변이가 발견되었다.

안드로겐 불감증 증후군(과거 고환 여성화 증후군)은 X 염색체(Xq11–Xq12)의 안드로겐 수용체 유전자 돌연변이 때문에 발생한다. 안드로겐 수용체는 신경 생리에 영향을 미치는 것으로 보이며, 케네디 병에서 결함이 있다. 점 돌연변이와 삼핵산 반복 확장 유전자 다형성은 여러 추가 질환과 관련이 있다.

AR 유전자에는 CAG 반복이 있는데, 반복 횟수가 적을수록 순환 안드로겐에 대한 수용체 민감도가 증가하고, 반복 횟수가 많을수록 감소한다. CAG 반복 횟수는 인종적 차이가 있으며, 아프리카계 미국인이 비히스패닉계 백인 미국인보다 반복 횟수가 적다. 이는 두 그룹의 전립선암 발병률 및 사망률과 유사하다.

조절 유전자 요소와 안드로겐 수용체를 암호화하는 유전자에는 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 치료 과정에서 획득한 구조적 재배열 및 복제수 변화와 같은 반복적인 돌연변이가 포함되어 있다. 아비라테론, 엔잘루타마이드같은 치료법으로 질병의 진행이 안드로겐 수용체 유전자형에 의해 결정된다.

3.1. 유전자

인간에서 안드로겐 수용체는 Xq11-12에 위치한 X 염색체의 AR 유전자에 의해 암호화된다.

3.2. 결함

이 유전자에서 최소 165개의 질병을 유발하는 돌연변이가 발견되었다. 과거 고환 여성화 증후군으로 알려졌던 안드로겐 불감증 증후군은 X 염색체(Xq11–Xq12)의 안드로겐 수용체 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. 안드로겐 수용체는 신경 생리에 영향을 미치는 것으로 보이며, 케네디 병에서 결함이 있다. 또한, 점 돌연변이와 삼핵산 반복 확장 유전자 다형성은 여러 추가 질환과 관련이 있다.

3.3. CAG 반복

AR 유전자에는 수용체 기능에 영향을 미치는 CAG 반복이 포함되어 있으며, 반복 횟수가 적을수록 순환하는 안드로겐에 대한 수용체 민감도가 증가하고, 반복 횟수가 많을수록 수용체 민감도가 감소한다. 연구에 따르면 CAG 반복 횟수에는 인종적 차이가 있으며, 아프리카계 미국인이 비히스패닉계 백인 미국인보다 반복 횟수가 적다. CAG 반복 횟수의 인종적 경향은 이 두 그룹의 전립선암 발병률 및 사망률과 유사하다.

3.4. 돌연변이

조절 유전자 요소와 안드로겐 수용체를 암호화하는 유전자에는 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 치료 과정에서 획득한 구조적 재배열 및 복제수 변화와 같은 반복적인 돌연변이가 포함되어 있으며, 이러한 수용체를 표적으로 하는 치료법(아비라테론, 엔잘루타마이드)으로 질병의 진행이 안드로겐 수용체 유전자형에 의해 결정된다.

4. 구조

안드로겐 수용체는 다른 핵 수용체와 마찬가지로 모듈 구조를 가지며, 다음과 같은 기능적 도메인으로 구성된다.

* A/B: N-말단 조절 도메인
* C: DNA 결합 도메인 (DBD)
* D: 힌지 영역. DBD와 LBD를 연결하는 유연한 영역
* E: 리간드 결합 도메인 (LBD)
* F: C-말단 도메인

4.1. 동형체 (Isoforms)

안드로겐 수용체(AR)의 두 가지 단백질 동질체(A와 B)가 확인되었다.

* AR-A – 87 원자 질량 단위; N-말단이 절단됨 (처음 187개의 아미노산이 없음). 이는 생체외 단백질 분해의 결과이다.
* AR-B – 110 kDa; 전체 길이

4.2. 도메인 (Domains)

다른 핵 수용체와 마찬가지로 안드로겐 수용체는 모듈 구조이며, 다음과 같은 기능적 도메인으로 구성되어 있으며, A부터 F까지 명명된다:

* A/B) – N-말단은 고유하게 무질서한 조절 도메인이며, 다음과 같은 여러 핵심 모티프/세그먼트를 포함한다:
* 잔기 1–36, ²³FQNLF²⁷ 모티프 (B만) 및 370–494를 포함하는 이량체화 표면, 이 둘은 리간드 결합 도메인(LBD)과 분자 내 머리-꼬리 상호작용을 한다
* FXXLF 모티프; 여기서 F = 페닐알라닌, L = 류신, X = 임의의 아미노산 잔기 a
* 폴리글루타민 반복 (AR-B만 해당)
* 전사 활성화 단위 1 (TAU-1): 리간드에 의해 활성화된 전체 전사 활성에 필요한 잔기 101과 370 사이
* 전사 활성화 단위 5 (TAU-5): 잔기 360–485 사이에 있으며 구성적 활성 (결합된 리간드 없이 활성)을 담당한다
* C) – DNA 결합 도메인 (DBD)
* 두 개의 아연 핑거를 포함한다
* D) – 힌지 영역; DBD를 LBD에 연결하는 유연한 영역; DBD와 함께 리간드 의존적 핵 국소화 신호를 포함한다
* E) – 리간드 결합 도메인(LBD) 포함
* 작용제 유도 활성(결합된 작용제가 존재할 때의 활성)을 담당하는 활성 기능 2 (AF-2)
* AF-2는 N-말단 FXXFL 모티프와 분자 내적으로 결합하거나 코액티베이터 단백질(LXXLL 또는 FXXFL 모티프를 포함)과 결합한다
* 리간드 의존적 핵 외수출 신호
* F) – C-말단 도메인

4.3. 스플라이스 변이체 (Splice Variants)

AR-V7은 전이성 전립선암 환자의 순환 종양 세포에서 검출될 수 있는 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체이며, 일부 약물에 대한 내성을 예측한다(이 스플라이스 변이체에서 리간드 결합 도메인이 없기 때문).

5. 임상적 의의

안드로겐 수용체의 높은 발현은 HPA 및 HPG 축에 영향을 미쳐 공격성과 성적 욕구와 연관되어 있다.

비정상적인 안드로겐 수용체 조절 인자 활동은 전립선암의 진행에 기여할 수 있다.

6. 약물 표적

안드로겐 수용체(AR)는 전립선암의 중요한 치료 표적이다. 따라서, 주로 단백질의 리간드 결합 도메인을 표적으로 하는 다양한 항안드로겐이 개발되었다. AR 리간드는 구조(스테로이드 또는 비스테로이드)나 전사 활성화 또는 억제 능력(작용제 또는 길항제)을 기준으로 분류할 수 있다. 단백질의 다른 기능 도메인(N-말단 도메인, DNA 결합 도메인)을 표적으로 하는 억제제는 아직 개발 중이다.

6.1. 약물 내성

전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 치료 과정에서 안드로겐 수용체 유전자와 조절 유전자 요소에 구조적 재배열 및 복제수 변화와 같은 반복적인 돌연변이가 나타난다. 이러한 돌연변이는 아비라테론, 엔잘루타마이드와 같이 안드로겐 수용체를 표적으로 하는 치료법에 대한 내성으로 이어질 수 있으며, 질병의 진행은 안드로겐 수용체 유전자형에 의해 결정된다.

안드로겐 수용체의 변형은 전립선암에서 치료 저항성(거세 저항성)을 유발할 수 있는데, 이는 안드로겐 수용체의 리간드 결합 도메인에 미스센스 돌연변이가 있거나, 안드로겐 수용체 또는 그 인핸서를 코딩하는 유전자가 증폭되기 때문이다. 대부분의 경우 이러한 수용체의 서로 다른 유전자형을 가진 여러 아(sub)클론이 존재한다는 것을 시사한다.

7. 상호작용