유기리튬 시약
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1. 개요
유기리튬 시약은 1930년대에 개발된 유기금속 화합물로, 그리냐르 시약보다 빠르고 효율적인 반응을 가능하게 하여 널리 사용된다. 탄소와 리튬의 강한 전기음성도 차이로 인해 극성을 띠며, 탄소 음이온의 성질을 나타내 강염기 및 친핵체로 작용한다. 유기리튬 시약은 알킬 할라이드와 금속 리튬의 반응, 금속화 반응, 리튬-할로젠 교환 반응 등을 통해 합성되며, 친핵체, 염기, 중합 개시제, 다른 유기금속 화합물 제조 등에 활용된다. 취급 시에는 공기나 수분과의 반응성 때문에 무산소 기술을 사용해야 하며, 대한민국 소방법상 위험물 제3류로 분류된다.
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| 유기리튬 시약 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
 | |
| 화학식 | RLi (R = 알킬, 아릴 등) |
| 몰 질량 | 가변적 (유기 그룹에 따라 다름) |
| 성질 | |
| 끓는점 | 분해 |
| 용해도 | 탄화수소 용매에 용해 (예: 헥세인, 톨루엔) |
| 구조 | 용매 및 유기 그룹에 따라 올리고머 또는 중합체 형성 |
| 제조 | |
| 일반적인 방법 | 알킬 할라이드와 리튬 금속의 반응 |
| 예시 반응 | R-X + 2Li → R-Li + Li-X (R = 유기 그룹, X = 할로젠) |
| 반응 | |
| 주요 반응 | 강염기 및 친핵체로서 작용 카르보닐 화합물, 에폭사이드 등과 반응 금속-할로젠 교환 반응 친전자체 공격 |
| 물과의 반응 | 격렬하게 반응하여 유기화합물과 수산화리튬 생성 |
| 산소와의 반응 | 발화 가능성 있음 |
| 안전성 | |
| 주의 사항 | 공기 및 수분에 매우 민감 불활성 기체 하에서 취급 필요 피부, 눈, 호흡기에 자극적임 화상 유발 가능성 |
| 보관 | 불활성 기체 (예: 아르곤, 질소) 하에서 보관 건조하고 서늘한 곳에 보관 THF와 같은 에테르 용매에 보관 시 주의 (폭발성 과산화물 형성 가능성) |
| 관련 화합물 | |
| 관련 화합물 | 그리냐르 시약 (RMgX) 유기나트륨 화합물 (RNa) 유기칼륨 화합물 (RK) |
| 용도 | |
| 주요 용도 | 유기 합성의 중요한 시약 의약품, 농약, 고분자 등의 제조에 사용 중합 반응의 개시제 |
| 추가 정보 | |
| 기타 | 쉬렌크 라인 또는 글러브 박스를 사용하여 취급 농도 결정 시 티올산법 사용 |
2. 역사 및 발전
유기리튬 시약 연구는 1930년대에 카를 치글러, 게오르크 비티히, 헨리 길먼에 의해 개척되었다. 그리냐르 (마그네슘) 시약과 비교하여 유기리튬 시약은 금속화와 같이 동일한 반응을 더 빠른 속도와 더 높은 수율로 수행할 수 있어, 더 일반적인 사용에서 그리냐르 시약을 능가하게 되었다.[3][4]
단순 알킬리튬은 RLi로 표현되지만, 실제로는 올리고머 또는 중합체 형태로 존재한다. 응집 정도는 유기 치환체 및 다른 리간드의 존재에 따라 달라진다.[5][13] 이러한 구조는 6Li, 7Li 및 13C 핵자기 공명 분광법 및 X선 회절 분석을 포함한 다양한 방법으로 규명되었으며, 계산 화학이 이를 뒷받침한다.[1][6]
3. 구조
유기리튬 시약은 고체 상태와 용액 상태에서 서로 다른 구조를 가질 수 있다.[5][19]
3. 1. 탄소-리튬 결합의 특성
탄소와 리튬의 전기음성도 차이로 인해 C-Li 결합은 강한 극성을 띤다.[7][8][9] 특정 유기리튬 화합물이 비극성 용매에 대한 용해도를 갖는 등의 특성은 이 문제를 복잡하게 만든다.[7] 대부분의 데이터는 C-Li 결합이 본질적으로 이온 결합임을 시사하지만, 공유 결합 성질이 얼마나 존재하는지에 대한 논쟁이 있어 왔다.[8][9] 한 추정치는 알킬리튬 화합물의 이온성 비율을 80~88%로 본다.[10]
알릴리튬 화합물에서 리튬 양이온은 국소화된 카르바니온 중심 대신 탄소 π 결합 면에 η3 방식으로 배위하므로, 알릴리튬은 알킬리튬보다 응집되는 경향이 적다.[5][11] 아릴리튬 착물에서 리튬 양이온은 Li-C σ 결합을 통해 단일 카르바니온 중심에 배위한다.[5][12]
3. 2. 고체 상태 구조
유기리튬 종은 정전기적 상호 작용, 배위, 입체 효과 등에 의해 집합체를 형성한다.[13] 기본 구성 단위는 η3 방식으로 Li3 삼각형과 상호작용하는 탄소 음이온 중심이다.
예를 들어, 메틸리튬, 에틸리튬 및 ''tert''-부틸리튬은 [RLi]4 사합체로 존재한다. 메틸리튬은 고체 상태에서 큐베인형 클러스터에서 사합체로 존재하며, 4개의 리튬 중심이 사면체를 형성한다. 메틸리튬의 사합체에 있는 각 메탄화물은 인접한 사합체의 리튬 양이온과 아고스틱 상호 작용을 할 수 있다.[13] 반면에 에틸리튬과 ''tert''-부틸리튬은 이러한 상호 작용을 나타내지 않는다. ''n''-부틸리튬, 아이소프로필리튬 및 사이클로헥실리튬과 같은 다른 종류의 알킬리튬은 육합체 구조를 채택한다.
3. 3. 용액 구조
유기리튬 시약은 고체 상태와 용액 상태에서 다른 구조를 가질 수 있다.[5][19] 핵자기 공명 분광법(NMR)은 용액 내 유기리튬 집합체의 구조를 연구하는데 유용한 도구이다. 알킬리튬 화합물의 경우, C-Li ''J'' 결합을 이용하여 탄소 음이온과 상호작용하는 리튬 원자의 수를 결정하고, 이러한 상호작용이 정적인지 동적인지 파악할 수 있다.[5] 또한, 별도의 NMR 신호를 통해 단량체와 다중 집합체를 구별할 수 있다.[20]
유기리튬 화합물은 테트라하이드로푸란(THF), 다이에틸 에테르(Et2O), 테트라메틸에틸렌 다이아민(TMEDA), 헥사메틸인산트리아미드(HMPA)와 같은 루이스 염기와 결합한다. 메틸리튬은 예외적으로 에테르나 HMPA에 영향을 받지 않고 사량체 구조를 유지한다.[13] 반면, THF는 육량체 부틸리튬을 분해하여 사량체와 이량체 간의 평형을 이루게 하며, 이때 ΔG는 약 11 kcal/mol이다.[21] TMEDA는 ''n''-부틸리튬의 리튬 양이온에 킬레이트화되어 [(TMEDA)LiBu-n)]2와 같은 용매화된 이량체를 형성한다.[4] 페닐리튬은 결정화된 에테르 용매화물에서는 왜곡된 사량체 형태로, 에테르 용액에서는 이량체와 사량체의 혼합물로 존재한다.[4]
| 알킬기 | 용매 | 구조 |
|---|---|---|
| 메틸 | THF | 사량체 |
| 에테르/HMPA | 사량체 | |
| n-부틸 | 펜테인 | 육량체 |
| 에테르 | 사량체 | |
| THF | 사량체-이량체 | |
| sec-부틸 | 펜테인 | 육량체-사량체 |
| 아이소프로필 | 펜테인 | 육량체-사량체 |
| tert-부틸 | 펜테인 | 사량체 |
| THF | 단량체 | |
| 페닐 | 에테르 | 사량체-이량체 |
| 에테르/HMPA | 이량체 |
4. 반응성 및 응용
유기리튬 시약의 C-Li 결합은 매우 강하게 편극되어 있다. 그 결과 탄소는 결합에서 대부분의 전자 밀도를 끌어당기며 카바니온과 유사하게 된다. 따라서 유기리튬 시약은 강염기성이며 친핵성이다. 유기리튬 시약은 친핵체, 탈양성자화에 사용되는 강염기, 중합 개시제, 그리고 다른 유기금속 화합물을 제조하기 위한 출발 물질 등으로 사용된다.[56]
시판되는 알킬리튬 화합물로는 메틸리튬, ''n''-부틸리튬, ''sec''-부틸리튬, ''tert''-부틸리튬 등이 있다.
메틸리튬은 주로 화합물의 메틸화에 사용된다. 아이오딘화 메틸이 Me+ 등가체인 것에 반해, 메틸리튬은 Me- 등가체이다. ''n''-부틸리튬, ''sec''-부틸리튬, ''tert''-부틸리튬은 주로 유기 화합물의 리튬화에 사용된다.
알킬리튬은 그리냐르 시약과 마찬가지로 친핵체로 사용되기도 하지만, 할로겐 함유 화합물의 리튬화나 염기로 사용되는 경우도 많다. 또한, 알킬리튬 화합물은 용액 중에서 회합체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 알킬 부위의 입체 장애 차이는 회합도와 친핵성에 영향을 미치며, 입체 장애가 높고 회합도가 가장 낮은 ''tert''-부틸리튬이 가장 높은 염기성과 가장 낮은 친핵성을 나타낸다. 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA) 등 배위성 화합물의 첨가에 의해 회합도가 저하되어, ''n''-부틸리튬의 경우 반응성이 향상된다.
4. 1. 친핵체로서의 반응
유기리튬 시약은 탄소-리튬 결합이 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합에 첨가되는 카볼리튬화 반응을 한다.[32] 이 반응은 유기리튬 화합물의 가장 널리 사용되는 반응이다. 카볼리튬화는 음이온 중합 공정의 핵심이며, ''n''-부틸리튬은 스티렌, 부타디엔 또는 이소프렌 또는 이들의 혼합물의 중합을 시작하는 촉매로 사용된다.[33][34]
분자 내 카볼리튬화를 통해 탄소고리 및 헤테로고리 화합물을 형성할 수 있다.[32] 음이온 고리화는 라디칼 고리화에 비해 몇 가지 장점을 제공한다. 첫째, 생성된 고리형 유기리튬 종이 친전자체와 반응할 수 있지만, 해당 구조의 라디칼 중간체를 포획하는 것은 종종 어렵다. 둘째, 음이온 고리화는 라디칼 고리화보다 종종 더 지역 및 입체 특이적이며, 특히 5-헥세닐리튬의 경우에 그렇다. 분자 내 카볼리튬화는 알킬-와 비닐리튬이 삼중 결합 및 모노-알킬 치환 이중 결합에 첨가될 수 있도록 한다. 아릴리튬 역시 5원 고리가 형성되면 첨가가 가능하다. 분자 내 카볼리튬화의 제한 사항으로는 3원 또는 4원 고리 형성이 어렵다는 점이 있는데, 중간 고리형 유기리튬 종이 종종 고리-개환을 겪는 경향이 있기 때문이다.[32]
유기 리튬 시약은 알데히드와 케톤과 반응하여 알코올을 생성할 수 있다. 첨가는 주로 극성 첨가를 통해 진행되며, 여기서 친핵성 유기 리튬 종이 적도 방향에서 공격하여 축 알코올을 생성한다.[36] 과염소산리튬(LiClO4)과 같은 리튬 염을 첨가하면 반응의 입체 선택성을 향상시킬 수 있다.[37]
케톤이 입체적으로 방해를 받는 경우, 그리냐르 시약을 사용하면 첨가 대신 카보닐 그룹의 환원이 자주 발생한다.[36] 그러나 알킬리튬 시약은 케톤을 환원할 가능성이 적으며, 치환된 알코올을 합성하는 데 사용할 수 있다.[38] 다음은 아다만톤에 에틸리튬을 첨가하여 3차 알코올을 생성하는 예시이다.[39]
유기 리튬 시약은 카르복실산과 반응하여 케톤을 형성할 수 있다.[36] 이 반응은 유기 리튬 시약 첨가량을 신중하게 제어하거나, 과량의 리튬 시약을 퀜칭하기 위해 트리메틸실릴 클로라이드를 사용하여 최적화할 수 있다.[40] 케톤을 합성하는 더 흔한 방법은 유기 리튬 시약을 바인렙 아미드 (''N''-메톡시-''N''-메틸 아미드)에 첨가하는 것이다. 이 반응은 과량의 유기 리튬 시약을 사용할 때 케톤을 생성하는데, 이는 ''N''-메톡시 산소와 카보닐 산소 사이의 리튬 이온의 킬레이션으로 인해, 산성 처리시 붕괴되는 사면체 중간체를 형성하기 때문이다.[41]
유기 리튬 시약은 이산화 탄소와 반응하여, 처리 후에 카르복실산을 형성한다.[42]
에논 기질의 경우, 친핵성 첨가가 가능한 두 위치 (카보닐 탄소에 대한 1,2 첨가 또는 β 탄소에 대한 1,4 공액 첨가)가 있으며, 대부분의 고반응성 유기 리튬 종은 1,2 첨가를 선호하지만, 유기 리튬 시약이 공액 첨가를 겪도록 유도하는 몇 가지 방법이 있다. 첫째, 1,4 부가물이 열역학적으로 더 유리할 가능성이 높기 때문에, 특히 리튬 친핵체가 약하고 1,2 첨가가 가역적일 때, 평형화(두 생성물의 이성질화)를 통해 공액 첨가를 달성할 수 있다. 둘째, 반응에 도너 리간드를 첨가하면 이종원자 안정화 리튬 종이 형성되어 1,4 공액 첨가를 선호한다. 한 예에서, 소량의 HMPA를 용매에 첨가하면 1,4 첨가를 선호한다. 도너 리간드가 없으면, 리튬 양이온은 산소 원자에 밀접하게 배위되지만, 리튬 양이온이 HMPA에 의해 용매화되면, 카보닐 산소와 리튬 이온 사이의 배위가 약해진다. 이 방법은 일반적으로 알킬- 및 아릴리튬 시약의 위치 선택성에 영향을 미치는 데 사용할 수 없다.[43][44]
유기 리튬 시약은 종종 키랄 리간드의 존재 하에, 카보닐 및 그 유도체에 대한 입체 선택적 친핵성 첨가를 수행할 수 있다. 이 반응성은 제약 화합물의 산업적 합성에 널리 적용된다. 한 예는 강력한 HIV 역전사 효소 억제제인 에파비렌츠의 머크(Merck)와 듀퐁(Dupont)의 합성이다. 아세틸리드 리튬은 비키랄 케톤에 첨가되어 키랄 알코올 생성물을 생성한다. 활성 반응 중간체의 구조는 용액 상태에서의 NMR 분광법 연구와 고체 상태의 X-선 결정학을 통해 입방 2:2 사합체임이 밝혀졌다.[45]
유기리튬 시약은 친핵체로 작용할 수 있으며 알킬 또는 알릴 할로겐화물과 SN2형 반응을 수행할 수 있다.[46] 알킬화 반응에서 그리냐르 시약보다 반응성이 더 높은 것으로 간주되지만, 라디칼 반응이나 금속-할로겐 교환과 같은 경쟁적인 부반응으로 인해 사용이 여전히 제한적이다. 알킬화 반응에 사용되는 대부분의 유기리튬 시약은 이종원자 안정화, 아릴 또는 알릴리튬 시약과 같이 더 안정화되고, 염기성이 낮으며, 응집성이 적다.[5] HMPA는 반응 속도와 생성물 수율을 증가시키는 것으로 나타났으며, 아릴리튬 시약의 반응성은 칼륨 알콕시드의 첨가에 의해 종종 향상된다.[36] 유기리튬 시약은 또한 에폭사이드와 친핵성 공격을 수행하여 알코올을 형성할 수 있다.
4. 2. 염기로서의 반응
유기리튬 시약은 탄소-리튬(C-Li) 결합이 강하게 편극되어 있어 탄소 원자가 부분적인 음전하를 띠어 카바니온과 유사한 성질을 가진다. 이러한 특성으로 인해 유기리튬 시약은 강한 염기성과 친핵성을 나타낸다.[56]유기리튬 시약은 매우 강한 염기로 작용하여 pKa 값이 높은 화합물도 탈양성자화할 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 이용 가능한 가장 강한 염기 중 하나인 ''tert''-뷰틸리튬은 pKa 값이 53에 달한다. 이처럼 강한 염기성을 이용하여 유기리튬 시약은 -OH, -NH, -SH와 같이 산성 양성자를 포함하는 작용기를 탈양성자화하여 각각 리튬 알콕사이드, 리튬 아미드, 리튬 티올레이트를 생성한다.
일반적으로 사용되는 리튬 염기에는 ''n''-부틸리튬과 같은 알킬리튬, 리튬 다이아이소프로필아마이드 (LDA)나 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (LiHMDS)와 같이 부피가 큰 R기를 가진 리튬 아마이드 계열 시약이 있다. 후자는 입체 장애로 인해 친핵성 첨가 반응보다 탈양성자화 반응에 더 선택적이다.[56] 리튬 다이알킬아마이드(LiNR2)는 에놀레이트 형성 및 알돌 반응에 널리 사용된다.[56]
4. 2. 1. 금속화
유기리튬 시약을 이용한 금속화 반응은 '''리튬화''' 또는 리튬-수소 교환이라고도 하며, 유기리튬 시약(가장 일반적인 알킬리튬)이 양성자를 떼어내고 새로운 유기리튬 종을 형성할 때 이루어진다.[56]일반적인 금속화 시약은 부틸리튬이다. ''tert''-부틸리튬과 ''sec''-부틸리튬은 ''n''-부틸리튬보다 반응성과 선택성이 더 좋지만, 가격이 비싸고 취급하기 어렵다.[56] 금속화는 다재다능한 유기리튬 시약을 제조하는 일반적인 방법이다. 금속화 위치는 주로 C-H 결합의 산도에 의해 제어된다. 리튬화는 전자를 끌어당기는 기에 α 위치에서 자주 발생하는데, 이는 음이온의 전자 밀도를 안정화하는 데 능숙하기 때문이다. 방향족 화합물과 헤테로고리 화합물의 지향기는 금속화의 부위 선택성을 제공한다. 지향성 오르토 금속화는 금속화 반응의 중요한 종류이다. 금속화된 설폰, 아실기 및 α-금속화된 아미드는 화학 합성에 중요한 중간체이다. 알킬리튬 또는 LDA를 사용한 알릴 에테르의 금속화는 산소에 α 위치에 음이온을 형성하며, 2,3-Wittig 전위로 진행될 수 있다. TMEDA 및 HMPA와 같은 도너 리간드의 첨가는 금속화 속도를 증가시키고 기질 범위를 넓힐 수 있다.[47] 키랄 유기리튬 시약은 비대칭 금속화를 통해 접근할 수 있다.[51]
지향성 오르토 금속화는 부위 특이적으로 치환된 방향족 화합물 합성에 중요한 도구이다. 중간 리튬 종을 리튬화하고 이후 친전자체로 퀜칭하는 이 접근 방식은 높은 부위 선택성으로 인해 친전자성 방향족 치환보다 더 나은 경우가 많다. 이 반응은 방향족 고리에서 직접 금속화 기(DMG)에 α 위치에서 유기리튬 시약에 의한 탈양성자화 과정을 거친다. DMG는 종종 루이스 염기인 헤테로원자를 포함하는 작용기이며, 루이스 산성 리튬 양이온과 배위할 수 있다. 이것은 복합체 유도 근접 효과를 생성하며, α 위치에서 탈양성자화를 유도하여 친전자체와 추가로 반응할 수 있는 아릴리튬 종을 형성한다. 가장 효과적인 DMG 중 일부는 아미드, 카바메이트, 설폰 및 설폰아미드이다. 이들은 방향족 고리의 알파 양성자의 산도를 증가시키는 강한 전자 끌기 기이다. 두 개의 DMG가 존재할 경우, 금속화는 종종 더 강한 지향성 기에 오르토 위치에서 발생하지만, 혼합된 생성물도 관찰된다. 산성 양성자를 포함하는 여러 헤테로고리도 오르토 금속화를 겪을 수 있다. 그러나 전자 결핍 헤테로고리의 경우, 알킬리튬이 탈양성자화보다는 전자 결핍 헤테로고리에 부가 반응을 수행하는 것으로 관찰되었으므로 LDA와 같은 리튬 아미드 염기를 일반적으로 사용한다. 페로센과 같은 특정 전이 금속-아렌 착체에서 전이 금속은 아렌으로부터 전자 밀도를 끌어당겨 방향족 양성자를 더욱 산성하게 만들고 오르토 금속화에 대비하게 한다.[48]
유기리튬 시약을 제조하는 두 번째 방법은 금속화(리튬 수소 교환)이며, 수소 원자의 상대적인 산도는 리튬화 위치를 제어한다.
이것은 말단 수소가 ''sp'' 탄소에 결합되어 매우 산성이며 쉽게 탈양성자화되기 때문에 알킨리튬 시약을 제조하는 가장 일반적인 방법이다.[36] 방향족 화합물의 경우, 리튬화 위치는 치환기 그룹의 지향 효과에 의해서도 결정된다.[63] 가장 효과적인 지향 치환기 그룹 중 일부는 알콕시, 아미도, 설폭사이드, 설포닐이다. 금속화는 종종 이러한 치환기에 대해 오르토 위치에서 발생한다. 헤테로방향족 화합물의 경우, 금속화는 일반적으로 헤테로원자에 대해 오르토 위치에서 발생한다.[36][63]
4. 2. 2. 슈퍼베이스
알킬리튬에 알콕시칼륨을 첨가하면 유기리튬 종의 염기성이 크게 증가한다.[49] 가장 흔한 "슈퍼베이스"는 부틸리튬에 t-부톡시칼륨(KOtBu)을 첨가하여 형성할 수 있으며, 종종 "LiCKOR" 시약으로 축약된다. 이 "슈퍼베이스"는 반응성이 매우 높고 종종 입체 선택적인 시약이다. 아래 예에서 LiCKOR 염기는 금속화 및 후속 리튬-금속 교환을 통해 입체 특이적인 크로틸보론산염 종을 생성한다.[50]
4. 2. 3. 에놀레이트 형성
리튬 에놀레이트는 유기 리튬 종에 의해 카르보닐 그룹의 α 위치에 있는 C−H 결합의 탈양성자화를 통해 형성된다. 리튬 에놀레이트는 알돌 반응 및 알킬화와 같은 탄소''–''탄소 결합 형성 반응에서 친핵체로 널리 사용된다. 또한 실릴 에놀 에테르 형성의 중요한 중간체이다.
일반적으로 카르보닐 그룹의 α 위치는 상대적으로 산성이 강하기 때문에(DMSO에서 pK = 20-28) 유기 리튬 염기와 반응하는 산''–''염기 반응으로 리튬 에놀레이트 형성이 일어난다.[54] 주로 강하고 비친핵성 염기인 리튬 아미드(LDA, LiHMDS, LiTMP 등)가 사용되며, THF 및 DMSO는 리튬 에놀레이트 반응에서 흔히 사용되는 용매이다.[54]
에놀레이트 형성의 입체 화학 및 메커니즘은 많은 연구가 진행된 분야이다. 입체 화학적 효과, 용매, 극성 첨가제, 유기 리튬 염기의 종류 등 다양한 요인이 에놀레이트 입체 화학의 결과에 영향을 미친다. 리튬 에놀레이트의 입체화학적 선택성을 설명하고 예측하는 데 사용되는 모델 중 하나는 아일랜드 모델이다.[53]
아일랜드 모델에 따르면, 단량체 LDA는 카르보닐 기질과 반응하여 순환 Zimmerman–Traxler형 전이 상태를 형성한다. (Z)-에놀레이트 전이 상태에서는 불리한 ''syn-pentane'' 상호 작용이 발생하기 때문에 (E)-에놀레이트가 선호된다.[54]
HMPA 또는 DMPU와 같은 극성 첨가제를 첨가하면 (Z) 에놀레이트 형성이 선호된다. 아일랜드 모델에서는 이러한 공여체 리간드가 리튬 양이온과 배위하여 카르보닐 산소와 리튬의 상호 작용이 감소하고, 전이 상태가 6원자 의자만큼 꽉 결합되지 않는다고 설명한다. 부피가 큰 측쇄(예: LiHMDS)를 가진 리튬 염기를 사용하면 (Z) 에놀레이트의 비율도 증가한다.[54] 그러나 이러한 첨가제가 입체 선택성을 반전시키는 메커니즘은 여전히 논쟁 중이다.
아일랜드 모델은 전이 상태에서 리튬 종을 단량체로 묘사하지만, 실제로는 리튬 에놀레이트 용액에서 다양한 리튬 응집체가 자주 관찰된다. 따라서 특정 기질, 용매 및 반응 조건에 따라 용액에서 어떤 응집체가 실제 반응 종인지 결정하기 어려울 수 있다는 문제가 있다.[54]
4. 3. 리튬-할로젠 교환
리튬-할로젠 교환은 유기할로겐화물과 유기리튬 종 사이의 헤테로원자 교환 반응이다.[55] 새로운 유기리튬 시약을 제조하는 데 매우 유용하다.[55]
''tert-''부틸리튬 또는 ''n-''부틸리튬은 리튬-할로젠 교환 반응을 통해 새로운 유기리튬 종을 생성하는 데 가장 일반적으로 사용되는 시약이다. 리튬-할로젠 교환 반응은 주로 ''sp2'' 탄소를 가진 아릴 및 알케닐 요오드화물과 브로민화물을 해당 유기리튬 화합물로 변환하는 데 사용된다. 이 반응은 매우 빠르며, 종종 -60°C ~ -120°C에서 진행된다.[47]
4. 4. 전이금속화
유기리튬 시약은 전이 금속화 반응을 통해 다른 유기금속 화합물을 제조하는 데 자주 사용된다. 유기구리, 유기주석, 유기실리콘, 유기붕소, 유기인, 유기세륨 및 유기황 화합물은 유기리튬 시약을 적절한 친전자체와 반응시켜 자주 제조된다.[56]일반적인 전이 금속화 유형으로는 저온에서 빠르게 진행되는 Li/Sn, Li/Hg 및 Li/Te 교환이 있다.[56] Li/Sn 교환의 장점은 트리알킬스탄난 전구체가 부반응을 거의 겪지 않는다는 점인데, 생성되는 n-Bu3Sn 부산물이 알킬리튬 시약에 대해 비활성이기 때문이다.[56] 다음 예에서, 말단 알킨의 하이드로스탄닐화를 통해 얻은 비닐스탄난은 n-BuLi와의 전이 금속화를 통해 비닐리튬을 형성한다.[57]
유기리튬은 또한 아연 염과의 전이 금속화를 통해 유기아연 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.[58]
리튬 디유기구리산염은 알킬 리튬 종을 구리(I) 할로겐화물과 반응시켜 형성할 수 있다. 생성된 유기구리산염은 일반적으로 알데히드 및 케톤에 대해 유기리튬 시약이나 그리냐르 시약보다 덜 반응성이 있다.[59]
5. 합성
알킬리튬 합성은 주로 할로겐화 알킬과 금속 리튬과의 반응으로 이루어진다.[36]
:
산업적으로 유기리튬 시약은 알킬 클로라이드를 0.5-2%의 나트륨을 함유한 금속 리튬으로 처리하여 제조된다. 이 반응은 매우 발열이다.[60] 환원은 라디칼 경로를 통해 진행된다. 때로는 고운 분말 형태의 리튬 금속이 나프탈렌 또는 4,4'-디-t-부틸비페닐(DTBB)과 같은 특정 촉매와 반응하여 사용되기도 한다. 알킬리튬 시약 생성을 위해 리튬 금속으로 환원될 수 있는 또 다른 기질은 황화물이다. 황화물의 환원은 알파-리튬 에테르, 황화물 및 실란과 같은 작용기가 있는 유기리튬 시약을 형성하는 데 유용하다.[62]
금속화(리튬 수소 교환)는 유기리튬 시약을 제조하는 두 번째 방법이다. 수소 원자의 상대적인 산도는 리튬화 위치를 제어한다.
이는 말단 수소가 ''sp'' 탄소에 결합되어 매우 산성이며 쉽게 탈양성자화되기 때문에 알킨리튬 시약을 제조하는 가장 일반적인 방법이다.[36] 방향족 화합물의 경우, 리튬화 위치는 치환기 그룹의 지향 효과에 의해서도 결정된다.[63] 가장 효과적인 지향 치환기 그룹 중 일부는 알콕시, 아미도, 설폭사이드, 설포닐이다. 금속화는 종종 이러한 치환기에 대해 오르토 위치에서 발생한다. 헤테로방향족 화합물의 경우, 금속화는 일반적으로 헤테로원자에 대해 오르토 위치에서 발생한다.[36][63]
리튬-할로젠 교환 반응은 유기리튬 시약을 제조하는 세 번째 방법이다.
''tert-''부틸리튬 또는 ''n-''부틸리튬은 리튬-할로젠 교환 반응을 통해 새로운 유기리튬 종을 생성하는 데 가장 일반적으로 사용되는 시약이다. 리튬-할로젠 교환 반응은 주로 ''sp2'' 탄소를 가진 아릴 및 알케닐 요오드화물과 브로민화물을 해당 유기리튬 화합물로 변환하는 데 사용된다. 이 반응은 매우 빠르며, 종종 -60 ~ -120°C에서 진행된다.[47]
전이 금속화 반응을 통해서도 유기리튬 시약을 제조할 수 있다. 이 방법은 비닐리튬을 제조하는 데 사용될 수 있다.
샤피로 반응에서, 두 당량의 강염기성 알킬리튬은 p-토실히드라존 화합물과 반응하여 비닐리튬을 생성하거나, 켄칭 시 올레핀 생성물을 생성한다.
6. 취급
유기리튬 화합물은 반응성이 매우 높아 특수한 취급 기술이 필요하다. 이들은 종종 부식성이 있고, 인화성이 있으며, 때로는 자연 발화성 물질(공기나 수분에 노출 시 자연 발화)이다.[64] 알킬리튬 시약은 또한 열분해되어 해당 알킬 종 및 수소화 리튬을 형성할 수 있다.[65] 유기리튬 시약은 일반적으로 10°C 이하로 보관한다. 반응은 무산소 기술을 사용하여 수행한다.[64] 알킬리튬 시약의 농도는 종종 적정으로 결정한다.[66][67][68]
유기리튬 시약은 에테르와 반응하며, 종종 느리게 반응하지만 용매로 자주 사용된다.[69]
| 용매 | 온도 | n-BuLi | s-BuLi | t-BuLi | MeLi | CH2=C(OEt)-Li | CH2=C(SiMe3)-Li |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| THF | -40°C | 338 분 | |||||
| THF | -20°C | 42 분 | |||||
| THF | 0°C | 17 시간 | |||||
| THF | 20°C | 107 분 | >15 시간 | 17 시간 | |||
| THF | 35°C | 10 분 | |||||
| THF/TMEDA | -20°C | 55 시간 | |||||
| THF/TMEDA | 0°C | 340 분 | |||||
| THF/TMEDA | 20°C | 40 분 | |||||
| 에테르 | -20°C | 480 분 | |||||
| 에테르 | 0°C | 61 분 | |||||
| 에테르 | 20°C | 153 시간 | <30 분 | 17 일 | |||
| 에테르 | 35°C | 31 시간 | |||||
| 에테르/TMEDA | 20°C | 603 분 | |||||
| DME | -70°C | 120 분 | 11 분 | ||||
| DME | -20°C | 110 분 | 2 분 | ≪2 분 | |||
| DME | 0°C | 6 분 |
7. 법규 (대한민국)
알킬알루미늄과 마찬가지로 공기나 물과 격렬하게 반응하기 때문에, 대한민국의 소방법에서 제3류 위험물(자연 발화성 물질 및 금수성 물질)로 분류되어 있다.[70]
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