니속세틴

3. 약리 작용

니속세틴(Nisoxetine^영어)은 노르에피네프린 재흡수를 강력하고 선택적으로 억제하는 약물이다. 세로토닌 재흡수 억제 효과보다 노르에피네프린 재흡수 억제 효과가 약 1000배 더 강력하며,^[18] 도파민 재흡수 억제 효과보다는 400배 더 강력하다. 니속세틴의 R-이성질체는 NET에 대해 S-이성질체보다 20배 더 높은 친화도를 가진다. 니속세틴은 신경전달물질 수용체에는 거의 또는 전혀 친화성이 없다.^[18] 니속세틴의 NET K_i 값은 일반적으로 0.8 nM이다.^[11]

전임상 연구에서 니속세틴을 자원자에게 단일 투여했을 때 평균 혈장 농도는 0.028 마이크로그램/ml였고, 15회 투여 후에는 0.049 마이크로그램/ml였다.^[10] 인간 태반 NET에서 니속세틴 결합은 포화 가능하며, K_d 값은 13.8 + 0.4 nM, B_max 값은 단백질 1mg당 5.1 + 0.1 pmol이다.^[19] 나트륨과 염화물은 리간드 결합 부위의 친화도를 증가시켜 니속세틴 결합을 향상시키며, 염화물 농도가 감소하면 K_d 값은 증가한다.^[19] B_max 값은 영향을 받지 않는다.^[19]

마우스 뇌 피질 균질액에서 ³H-NIS 활성은 K_d 값이 0.80 + 0.11 nM, B_max 값이 단백질 1mg당 + 12 fmol임을 보여준다.^[6] 결합 밀도는 노르에피네프린 수치를 나타내는 뇌 영역과 관련이 있으며, 가장 높은 특정 ³H-NIS 결합은 뇌간(LC)과 시상에서 나타난다.^[15][17] 특정 ³H-NIS 결합은 나트륨 양이온에 의존하며, 나트륨 농도가 증가하면 특정 결합과 전체 결합이 증가한다(Tejani-Butt 외, 1990). 이러한 결합은 노르에피네프린 재흡수 부위와 유사한 약리학적 특성을 가진 단일 클래스 부위에서 높은 친화력으로 발생한다.^[6]

니속세틴 및 다른 노르에피네프린 재흡수 억제제는 ³H-NIS 결합을 억제할 수 있다. 쥐에게 니속세틴을 정맥 주사하고 ³H-NIS 결합을 측정했을 때, 니속세틴의 K_i 값은 최대 1 μM 농도에서 0.8 + 0.1 nM이었다.^[15]

4. 연구

니속세틴은 다양한 연구 분야에서 활용되고 있다.

• 비만 연구: 니속세틴은 노르에피네프린 재흡수를 억제하여 시상하부의 에너지 균형 조절 시스템에 영향을 미쳐 식욕을 감소시킬 수 있다.^[3] 뉴로펩티드 Y(NPY)와 노르에피네프린을 발현하는 세포 활성을 감소시켜 식욕 부진을 유발할 수 있다.^[3] 쥐 실험에서 니소세틴 단독으로는 섭취량에 영향을 미치지 않았고, GBR-12783과 함께 투여했을 때 섭취가 억제되었다.^[3] 이는 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)와 유사하게 도파민과 노르에피네프린 간의 시너지 작용을 통해 섭식 행동을 제어함을 보여준다.^[3]

• 통증 완화 연구: 니속세틴은 나트륨 채널 차단 효과를 통해 국소 마취 효과를 나타낼 수 있다.^[4] 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 작용하여 테트로도톡신에 민감한 내향성 나트륨 전류를 억제한다.^[4] 니속세틴은 전신 진통이 아닌 국소(피부) 진통을 유발하며, 리도카인보다 4배 더 강력하고 효과가 오래 지속된다.^[4]

• '''³H-니속세틴''' 연구: ³H-Nisoxetine|ko|³H-니속세틴^영어은 노르에피네프린 수송체의 선택적 마커로 사용된다.^[14] 쥐 뇌에서 노르에피네프린 재흡수와 관련된 부위에 높은 친화도와 선택적으로 결합한다.^{[6] 3}H-니속세틴 결합은 나트륨 농도에 의존적이며, 열에 민감하다.^[6] 정량적 자동 방사선 촬영(QAR) 기술을 통해 노르에피네프린 재흡수와 관련된 해부학적 부위를 매핑하는 데 사용될 수 있다.^[15]

• PET 영상 연구: 양전자 방출 단층 촬영술(PET)을 사용하여 노르에피네프린 수송체(NET) 시스템을 영상화하려는 연구가 진행 중이다.^{[17] 11}C 표지된 니속세틴이 잠재적인 PET 추적자로 연구되었으나, 생체 내에서 비특이적 결합을 보여 한계가 있다.^[5][6]

4. 1. 비만 연구

4. 2. 통증 완화 연구

4. 3. ³H-니속세틴

4. 4. PET 영상 연구

5. 화학적 특성

니속세틴은 이성질체를 가진 라세미 화합물이다.^[11] 페녹시 고리에 2-치환된 구조는 노르에피네프린 재흡수를 차단하는 데 매우 강력하고 선택적인 SNRI를 생성한다.^[11]

6. 부작용

니속세틴(nisoxetine)을 사용한 인간 대상 전임상 연구는 1970년대에 수행되었으며, 약물의 부작용이 조사되었다.^[10] 1mg에서 50mg에 이르는 용량은 혈액 검사, 일반 혈액 화학 검사 또는 응고 매개변수의 기준선 값에 어떠한 변화도 초래하지 않았다.^[10] 더 큰 용량은 일부 부작용을 일으키지만, 어떤 용량에서도 심전도 변화는 관찰되지 않았다.^[10] 니속세틴을 투여받는 동안 인간에게 티라민을 주사하면 투여된 니속세틴의 지속 시간이 증가하면서 티라민에 대한 반응성이 감소했다.^[10] 니속세틴 투여의 또 다른 효과는 피험자가 위약을 투여받은 사람과 동일한 혈압 반응을 생성하기 위해 훨씬 적은 양의 노르에피네프린이 필요하다는 것이다.^[10] 즉, 피험자는 니속세틴 투여 후 노르에피네프린에 대한 민감도가 증가했다.^[10] 전임상 시험 결과, 시험된 용량에서 이 약물은 인간에게 사용하기에 안전한 것으로 나타났다.^[10]

참조

_[1] 논문 History of antidepressants: successes and failures 1983-05
_[2] 논문 Advances in sodium-ion coupled biogenic amine transporters
_[3] 논문 Inhibition of dopamine and norepinephrine reuptake produces additive effects on energy balance in lean and obese mice 2007-04
_[4] 논문 Nisoxetine produces local but not systemic analgesia against cutaneous nociceptive stimuli in the rat 2012-01
_[5] 논문 (R)-N-Methyl-3-(3'-[F]fluoropropyl)phenoxy)-3-phenylpropanamine (F-MFP3) as a potential PET imaging agent for norepinephrine transporter 2010-02
_[6] 논문 '[3H]nisoxetine: a new radioligand for norepinephrine uptake sites in brain' 1990-11
_[7] 논문 Effects of repeated administration of desipramine or electroconvulsive shock on norepinephrine uptake sites measured by [3H]nisoxetine autoradiography 1992-06
_[8] 논문 Prozac (fluoxetine, Lilly 110140), the first selective serotonin uptake inhibitor and an antidepressant drug: twenty years since its first publication 1995-06
_[9] 논문 Case history: the discovery of fluoxetine hydrochloride (Prozac) 2005-09
_[10] 논문 The effect of nisoxetine (Lilly compound 94939), a potential antidepressant, on biogenic amine uptake in man 1976-04
_[11] 서적 Foye's Principles of Medicinal Chemistry https://books.google[...] Lippincott Williams & Wilkins
_[12] 논문 Current and potential drugs for treatment of obesity http://edrv.endojour[...] 1999-12
_[13] 논문 A new inhibitor of norepinephrine uptake devoid of affinity for receptors in rat brain http://jpet.aspetjou[...] 1982-07
_[14] 논문 Characterization of [3H]nisoxetine binding in rat vas deferens membranes: modulation by sigma and PCP ligands 1998-01
_[15] 논문 Effect of age on [3H]nisoxetine binding to uptake sites for norepinephrine in the locus coeruleus of humans 1992-06
_[16] 논문 Functional neuroanatomy of the noradrenergic locus coeruleus: its roles in the regulation of arousal and autonomic function part II: physiological and pharmacological manipulations and pathological alterations of locus coeruleus activity in humans 2008-09
_[17] 논문 Comparative evaluation of positron emission tomography radiotracers for imaging the norepinephrine transporter: (S,S) and (R,R) enantiomers of reboxetine analogs ([11C]methylreboxetine, 3-Cl-[11C]methylreboxetine and [18F]fluororeboxetine), (R)-[11C]nisoxetine, [11C]oxaprotiline and [11C]lortalamine 2005-07
_[18] 논문 Expression and distribution of dopamine transporter in cardiac tissues of the guinea pig 2011-03
_[19] 논문 Sodium- and chloride-dependent, cocaine-sensitive, high-affinity binding of nisoxetine to the human placental norepinephrine transporter 1993-11
_[20] 논문 History of antidepressants: successes and failures 1983-05
_[21] 논문 Advances in sodium-ion coupled biogenic amine transporters