재생불량성빈혈

3. 원인

재생불량성 빈혈의 원인은 다양하며, 크게 선천적인 요인과 후천적인 요인으로 나눌 수 있다.

유전자 이상으로 인해 발생하는 판코니 빈혈과 같은 선천성 원인도 있지만, 대부분의 재생불량성 빈혈은 후천적으로 발생한다.^[5][6] 후천성 재생불량성 빈혈은 다시 원인을 명확히 알 수 없는 특발성과 특정 원인이 밝혀진 이차성(속발성)으로 구분된다. 전체 사례의 약 절반 정도는 원인이 명확하지 않은 특발성이며^[62][63], 나머지 절반은 다음과 같은 이차적인 원인에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다.^[63]

• 벤젠과 같은 특정 화학물질 및 클로람페니콜, 카르바마제핀 등 일부 약물 노출^[10]
• 방사선 피폭^[11]
• 바이러스성 간염, 파보바이러스, HIV 등 특정 바이러스 감염^[12][14]
• 면역 체계가 자신의 골수를 공격하는 자가면역 질환^[2]

3. 1. 선천성 원인

3. 2. 후천성 원인

3. 2. 1. 특발성

3. 2. 2. 이차성

• 클로람페니콜
• 카르바마제핀
• 펠바메이트
• 페니토인
• 퀴닌
• 페닐부타존

4. 병태 생리

오랫동안 후천성 재생불량성 빈혈의 원인은 명확히 밝혀지지 않았으나, 현재는 자가면역 과정이 주된 원인으로 여겨진다.^[19] 대부분의 경우, T 세포가 매개하는 자가면역 반응으로 인해 골수가 파괴되고, 이로 인해 조혈 기능이 심각하게 저하되거나 거의 이루어지지 않는 것으로 추정된다. 아직 정확히 밝혀지지 않은 특정 항원이 CD4+ T 세포의 비정상적인 증식과 함께 인터페론-γ(IFN-γ) 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)와 같은 염증성 사이토카인의 과잉 생산을 유발하는 것으로 보인다. 또한, 생체 외 실험 모델에서는 CD8+ T 세포 집단의 비정상적인 증식이 관찰되었다.^[20] 이렇게 활성화된 T 세포들은 조혈모 세포의 세포 자멸사를 유도하기도 한다.^[21]

재생불량성 빈혈 환자의 정맥혈과 골수에서는 염증성 사이토카인인 IL-17을 생성하는 Th17 세포와 IFN-γ를 생성하는 세포의 수가 증가한 것이 관찰되었다. Th17 세포의 증가는 정상 조직에 대한 자가면역 반응을 억제하는 역할을 하는 조절 T 세포의 감소와 연관성을 보인다.^[22] 조절 T 세포에 대한 심층적인 분석 결과, 특정 표현형, 유전자 발현 특징 및 기능을 가진 두 개의 하위 집단이 확인되었다.^[23]

면역억제 요법에 반응을 보인 환자들을 대상으로 한 연구에서는 특정 HLA 타입과의 연관성이 나타났다. 특히 HLA-DR2 및 HLA-DR15 발현율이 높은 집단,^[24] FOXP3, CD95, CCR4 발현이 높고 CD45RA 발현이 낮은 집단,^[23] 그리고 IL-2/STAT5 경로 발현과의 관련성이 발견되었다. HLA-DR2 및 HLA-DR15의 발현 증가는 CD4+ T 세포에 대한 항원 제시를 증가시켜 면역 매개 줄기 세포 파괴를 유발할 수 있다.^[25] 또한, HLA-DR2를 발현하는 세포는 질병 발생에 관여하는 TNF-α의 분비를 증가시킨다.^[26] 이러한 T 세포의 비정상적인 활동이 재생불량성 빈혈의 시작이라는 가설은 항흉선 세포 글로불린이나 사이클로스포린과 같은 T 세포 표적 면역억제 요법이 중증 재생불량성 빈혈 환자의 최대 80%에서 효과를 보인다는 사실에 의해 뒷받침된다.^[27]

골수의 CD34+ 전구 세포와 림프구에서는 세포 자멸 신호의 주요 인자인 Fas 수용체가 과도하게 발현된다. 실제로 재생불량성 빈혈 환자의 골수에서는 세포 자멸사를 겪는 세포의 비율이 유의미하게 증가한 것이 확인되었다. 이는 사이토카인에 의해 유도되거나 Fas 수용체를 매개로 한 세포 자멸사가 CD34+ 전구 세포의 소실을 초래하여 골수 부전을 일으키는 데 중요한 역할을 함을 시사한다.^[28]

일부 연구에서는 특정 자가항원의 존재 가능성도 제기되었다. 18명의 재생불량성 빈혈 환자 혈액 및 골수 샘플을 이용한 연구에서, 8명 환자의 혈청을 사용하여 태아 간 라이브러리를 분석한 결과 30개 이상의 잠재적 후보 자가항원이 발견되었다. 특히 CD34+ 세포가 풍부한 인간 태아 간 cDNA 라이브러리를 사용했을 때 줄기 세포 자가항원을 발견할 확률이 유의미하게 높았다. ELISA 및 웨스턴 블롯 분석 결과, 후보 자가항원 중 하나인 키넥틴에 대한 IgG 항체가 환자의 상당수(39%)에서 발견되었으나, 건강한 대조군에서는 검출되지 않았다. 이 항체는 수혈 경험 유무와 관계없이 발견되어, 수혈로 인한 동종면역 반응과는 무관하게 발생한 자가항체일 가능성을 시사한다. 다른 자가면역 질환(전신성 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증) 환자 혈청에서는 키넥틴 항체가 발견되지 않아, 이 항체와 재생불량성 빈혈 사이의 특이적인 연관성을 보여주었다. 이러한 결과는 키넥틴에 대한 면역 반응이 질병의 병태생리에 관여할 수 있다는 가설을 뒷받침한다. 키넥틴은 CD34+ 세포에서 발현되는 단백질로, 일부 키넥틴 유래 펩타이드는 HLA I에 의해 제시되어 항원 특이적인 CD8+ T 세포 반응을 유발할 수 있다.

건강한 줄기 세포 생성에는 골수 미세 환경 역시 중요한 역할을 한다. 여기에는 기질 세포, 세포 외 기질, 국소적인 사이토카인 농도 구배 등이 포함되며, 골수 내 조혈 및 비조혈 요소들은 긴밀한 상호작용을 통해 조혈 과정을 조절한다. 재생불량성 빈혈 환자는 조혈모세포 수 감소 외에도 다음과 같은 골수 미세 환경의 변화를 보인다.

결과적으로 골수 내 조혈모세포가 감소하면서 골수의 조혈 능력이 떨어지고, 이는 말초 혈액 내 모든 계열의 혈구가 감소하는 범혈구 감소증으로 이어진다. 조혈모세포가 줄어든 골수 공간은 지방세포로 채워지게 되는데,^[55] 이를 지방 골수라고 부른다. 재생불량성 빈혈은 MDS이나 PNH과 같은 질환과 유사한 측면이 있어 이들 질환과의 감별이 중요하다.

5. 증상

빈혈로 인해 권태, 창백, 피로, 빠른 심박수(두근거림, 심계항진), 숨가쁨, 현기증과 같은 증상이 나타날 수 있다.^[9]

혈구 수치가 감소하면 다음과 같은 특징적인 증상이 나타날 수 있다.

• 낮은 혈소판 수치 (혈소판 감소증): 혈액 응고 능력이 저하되어 출혈 및 쉽게 멍이 들거나(타박상), 피부 아래 작은 붉은 반점(점상출혈)이 생기는 등 출혈 경향이 나타난다.^[9] 안저 출혈이 발생할 수도 있다.
• 낮은 백혈구 수치 (백혈구 감소증): 감염에 대한 저항력이 약해져 감염 위험이 높아진다.^[9] 심한 경우 패혈증으로 이어질 수 있다.
• 낮은 적혈구 수치: 빈혈의 직접적인 원인이 되며, 미성숙 적혈구 세포가 많다는 것을 의미하기도 한다.

6. 진단

재생불량성 빈혈 환자는 적혈구, 백혈구, 혈소판 수치가 모두 감소하는 범혈구 감소증을 보인다. 이는 적혈구 수치만 낮은 적혈구 무형성증과는 구별된다. 재생불량성 빈혈의 확진은 골수 검사(생검)를 통해서만 가능하다.

골수 검사를 시행하기 전, 일반적으로 환자는 진단 단서를 찾기 위해 전혈구 검사, 신장 기능 및 전해질 검사, 간 효소 검사, 갑상선 기능 검사, 비타민 B₁₂ 및 엽산 수치 검사 등을 포함한 여러 혈액 검사를 받는다.

또한, 범혈구 감소증을 일으킬 수 있는 다른 원인들을 배제하기 위한 감별 진단이 중요하다. 이를 위해 세포 독성 화학 요법 노출 병력 확인, 바이러스 감염 검사, 영상 검사(X-레이, CT 스캔, 초음파 등)를 통한 림프절 비대나 다른 장기 이상 확인, 발작성 야간 혈색소뇨증 검사, 항체 검사 등을 시행하여 림프종, 간 질환, 비타민 결핍, 자가면역질환 등 다른 가능성을 확인한다. 재생불량성 빈혈의 구체적인 진단 기준은 관련 지침을 참조할 수 있다.^[59]

6. 1. 혈액 검사

그 외 혈액 검사 관련 소견은 다음과 같다.

• 말초 혈액 도말 표본 검사: 범혈구 감소증을 나타낸다.
• 혈구 계산: 생성되는 적혈구는 정상적인 크기와 색깔을 가지므로 정구성 정색소성 빈혈을 보인다. 때로는 정상보다 큰 적혈구가 관찰되는 대구성 빈혈을 나타내기도 한다.

6. 2. 생화학 검사

• 신장 기능 및 전해질 검사
• 간 효소 검사: 간 질환 여부를 확인한다.
• 비타민 B₁₂ 및 엽산 수치 검사: 이들 비타민 결핍으로 인한 다른 유형의 빈혈과 감별하기 위함이다.
• 갑상선 기능 검사

• 혈청 철 수치 상승
• 혈중 에리스로포이에틴 (EPO) 수치 상승
• 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF) 수치 상승

6. 3. 골수 검사

• 전혈구 검사
• 신장 기능 및 전해질 검사
• 간 효소 검사
• 갑상선 기능 검사
• 비타민 B₁₂ 및 엽산 수치 검사

=== 골수 검사 소견 ===

골수 검사는 골수 천자와 골수 생검으로 이루어진다.

• '''골수 천자''': 현미경 검사 시 어린 과립구, 적아구, 거핵구의 현저한 감소가 관찰된다. 그러나 중증의 경우에도 흉골 등에 조혈 세포가 국소적으로 남아 있을 수 있으므로, 정확한 평가를 위해서는 골수생검이 필수적이다.
• '''골수 생검''': 골수 조직을 염색하여 검사하면 조혈 세포가 매우 줄어든 대신 지방 조직이 두드러지게 나타나는 '지방 골수'(fatty marrow) 소견을 보인다. 이는 범혈구 감소증의 다른 원인(예: 암세포의 골수 침윤, 골수 섬유증)을 배제하는 데 중요하다.

6. 4. 기타 검사

이 외에도 다음과 같은 영상 검사가 도움이 될 수 있다.

• 골수 신티그래피: ¹¹¹In과 같은 방사성 동위원소를 이용하여 골수의 기능 상태를 평가한다. 재생불량성빈혈의 경우 골수에서의 동위원소 섭취가 저하된 소견을 보인다.
• MRI: 골수의 상태를 영상으로 보여준다. 재생불량성빈혈 환자의 경우, 흉추와 요추 척추뼈의 골수가 지방 조직으로 대체되어 STIR(Short Tau Inversion Recovery) 기법에서는 저신호 강도를, T1 강조 영상에서는 고신호 강도를 나타내는 특징적인 소견을 보일 수 있다.

7. 분류

과립구, 혈소판, 망상 적혈구 수에 따라 중증도를 분류한다.^[56]

8. 치료

재생불량성빈혈의 치료는 손상된 골수의 조혈 기능을 회복시키는 것을 목표로 한다. 주요 치료 접근법으로는 면역계를 조절하는 면역억제요법과 건강한 조혈모세포를 이식하는 골수 이식(조혈모세포 이식)이 있다.^[60][61] 이 외에도 단백동화 스테로이드 요법, 엘트롬보팍 투여 등 다양한 치료법이 고려될 수 있다.^[60][61]

면역 관련 재생불량성빈혈은 주로 면역계를 조절하는 면역억제요법이나 골수 이식으로 치료한다.^[65][31] 골수 이식은 기능을 상실한 골수를 건강한 공여자의 세포로 대체하는 근본적인 치료법이지만, 이식 실패나 이식편대숙주병과 같은 위험이 따른다.^[31]

치료법 선택은 환자의 나이, 중증도, HLA(인간백혈구항원) 일치 공여자 유무 등을 고려하여 결정된다.^[60][61][31] 모든 치료법에는 부작용 위험이 있어, 주로 중증이거나 수혈이 필요한 환자에게 적용하며, 상태에 따라 경과를 관찰하기도 한다.^[60][61]

과거 효과적인 치료법이 부족했던 시절에는 백혈구 수치가 낮은 환자들의 감염 위험을 줄이기 위해 테드 데비타의 사례처럼 무균실이나 보호 장비(버블) 안에서 생활하게 하는 것이 중요한 관리 방법 중 하나였다.^[67][34]

8. 1. 지지 요법

• '''수혈''': 부족한 혈액 성분을 보충하기 위해 수혈을 시행한다. 면역 반응이나 감염 위험을 줄이기 위해 일반적으로 백혈구가 제거된 적혈구 제제를 사용한다. 수혈이 잦은 환자는 체내에 철분이 과도하게 축적되는 혈철증이 발생할 수 있으므로, 이를 예방하기 위해 데페라시록스와 같은 철분 제거 약물을 투여한다. 혈소판 수치가 낮더라도 특별한 출혈 경향이 없다면 예방적 혈소판 수혈은 신중하게 결정한다.
• '''조혈 인자''': 백혈구, 특히 호중구 수치를 높여 감염 위험을 줄이기 위해 과립구집락자극인자 (G-CSF)와 같은 조혈모세포 성장 인자를 투여할 수 있다.
• '''감염 관리''': 백혈구 수치가 낮은 환자는 감염에 매우 취약하므로 예방 및 관리가 중요하다. 과거 효과적인 치료법이 부족했던 시절에는 테드 데비타의 사례처럼 환자를 무균실이나 공기 차단막(버블)에 격리하여 감염 위험을 최소화하기도 했다.^[34][67]

8. 2. 조혈 기능 회복 치료

8. 2. 1. 면역 억제 요법

8. 2. 2. 단백동화 스테로이드 요법

8. 2. 3. 조혈모세포 이식

• 1차 치료: HLA가 일치하는 형제자매 공여자가 있는 젊은 환자(특히 20세 이하 중증 환자)에게 우선 고려된다.^[31][60][61]
• 2차 치료: HLA 일치 형제 공여자가 없는 경우, 일반적으로 면역억제요법을 먼저 시도한다. 이 치료에 반응이 없거나 재발하면 일치하는 비혈연 공여자로부터의 이식을 고려할 수 있다.^[31]
• 연령 고려: 45세 이상 환자는 이식 관련 합병증 위험이 높아 면역억제요법을 우선 시도하는 경향이 있다. 20~45세 환자는 상태와 희망에 따라 치료법을 선택한다.^[60][61]
• 비혈연자 간 이식: 면역억제요법 실패 시 고려될 수 있으나, 생존 예후가 상대적으로 좋지 않을 수 있어 신중히 결정한다.^[60][61]

8. 2. 4. 기타

• 면역억제요법
• * 사이클로스포린과 항흉선세포글로불린(ATG) 투여
• 단백동화 스테로이드 요법
• 골수 이식
• 엘트롬보팍 투여^[60][61]

9. 예후

치료되지 않은 '''중증''' 재생불량성빈혈은 사망 위험이 높다.^[36] 그러나 줄기세포 이식이나 면역억제 요법과 같은 현대적인 치료를 통해 5년 생존율은 85% 이상으로 크게 향상되었으며, 특히 젊은 환자일수록 생존율이 더 높다.^[37]

=== 줄기세포 이식 ===

줄기세포 이식의 생존율은 환자의 나이와 조직적합성항원(HLA)이 잘 맞는 공여자의 유무에 따라 달라진다.^[68][38] 일반적으로 형제자매로부터 이식받는 경우 예후가 좋고, 비혈연 관계의 공여자로부터 이식받는 경우 상대적으로 예후가 좋지 않다.^[68][38] 골수 이식을 받은 환자의 전체적인 5년 생존율은 75% 이상이다.^[46]

=== 면역억제 요법 ===

골수 이식이 어렵거나 적합한 공여자를 찾지 못한 고령 환자의 경우, 면역억제 요법을 시행한다. 면역억제 치료를 받은 환자의 5년 생존율은 최대 75%^[68] 또는 35%^[39]까지 보고되고 있다.

=== 재발 및 질병 진행 ===

치료 후에도 재발은 흔하게 나타날 수 있다.^[39] 특히 면역억제제인 ATG와 사이클로스포린 치료 후 재발한 경우, 반복적인 치료를 시도할 수 있다.^[39] 한 연구에 따르면 면역억제 치료에 반응했던 소아 환자 중 약 15.9%가 재발을 경험했다.^[40]

또한, 중증 재생불량성 빈혈 환자의 약 10~15%는 시간이 지나면서 골수형성이상 증후군이나 백혈병(특히 급성 골수성 백혈병)으로 진행될 수 있다.^[39] 면역억제 요법으로 호전된 환자 중 약 15%가 골수형성이상증후군으로, 일부는 급성 골수성 백혈병으로 진행되며, 약 30%는 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)으로 진행되기도 한다.

=== 기타 ===

경미하거나 중등도의 재생불량성 빈혈은 특별한 치료 없이 저절로 호전되는 경우도 있다.^[39] 중증 사례라도 적극적인 지지 요법과 조혈 기능 회복 치료를 통해 장기 생존율이 90% 이상으로 향상되었다. 그러나 호중구 수치가 0에 가깝고, 과립구집락자극인자(G-CSF) 투여에도 호전되지 않는 경우는 예후 불량으로 간주된다.

10. 역학

재생불량성 빈혈은 생존에 필요한 혈구를 골수에서 충분히 만들지 못하는 드문 비암성 질환이다.^[43][44] 전 세계적으로 발병률은 인구 백만 명당 0.7명에서 4.1명 사이로 추정되며, 남성과 여성의 발병률은 거의 비슷하다.^[45] 특히 아시아 지역의 발병률은 서양보다 2~3배 높게 나타나며, 미국의 경우 연간 300명에서 900명 정도의 새로운 환자가 발생한다.^[44][45] 이 질환은 주로 15세에서 25세 사이의 젊은 연령층과 60세 이상의 노년층에서 흔히 발견되지만, 모든 연령대에서 발병할 수 있다.^[44]

대부분의 재생불량성 빈혈은 유전되지 않고 살아가면서 발생하는 후천적인 경우가 많다.^[43] 후천성 사례는 종종 골수를 손상시켜 새로운 혈구 생성 능력을 떨어뜨리는 화학 물질, 약물, 감염 등의 환경적 요인 노출과 관련이 있다.^[45] 하지만 약 75%의 사례에서는 명확한 원인을 찾지 못하는데, 이를 특발성 재생불량성 빈혈이라고 한다.^[44] 원인을 알 수 없는 경우가 많기 때문에 근본 원인을 목표로 하는 치료의 효과가 제한적일 수 있다.^[46]

고선량의 방사선이나 특정 유독 화학 물질에 노출된 사람, 특정 처방약을 복용하는 사람, 기존에 자가면역 질환이나 혈액 질환을 앓고 있는 사람, 임산부 등은 재생불량성 빈혈 발병 위험이 더 높을 수 있다.^[47] 현재까지 재생불량성 빈혈을 조기에 발견하기 위한 선별 검사는 없다.

일본의 경우, 연간 환자 발생 수는 인구 100만 명당 약 6명으로, 서구 국가들의 절반에서 3분의 1 수준보다 높다. 인종 간의 차이는 없으며 지역적 요인이 작용하는 것으로 보인다. 발병 연령은 15세에서 19세 사이와 70대에 가장 많다. 전체적으로는 여성이 남성보다 약 1.5배 많지만, 40세 이전까지는 성별에 따른 차이가 거의 없다. 일본에서는 임상 개인 조사표 분석 결과, 2006년 기준으로 환자 수가 약 11,159명으로 추산되었으며(후생노동성 난치성 질환 극복 연구 사업 혈액계 질환 조사 연구반 제공 정보), 현재 특정 질환으로 지정되어 있다.

11. 저명한 환자

• 마리 퀴리^[48]
• 엘리너 루스벨트^[49]
• 도니 슈밋^[50]
• 테드 데비타^[51]
• 데메트리오 스트라토스^[52]
• 존 딜 (영국 원수)^[53]
• 로버트 맥폴 (석면 노동자 출신으로, 피츠버그 출신으로, 사촌을 상대로 골수 이식 소송을 제기했지만 실패)^[54]

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