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항우울제

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1. 개요

항우울제는 우울증, 불안 장애, 만성 통증 등 다양한 정신 질환 치료에 사용되는 약물이다. 1950년대 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)와 삼환계 항우울제(TCA)의 발견으로 시작되어, 이후 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 등 다양한 종류가 개발되었다. 항우울제는 기분 조절에 관여하는 신경전달물질의 작용에 영향을 미쳐 효과를 나타내며, 우울증 치료에 2개월 정도의 시간이 소요된다. 그러나 모든 환자에게 효과적인 것은 아니며, 부작용, 특히 자살 위험 증가에 대한 주의가 필요하다. 또한, 항우울제 효과에 대한 논란과 비판이 존재하며, 위약 효과, 임상 시험의 편향, 제약 회사의 영향 등 다양한 요인이 작용한다는 주장이 제기된다.

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항우울제
일반 정보
다양한 항우울제 종류
다양한 항우울제 종류
용도우울 장애, 불안 장애, 만성 통증, 중독
ATC 코드N06A
작용 방식다양함
작용 메커니즘다양함
약물 정보
Drugs.com항우울제
MedlinePlus항우울제
Consumer Reports항우울제
MedicineNet항우울제
RxList항우울제
식별
MeSH IDD000928

2. 역사

항우울제의 역사는 1950년대 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)와 삼환계 항우울제(TCA)가 우연히 발견되면서 시작되었다. 원래 결핵 치료제로 개발된 이프로니아지드는 환자들에게 활력을 주는 부작용이 있었는데, 1952년 정신과 의사 맥스 루리에가 이를 우울증 환자에게 사용하면서 '항우울제'라는 용어가 만들어졌다.[274] 비슷한 시기, 프랑스의 장 들레도 아이소니아지드의 항우울 효과를 보고했다.[275]

V2 로켓


제2차 세계 대전 이후, 제약 회사들은 V2 로켓 연료였던 히드라진을 저렴하게 입수하여 새로운 화합물을 만들었다.[273] 호프만-라 로슈는 히드라진 화합물인 이소니아지드와 이프로니아지드에서 결핵균을 죽이는 효과를 발견했다.[273] 이프로니아지드는 MAOI 항우울제이다.

1957년에는 스위스의 롤란드 쿤이 이미프라민의 항우울 효과를 발견했다.[280] 이미프라민은 정신 운동 지연을 보이는 우울증 환자에게 효과적이었다. 쿤은 이 약물을 '티몰렙틱'이라고 불렀다.[280]

페노티아진


이미프라민


클로미프라민


아미트립틸린


1960년대에는 우울증이 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 등 모노아민 신경전달물질의 불균형 때문이라는 모노아민 가설이 등장했다.[186][187] 그러나 이 가설에는 한계가 있었고, 모든 환자가 모노아민성 항우울제에 반응하지는 않았다.[188][189]

1970년대 이후, 세로토닌 재흡수를 선택적으로 억제하는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)가 개발되었다. 최초의 SSRI는 지멜리딘이었으나, 길랭-바레 증후군이라는 부작용으로 시장에서 사라졌다.[284][285] 1988년 플루옥세틴이 FDA 승인을 받으면서 최초의 블록버스터 SSRI가 되었다.[284][285]

벤라팍신


데스벤라팍신


이후 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 등 다양한 '신규 항우울제'가 개발되었다.[286]

최근에는 케타민과 같이 빠른 효과를 보이는 항우울제 연구가 활발하다.[253] 2019년에는 에스케타민이 우울증 치료제로 승인되었다.[253]

그러나 제약 회사들은 특허 문제와 채산성 악화로 인해 새로운 항우울제 개발에 소극적인 경향을 보이고 있다.[320][321][322]

3. 종류

항우울제는 그 작용 방식에 따라 여러 종류로 나뉜다. 1953년에 MAOI영어계 항우울제인 이프로니아지드가 처음 합성되어 판매되었다.[176] 이후 삼환계 항우울제(TCA), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 등이 개발되었다.[176] 이 외에도 사환계 항우울제(TeCA) 계열의 미르타자핀(상품명 레메론), 비정형 항우울제트라조돈, 부프로피온 등이 있다.

주요 항우울제 계열의 작용 기전[176][180]
계열작용예시출시
오피오이드 (대부분 더 이상 사용되지 않음)[181][182]μ-오피오이드 수용체 작용코데인헤로인모르핀아편티아넵틴 (1983)1800년대
암페타민 정신 자극제 (대부분 더 이상 사용되지 않음)[267][183][184][185]노르에피네프린 방출 유도 • 도파민 방출 유도암페타민덱스트로암페타민메스암페타민1930년대
모노아민 산화 효소 억제제 (MAOIs)모노아민 산화 효소 억제 • 일부 경우 기타 작용이프로니아지드 • 이소카르복사지드 • 아이소니아지드 • 모클로베미드 (1989) • 닐라마이드 • 페넬진 • 셀레길린 (1977/2006) • 트라닐시프로민1950년대
삼환계 항우울제 (TCAs)세로토닌 재흡수 억제 • 노르에피네프린 재흡수 억제 • 세로토닌 수용체 길항 • 아드레날린성 수용체 길항 • 히스타민 H1 수용체 길항 • 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항 • 기타 작용아미트립틸린 • 부트립틸린 • 클로미프라민 • 데시프라민 • 도스레핀(도티에핀) • 독세핀이미프라민 • 이프린돌 • 로페프라민 • 노르트립틸린 • 프로트립틸린 • 트리미프라민1950년대
사환계 항우울제 (TeCAs)세로토닌 재흡수 억제 • 노르에피네프린 재흡수 억제 • 세로토닌 수용체 길항 • 아드레날린성 수용체 길항 • 히스타민 H1 수용체 길항 • 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항 • 기타 작용아목사핀 • 마프로틸린 • 미안세린 • 미르타자핀 • 세티프틸린1970년대
노르에피네프린 재흡수 억제제 (NRIs)노르에피네프린 재흡수 억제아토목세틴 (비승인) • 테닐록사진 • 레복세틴 • 빌록사진1970년대
노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 (NDRIs)노르에피네프린 재흡수 억제 • 도파민 재흡수 억제아민테핀 • 부프로피온메틸페니데이트 (비승인) • 노미펜신1970년대
세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제 (SARIs)세로토닌 수용체 길항 • 아드레날린성 수용체 길항 • 약한 모노아민 재흡수 억제 • 기타 작용에토페리돈 • 네파조돈 • 트라조돈1980년대
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs)세로토닌 재흡수 억제시탈로프람에스시탈로프람플루옥세틴플루복사민 • 인다르핀 • 파록세틴설트랄린 • 지멜리딘1980년대
세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제 (아자피론류)세로토닌 5-HT1A 수용체 부분 작용 • 기타 작용부스피론 (비승인) • 게피론 • 탄도스피론1980년대
세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRIs)세로토닌 재흡수 억제 • 노르에피네프린 재흡수 억제데스벤라팍신둘록세틴 • 레보밀나시프란 • 밀나시프란 (비승인) • 벤라팍신1990년대
세로토닌 조절제 및 자극제 (SMSs)세로토닌 재흡수 억제 • 세로토닌 수용체 조절빌라조돈 • 보티옥세틴2000년대
비정형 항정신병제세로토닌 수용체 조절 • 도파민 수용체 조절 • 기타 작용아미설프리드 • 아리피프라졸 • 브렉스피프라졸 • 루마테페론 • 루라시돈 • 올란자핀 • 퀘티아핀 • 리스페리돈 (비승인) • 설피리드2000년대
NMDA 수용체 길항제NMDA 수용체 길항 • 아마도 다른 작용덱스트로메토르판/부프로피온 • 에스케타민 • 케타민 (비승인)2010년대
신경 스테로이드 유형 GABAA 수용체 양성 알로스테릭 조절제GABAA 수용체 양성 알로스테릭 조절브렉사놀론 • 주라놀론2010년대
세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제세로토닌 재흡수 억제 • 노르에피네프린 재흡수 억제 • 도파민 재흡수 억제톨루데스벤라팍신2020년대
기타 제제다양한/혼합 작용α-메틸트립타민 • 아데메티오닌(SAMe) • 아고멜라틴D-페닐알라닌 • 에트립타민 • 히페리쿰 페르포라툼(세인트 존스 워트) 인델록사진 • 리튬 (비승인) • 메디폭사민 • 오피프라몰 • 옥사플로잔 • 옥시트립탄(5-HTP) • 피바가빈 • 갑상선 호르몬 (비승인) • 티아제심 • 토페나신 • 트립토판다양한
참고: (1) 오피오이드 및 암페타민은 현대 항우울제의 도입으로 1950년대에 사용이 거의 중단되었다. (2) 일부 항우울제는 "노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제"(NaSSA)인 미르타자핀 또는 "가역적 모노아민 산화 효소 A 억제제"(RIMA)인 모클로베미드와 같이 다른 분류를 가질 수도 있다. (3) 승인/시판된 항우울제의 전체 목록은 항우울제 목록을 참조하라. (4) 중단된 제제를 포함한 현대의 연구 항우울제의 광범위한 목록은 연구 항우울제 목록을 참조하라.



한국에서는 다양한 종류의 항우울제가 사용되고 있으며, 특히 SSRI, SNRI, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제(NaSSA) 등이 '신규 항우울제'로 분류되어 널리 처방되고 있다.

일본 우울병 학회의 진료 가이드라인에서는 SSRI, SNRI, NaSSA 등을 "신규 항우울제"로 묶어서 설명하고 있다.

일본에서 사용할 수 있는 항우울제 목록[323][324]
계통일반명상품명발매년도
삼환계이미프라민이미돌
토프라닐
1959년
아미트립틸린트리프타놀1961년
트리미프라민영어설몬티르1965년
도술레핀영어프로치아덴1965년
노르트립틸린노리토렌1971년
클로미프라민아나프라닐1973년
아목사핀아목산1980년
로페프라민영어앰플리트1981년
사환계마프로틸린루지오밀1981년
미안세린테트라미드1983년
세티프틸린테시풀1989년
SARI트라조돈데지렐
레스린
1991년
SSRI플루복사민데프로멜
루복스
1999년
파록세틴파킬2000년
설트랄린제이졸로프트2006년
에스시탈로프람렉사프로2011년
SNRI밀나시프란트레도민2000년
둘록세틴심발타2010년
벤라팍신이펙사2015년
NaSSA미르타자핀레메론
리플렉스
2009년
S-RIM보르티옥세틴트린텔릭스2019년


4. 효과

항우울제는 주요 우울 장애(MDD), 불안 장애, 만성 통증, 그리고 일부 중독 치료에 처방된다.[1] 우울증 치료 시 효과는 빠르면 2-4주, 보통 2개월 후에 나타나며, 처음 약물치료를 할 때는 6-12개월 정도 복용한다.[484] 항우울제를 6-12개월 이상 복용하면 해마 크기가 정상으로 돌아오기 때문에 우울증 완치 후 복용을 천천히 줄이면 치료 효과가 유지된다.[484] 다만, 3개월 내에 중단하면 재발하기 쉬우며, 재발 후 다시 복용할 경우 2-3년 동안 더 길게 복용해야 한다.[484]

미국 정신의학회(APA)는 증상의 심각성, 동반 질환, 이전 치료 경험, 환자의 선호도 등을 고려하여 초기 치료를 개별적으로 맞춤화할 것을 권장한다. 치료 옵션에는 항우울제, 정신 요법, 전기 충격 요법(ECT), 경두개 자기 자극술(TMS), 광선 요법 등이 있다. APA는 경도, 중등도, 중증 주요 우울증 환자에게 항우울제를 초기 치료 선택으로 권장하며, ECT를 계획하지 않는 한 중증 우울증을 겪는 모든 환자에게 투여해야 한다고 권고한다.[30]

영국 국립보건임상연구원(NICE)의 2022년 지침은 항우울제를 경도 우울증의 초기 치료에 "환자의 선호가 있는 경우를 제외하고는" 일상적으로 사용해서는 안 된다고 명시하고 있다.[29] 이 지침은 다음과 같은 경우에 항우울제 치료를 고려할 것을 권장한다.[29]


  • 중등도 또는 중증 우울증 병력이 있는 사람
  • 장기간 지속된 경도 우울증이 있는 사람
  • 중등도에서 중증 우울증의 1차 치료
  • 다른 개입 후에도 지속되는 경도 우울증의 2차 치료


또한 대부분의 경우 항우울제는 심리사회적 개입과 함께 사용해야 하며, 재발 위험을 줄이기 위해 최소 6개월 동안 지속해야 한다.[29]

일반적으로 항우울제는 우울증을 앓는 성인에게 도움이 되는 것으로 나타났다.[20][14] 2023년 주요 우울 장애에 대한 항우울제의 무작위 대조 시험에 대한 체계적 검토 및 메타 분석 결과, 이 약물은 삶의 질 측면에서 작거나 의심스러운 이점만을 제공하는 것으로 나타났다.[39] 가장 많이 처방되는 항우울제 21개 중 가장 효과적이고 내약성이 좋은 약물은 에스시탈로프람, 파록세틴, 설트랄린, 아고멜라틴, 미르타자핀이다.[19][20]

어린이와 청소년의 경우, 플루복사민은 다양한 불안 장애 치료에 효과적이다.[42][37][43] 플루옥세틴, 설트랄린, 파록세틴 또한 어린이와 청소년의 다양한 형태의 불안 관리에 도움이 될 수 있다.[42][37][43] 중등도에서 중증 우울 장애가 있는 아동 및 청소년의 경우, 플루옥세틴(인지 행동 치료 병용 여부와 관계없이)이 최상의 치료법일 수 있다는 연구 결과도 있다.[35][36][37][38] 설트랄린, 에스시탈로프람 및 둘록세틴도 증상 완화에 도움이 될 수 있다.[38]

항우울제는 범불안 장애(GAD) 치료를 위해 영국 국립 보건 임상 연구원(NICE)에서 권장하며, 범불안 장애에서 불안을 약간에서 중간 정도로 감소시킨다.[45]

SSRIs는 경미한 기능 장애가 있는 성인 강박 장애(OCD)의 2차 치료법이며, 중등도 또는 중증 장애가 있는 환자의 1차 치료법이다.[48][49][50][51] 어린이의 경우, SSRIs는 중등도에서 중증 장애가 있는 환자에게 2차 치료법으로 간주되며, 정신과적 부작용에 대해 면밀히 모니터링해야 한다.[52] 설트랄린과 플루옥세틴은 소아 및 청소년의 OCD 치료에 효과적이다.[42][37][43]

항우울제는 신경성 폭식증 치료에서 자조 프로그램의 대안 또는 추가적인 첫 단계로 권장된다.[59] 폭식 장애에도 유사한 권고 사항이 적용된다.[59] SSRI는 폭식 행동을 단기간 줄여주지만, 유의미한 체중 감소와는 관련이 없다.[61] 임상 시험 결과는 신경성 식욕 부진증 치료에 SSRI 사용에 대해 대부분 부정적이었다.[62]

항우울제는 섬유근육통 증후군에서 통증, 건강 관련 삶의 질, 우울증 및 수면에 긍정적인 영향을 미친다.[63] 삼환계 항우울제가 가장 효과적인 계열인 것으로 보이며, 통증과 수면에 중간 정도의 영향을 미치고, 피로와 건강 관련 삶의 질에 작은 영향을 미친다.[63] 아미트립틸린, 플루옥세틴, 둘록세틴, 밀나시프란, 모클로베미드, 피를린돌을 포함한 항우울제는 유럽 류마티스 학회(EULAR)에서 "제한적인 증거"를 기반으로 섬유근육통 치료에 권장된다.[64]

항우울제는 당뇨병성 신경병증으로 인한 통증 치료에 효과적이라고 한다.[65] 신경병성 통증 치료에 대한 아미트리프틸린의 오랜 사용 역사가 지속적인 사용을 뒷받침한다.[66]

항우울제는 우울증과 알코올 의존증을 모두 앓고 있는 사람들을 치료하는 데 약간 도움이 될 수 있다.[67] 부프로피온은 사람들이 금연하도록 돕는 데 사용된다. 항우울제는 또한 기면증의 일부 증상을 조절하는 데 사용된다.[68] 항우울제는 활성 류마티스 관절염 환자의 통증을 완화하는 데 사용될 수 있다.[69] 항우울제는 신체 질환이 있는 개인의 우울증 치료에 위약보다 우수한 것으로 나타났지만, 보고 편향이 이러한 결과를 과장했을 수 있다.[70]

항우울제는 우울증 환자의 인지 기능의 일부(기억력, 주의력, 처리 속도)를 향상시키는 것으로 나타났다.[71]

항우울제의 효능과 위험-이익 비율에 대해 연구자들 사이에 논란이 있다.[81][82] 항우울제가 메타 분석에서 위약보다 일관되게 우수한 성과를 보이지만, 그 차이는 미미하며, 통계적 우위가 임상적 효능으로 이어지는지는 불분명하다.[20][209][213][83] 항우울제의 총체적인 효과는 일반적으로 우울증 평가 척도에서 임상적 유의미성의 문턱치 이하의 변화를 초래한다.[217][211] 비판가들은 항우울제가 무작위 대조 시험 또는 임상 진료에서 충분한 효과를 입증하지 못했으며 항우울제의 광범위한 사용이 근거 기반이 아니라고 주장한다.[90][217]

항우울제 복용을 중단하려는 환자의 경우, 약물 감량과 함께 예방적 인지 치료[108] 또는 마음챙김 기반 인지 치료와 같은 단기 심리적 개입을 수행하면 재발 방지 위험을 줄일 수 있음이 밝혀졌다.[109]

4. 1. 효과의 한계 및 대처 방안

항우울제를 복용하는 사람 중 30%~50%는 반응을 보이지 않는다.[75][76] 반응을 보이는 사람 중에서도, 약 3분의 1은 완전한 관해를 경험하지만, 다른 3분의 1은 부분적인 반응만을 보이며, 나머지 3분의 1은 전혀 반응을 보이지 않는다. 부분 관해는 명확하게 정의되지 않은 잔존 증상(우울한 기분, 불안, 수면 장애, 피로, 흥미나 쾌락 감소 등)이 남아있는 상태를 말한다. 어떤 요인이 부분 관해를 예측하는지는 현재 불분명하지만, 잔존 증상은 재발의 강력한 예측 인자이며, 잔존 증상이 있는 사람들은 완전 관해를 경험한 사람들보다 재발률이 3~6배 더 높다.[77] 또한 항우울제는 장기간 유지 요법을 시행할 때 효과가 떨어지는 경향이 있다.[78]

이러한 한계와 변동성을 극복하기 위해 임상 진료에서는 약물 변경, 증량, 병용 요법 등 여러 전략이 사용된다.[80]

미국 정신의학회의 2000년 지침에 따르면, 항우울제 치료 후 6~8주 이내에 반응이 없을 경우, 동일 계열의 다른 항우울제로 변경하고, 그 후 다른 계열의 항우울제로 변경할 것을 권고한다. 2006년 메타 분석에서는 SSRI 항우울제에 반응하지 않은 사람들 중 12%~86%가 새로운 약물에 반응을 보였지만, 이전에 시도한 항우울제가 많을수록 새로운 약물에 효과를 볼 가능성은 낮았다.[76] 그러나 이후 메타 분석에서는 새로운 약물로 변경하는 것과 기존 약물을 유지하는 것 사이에 차이가 없는 것으로 나타났다. 약물 난치성 환자의 경우, 새로운 약물로 변경했을 때 34%가 반응을 보였고, 변경하지 않았을 때도 40%가 반응을 보였다.[99]

부분적인 반응의 경우, 미국 정신의학회(APA) 지침은 증강 요법(다른 계열의 약물 추가)을 제안한다. 여기에는 리튬, 갑상선 호르몬, 도파민 작용제, 성 스테로이드, NRIs, 글루코코르티코이드 특이적 제제, 새로운 항경련제 등이 포함된다.[100]

병용 요법은 작용 기전이 다른 항우울제를 함께 사용하는 것을 말한다. 임상에서 사용되지만, 이 전략의 효능이나 부작용에 대한 증거는 부족하다.[101] 정신자극제를 증강 요법으로 사용하는 연구도 진행되었으며, 치료 저항성 환자에게 모다피닐을 병용하는 것이 효과적이라는 연구 결과도 있다. SSRI 관련 피로를 개선하는 데 사용되기도 한다.[102]

항우울제의 효과는 일반적으로 약물 치료가 끝나면 지속되지 않아 재발률이 높다. 2003년 메타분석에 따르면, 항우울제에 반응을 보였던 사람 중 18%가 약물 복용 중 재발했지만, 위약으로 바꾼 경우에는 41%가 재발했다.[103] 치료 과정에서 소수의 사람들에게는 치료 효과가 점진적으로 감소하는 현상이 나타나기도 한다.[104][105]

항우울제 복용 중단 시에는 약물 감량과 함께 예방적 인지 치료[108] 또는 마음챙김 기반 인지 치료와 같은 단기 심리적 개입을 병행하면 재발 방지 위험을 줄일 수 있다.[109]

STAR*D 연구와 유럽의 NEWMEDS 계획에서는 유전자 분석을 통해 개인 맞춤형 치료를 시도했지만, 세로토닌 재흡수 억제제 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제에 대한 반응성을 예측하는 유전자와의 관련성을 찾지 못했다.[451][425]

5. 부작용

항우울제는 개인과 약물의 종류에 따라 다양한 부작용을 일으킬 수 있다.[110] 과거에 비해 현대에 쓰이는 항우울제는 부작용이 적은 편이지만,[484] 복용 시 약간 졸리거나 머리가 멍해질 수 있으나 점차 괜찮아진다.[486]


  • 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs): 세로토닌 증후군(세로토닌 독성이라고도 함)을 유발할 수 있는데, 이는 조증, 불안, 흥분, 정서 불안정, 불면증 및 혼란을 주요 증상으로 유발할 수 있는 세로토닌 과다 현상이다.[111][112] 이 질환은 심각하지만, 특히 흔하지는 않으며, 일반적으로 고용량에서 또는 다른 약물을 복용하는 동안에만 나타난다. 적절한 의료 개입이 이루어진다면 (약 24시간 이내) 치명적인 경우는 드물다.[113][114] 2021년 대한민국 전국 규모의 코호트 연구에서 SSRI 사용과 골 손실 간의 연관성이 관찰되었으며, 특히 최근 사용자의 경우 더욱 두드러졌다. 또한 이 연구는 이러한 영향을 더 잘 이해하기 위한 추가 연구의 필요성을 강조했다.[170] 2012년의 한 검토에 따르면, SSRI는 골다공증성 골절 위험의 유의미한 증가와 관련이 있으며, 이는 치료 시작 후 몇 달 동안 최고조에 달하고 치료 중단 후 1년 동안 기저선으로 되돌아갔다. 이러한 효과는 해당 계열의 서로 다른 약물 간에 차이를 보이며 SSRI 내에서 용량-반응 관계를 나타냈다.[171] 2018년 연구에서는 SSRI 사용자의 요추 척추의 골밀도 감소가 나타났으며, 이는 노인에게 가장 큰 영향을 미쳤다.[172]
  • 삼환계 항우울제(TCAs): 약물 유발 QT 연장을 유발할 수 있으며,[118] 이 상태는 심장 부정맥의 특정 유형인 Torsades de pointes로 악화될 수 있으며, 이는 잠재적으로 심정지를 유발할 수 있다.[119]
  • 모노아민 산화 효소 억제제(MAOIs): 광범위한 다양한 약물 및 일반의약품과 뚜렷한 (때로는 치명적인) 상호 작용을 하는 경향이 있다. 티라민 수치가 매우 높은 식품 (예: 숙성 치즈, 훈제 육류 또는 효모 추출물)과 함께 복용하면 치명적일 수 있는 고혈압성 위기를 유발할 수 있다. 저용량에서는 혈압 상승으로 인해 두통만 경험할 수 있다.[116]
  • 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제(NaSSA): 기면, 식욕 증가, 체중 증가가 부작용으로 포함된다.[334]


항우울제는 노인에서 치매 위험 증가와 관련이 있다.[120] 특정 항우울제는 긍정적 및 부정적 감정의 강도 감소와 무관심, 심리적 무관심 및 무동기 증후군의 증상으로 특징지어지는 감정 둔마를 유발할 수 있다.[153][154][155][156][157][158][159][160][161] 이는 상황에 따라 유익하거나 해로운 것으로 경험될 수 있다.[162] 이러한 부작용은 SSRI 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)와 같은 세로토닌성 항우울제와 특히 관련이 있지만, 부프로피온, 아고멜라틴, 보티옥세틴과 같은 비정형 항우울제에서는 덜할 수 있다.[154][160][163][164] 항우울제의 용량이 높을수록 용량이 낮을 때보다 감정 둔마를 일으킬 가능성이 더 높은 것으로 보인다.[154] 감정 둔마는 용량을 줄이거나, 약물 복용을 중단하거나, 이러한 부작용을 일으킬 가능성이 적은 다른 항우울제로 변경함으로써 감소시킬 수 있다.[154]

식욕 또는 체중의 변화는 항우울제에서 흔하게 나타나지만, 대부분 약물에 따라 다르며, 어떤 신경전달물질에 영향을 미치는지와 관련이 있다. 예를 들어, 미르타자핀파록세틴은 체중 증가 및/또는 식욕 증가와 관련이 있을 수 있으며,[165][166][167] 반면 다른 약물(부프로피온 및 벤라팍신 등)은 정반대의 효과를 나타낸다.[168][169]

특정 TCA 및 테트라사이클릭 항우울제(TeCA)의 항히스타민 특성은 이러한 계열의 약물과 관련된 흔한 부작용인 식욕 증가와 체중 증가에 기여하는 것으로 나타났다.

트리미프라민, 미르타자핀, 네파조돈을 제외한 모든 주요 항우울제는 렘 수면을 억제하며, 이러한 약물의 임상 효과는 대개 렘 수면 억제 효과에서 기인한다는 설이 있다.

모노아민 산화 효소 억제제(MAOI), 삼환계 항우울제(TCA), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 렘 수면을 크게 억제한다.[365] MAOI는 거의 완전히 렘 수면을 억제한다. 미르타자핀은 렘 수면에 영향을 미치지 않거나, 미미하게 증가시킨다.[366] 이러한 작용은 장기간 고용량의 항우울제를 복용하는 환자의 피로를 증가시키는 원인이 된다.

항우울제는 당뇨병 위험을 약 1.3배 증가시키는 것으로 보인다.[115] 약 165만 명을 대상으로 한 메타 분석에서 SSRI 및 주로 TCA인 다른 항우울제 사용은 2년 만에 제2형 당뇨병 위험을 68% 증가시킨다.[367]

2017년의 한 메타 분석에 따르면 항우울제는 일반 인구 집단에서 유의미하게 증가된 사망 위험 (+33%) 및 새로운 심혈관 합병증 (+14%)과 관련이 있는 것으로 나타났다.[173] 반대로 기존의 심혈관 질환이 있는 사람들에게서는 위험이 더 크지 않았다.[173]

1개월 이내에 항우울제를 복용한 경우, 자동차 사고 위험이 70% 증가한다.[364]
자살 위험: 연구에 따르면 항우울제 사용은 25세 미만의 사람들에게 자살 행동 및 생각(자살 성향)의 위험 증가와 관련이 있는 것으로 나타났다.[142] 이 문제는 미국 FDA가 항우울제 치료 중 자살 성향 위험 증가에 대해 경고하도록 정부의 개입을 요구할 정도로 심각했다.[137] FDA에 따르면 자살 성향의 위험 증가는 치료 후 첫 1~2개월 이내에 발생한다.[138][139] 영국 국립보건임상연구원(NICE)은 과도한 위험을 "치료 초기 단계"에 둔다.[140] 메타 분석에 따르면 항우울제 사용과 자살 행동 또는 생각 사이의 관계는 연령에 따라 다르다.[142] 위약과 비교했을 때 항우울제 사용은 25세 이하의 사람들에게 자살 행동 또는 생각의 증가와 관련이 있다(OR=1.62). Healy와 Whitaker의 무작위 대조 시험(RCT) 및 역학 연구 검토 결과 자살 행위가 2.4배 증가한 것으로 나타났다.[141] 25세에서 64세 사이의 사람들에게는 효과가 없거나 약간의 보호 효과가 있을 수 있다(OR=0.79). 항우울제 치료는 65세 이상에서 자살 성향에 대한 보호 효과가 있다(OR=0.37).[142][143]
타인에 대한 폭력 위험: FDA의 유해 사례 보고 시스템(AERS) 데이터 중, 살인 및 폭력 기준을 충족하는 사례를 식별한 결과, 폭력이 발생한 건수의 79%를 31가지 약물이 차지했으며, 그중 항우울제는 13가지였다.[361] 항우울제 전체는 8.4배, 플루옥세틴(일본에서는 미승인, SSRI) 10.9배, 파록세틴(SSRI) 10.3배, 플루복사민(SSRI) 8.4배, 벤라팍신(SNRI) 8.3배, 데스벤라팍신(SNRI) 7.9배, 설트랄린(SSRI) 6.7배, 에스시탈로프람(SSRI) 5.0배, 시탈로프람(SSRI) 4.3배, 아미트리프틸린(TCA) 4.2배, 트라조돈 3.5배, 미르타자핀(NaSSA) 3.4배였다. 항우울제 복용자의 연령이 낮을수록 타해 행위의 경향이 나타났다.[362]
항우울제 중단 증후군: 항우울제 복용의 중단, 감량 또는 약물 중단 후에 발생할 수 있는 질환이다.[175] 증상으로는 독감 유사 증상, 수면 장애, 메스꺼움, 균형 감각 저하, 감각 변화, 불안 등이 나타날 수 있다.[175][13][174] 이 문제는 대개 3일 이내에 시작되며 몇 달 동안 지속될 수 있다.[175][174] 드물게 정신병이 발생할 수도 있다.[175] 중단 증후군은 SSRI, SNRI, TCA를 포함한 모든 항우울제 중단 후에 발생할 수 있다.[175][13] 위험은 약물을 더 오래 복용한 사람과 해당 약물의 반감기가 짧은 경우에 더 크다.[175] 발생의 근본적인 이유는 불분명하다.[175] 진단은 증상을 기반으로 한다.[175] 예방 방법으로는 중단을 원하는 사람들의 복용량을 점진적으로 줄이는 것이 있지만, 감량 중에도 증상이 발생할 수 있다.[175][12][174] 치료에는 약물 재개 및 용량 천천히 감소가 포함될 수 있다.[175] 또한, 사람들은 장기간 작용하는 항우울제인 플루옥세틴으로 전환한 다음 점진적으로 용량을 줄일 수 있다.[12] 항우울제를 갑자기 중단한 사람의 약 20–50%가 항우울제 중단 증후군을 겪는다.[175][13][174] 이 상태는 일반적으로 심각하지 않다.[175] 그러나 증상이 있는 사람의 약 절반이 증상을 심각하다고 묘사한다.[174] 일부는 증상의 심각성 때문에 항우울제를 다시 복용한다.[174]
임신 중 항우울제 사용: SSRI의 임신 중 사용은 다양한 인과 관계 증거를 가진 다양한 위험과 관련이 있다. 우울증 자체가 부정적인 임신 결과와 관련이 있으므로, 항우울제 사용과 특정 부작용 간의 관찰된 연관성이 인과 관계를 반영하는 정도를 결정하는 것은 일부 경우에 어려웠다.[123] 다른 경우에는 부작용을 항우울제 노출에 귀속시키는 것이 꽤 명확해 보인다. 임신 중 SSRI 사용은 약 1.7배의 자연 유산 위험 증가와 관련이 있으며,[124][125] 조산 및 저체중아와 관련이 있다.[126] 항우울제에 노출된 임신에서 주요 출생 결함 위험에 대한 체계적인 검토 결과, 주요 기형 위험이 약간 증가(3%에서 24%)했으며, 심혈관 출생 결함 위험은 노출되지 않은 임신과 다르지 않았다.[127] 플루옥세틴에 노출된 임신에 대한 연구에 따르면 주요 기형 위험이 12% 증가했지만 통계적 유의성에 도달하지 못했다.[128] 다른 연구에서는 SSRI 치료를 받지 않은 우울증을 겪는 산모에게서 심혈관 출생 결함 위험이 증가한 것으로 나타났으며, 이는 확인 편향의 가능성을 시사한다. 예를 들어, 걱정하는 산모는 영아에 대한 더 적극적인 검사를 추구할 수 있다.[129] 또 다른 연구에서는 SSRI에 노출된 임신에서 심혈관 출생 결함의 증가는 없었지만 주요 기형 위험이 27% 증가했다.[125] 미국 FDA는 파록세틴[130] 사용 시 출생 결함 위험에 대해 권고하며, MAOI는 피해야 한다. 2013년 체계적 검토 및 메타 분석에 따르면 임신 중 항우울제 사용은 재태 연령 및 조산과 같은 일부 임신 결과와 통계적으로 유의한 관련이 있었지만 다른 결과와는 관련이 없었다. 같은 검토에서는 노출된 그룹과 노출되지 않은 그룹 간의 차이가 작기 때문에 임상적으로 유의미한지 의문이라고 경고했다.[131] 신생아(생후 28일 미만의 영아)는 출생 시 항우울제 갑작스러운 중단으로 인해 금단 증후군을 경험할 수 있다. 항우울제는 모유에 다양한 양으로 존재할 수 있지만, 영아에 대한 영향은 현재 알려지지 않았다.[132] 또한, SSRI는 혈관 긴장 조절에 중요한 역할을 하는 산화 질소 합성을 억제한다. 여러 연구에서 SSRI 사용과 관련된 조산 위험 증가를 지적했으며, 이러한 연관성은 임신 중 자간전증 위험 증가로 인해 발생할 수 있다.[133]
양극성 장애 환자의 항우울제 사용: 항우울제의 또 다른 문제점은 양극성 장애 진단을 받았거나 받지 않은 사람에게서 항우울제 유발 조증 또는 경조증이 나타날 가능성이 있다는 점이다. 양극성 우울증의 많은 사례는 단극성 우울증과 매우 유사하다. 따라서, 단극성 우울증으로 오진되어 항우울제를 투여받을 수 있다. 연구에 따르면 항우울제 유발 조증은 양극성 장애 환자의 20~40%에서 발생할 수 있다.[134] 양극성 우울증의 경우, 항우울제(가장 흔하게는 SSRI)가 경조증 및 조증 증상을 악화시키거나 유발할 수 있다.[135] 부프로피온은 다른 항우울제보다 기분 전환 위험이 낮은 것으로 알려져 있다.[136]
청소년 우울증과 항우울제: 영국 옥스퍼드 대학 의과대학 정신과 전문의 안드레아 시프리아니 박사는 9~18세의 우울증 환자 총 5,260명이 대상이 된 34건의 임상시험 자료를 종합분석하여 "청소년 우울증 환자들에게는 항우울제가 별 효과가 없고 자살 생각, 자살기도 같은 위험한 사태를 부를 위험이 있다"고 판단한 연구결과를 2016년 6월 8일에 발표했다.[485] 분석한 34건의 임상시험에서 청소년 우울증 환자에게 처방된 항우울제는 모두 14종류이고, 프로작(성분명: 플루옥세틴)말고는 득보다 실이 큰 것으로 나타났다. 에펙소(벤라팍신), 토프라닐(이미프라민), 심발타(둘록섹틴)가 부작용이 가장 커 복용중단율이 높은 것으로 나타났다.[485] 시프리아니 박사는 우울증 청소년에게는 1차적으로 인지행동치료(CBT: cognitive behavioral therapy)나 다른 심리치료를 시행하는 것이 더욱 바람직하다고 강조했다.[485]

6. 사회와 문화

설트랄린(Sertraline)의 구조식

  • '''처방 추세:''' 영국과 미국을 중심으로 전 세계적으로 항우울제 처방이 증가하는 추세이다.[291][292][299] 특히 영국에서는 1998년부터 2012년 사이 항우울제 처방 건수가 2500만 건 증가했다.[292] 이는 대침체 이후 더욱 두드러졌다.[292] 이러한 증가에는 진단 개선, 정신 건강에 대한 사회적 낙인 감소, 처방 경향 변화 등 다양한 요인이 작용한다.[292] 또한 항우울제가 사회 불안, 외상 후 스트레스 장애 등 다른 질환에도 사용되는 것도 영향을 미친다.[292]
  • '''청소년 처방:''' 2005년에서 2017년 사이 영국에서 청소년(12~17세)의 항우울제 처방이 두 배로 증가했다.[293] 그러나 영국 국립 보건 임상 연구소(NICE) 지침에 따르면, 우울증 및 강박 장애가 있는 어린이 및 청소년에게 항우울제는 정신과 의사의 평가를 받은 후 처방되어야 한다.[42][296]
  • '''미국:''' 2013년 미국에서 항우울제는 가장 흔하게 처방되는 약물 중 하나였다.[299] 장기 복용자의 약 70%가 여성이다.[299] 2017년 기준으로, 미국 백인의 약 16.5%가 항우울제를 복용한 반면, 미국 흑인은 5.6%가 복용했다.[300]
  • '''미국 내 처방 현황(2010년):'''[301]

약물명약물 종류총 처방 건수
설트랄린(Sertraline)SSRI33,409,838
시탈로프람(Citalopram)SSRI27,993,635
플루옥세틴(Fluoxetine)SSRI24,473,994
에스시탈로프람(Escitalopram)SSRI23,000,456
트라조돈(Trazodone)SARI18,786,495
벤라팍신(Venlafaxine) (모든 제형)SNRI16,110,606
부프로피온(Bupropion) (모든 제형)NDRI15,792,653
둘록세틴(Duloxetine)SNRI14,591,949
파록세틴(Paroxetine)SSRI12,979,366
아미트리프틸린(Amitriptyline)TCA12,611,254
벤라팍신(Venlafaxine) XRSNRI7,603,949
부프로피온(Bupropion) XLNDRI7,317,814
미르타자핀(Mirtazapine)TeCA6,308,288
벤라팍신(Venlafaxine) ERSNRI5,526,132
부프로피온(Bupropion) SRNDRI4,588,996
데스벤라팍신(Desvenlafaxine)SNRI3,412,354
노르트립틸린(Nortriptyline)TCA3,210,476
부프로피온(Bupropion) ERNDRI3,132,327
벤라팍신(Venlafaxine)SNRI2,980,525
부프로피온(Bupropion)NDRI753,516


  • '''네덜란드:''' 파록세틴이 가장 많이 처방되며, 아미트리프틸린, 시탈로프람, 벤라팍신 순이다.[302]
  • '''복약 순응도:''' 전 세계적으로 항우울제 복용자의 30~60%가 의사의 지시를 따르지 않는다.[303] 미국에서는 약 50%가 지시대로 복용하지 않는다.[304] 이는 치료 효과 감소, 증상 악화, 재발 위험 증가로 이어질 수 있다.[305]
  • '''문화 간 관점:''' 일부 학자들은 문화에 따라 우울증의 발현, 증상, 의미가 다르기 때문에 항우울제 사용을 문화 간 관점에서 검토해야 한다고 주장한다.[306][307] 예를 들어, 인도에서는 항우울제가 사회 재통합을 돕는 도구로 여겨지기도 한다.[306]
  • '''환경 문제:''' 항우울제는 환경, 특히 수생 생물에 영향을 미칠 수 있다.[310][311] 플루옥세틴, 설트랄린 등은 하천에서 검출되며, 이는 수생 생물의 행동 변화를 유발할 수 있다.[310][314][315]
  • '''논란:''' 항우울제의 효능과 안전성에 대한 논란이 있다.[81][82]
  • * '''비판적 시각:'''
  • 항우울제가 위약보다 효과가 크다는 주장은 임상 시험 및 연구 문헌의 결함 때문이라는 비판이 있다.[90][217]
  • 제약 회사의 연구 조작, 출판 편향, 고스트라이팅 등으로 인해 항우울제의 효과가 과장되었다는 지적이 있다.[206][217][91][218]
  • 자살 위험 증가, 부작용 과소평가 등에 대한 우려가 제기된다.[93][206][218]
  • * '''주류 정신의학계의 입장:''' 항우울제의 한계를 인정하면서도, 심각한 우울증에는 1차 치료제로 사용하는 것을 권장한다.[97][98]
  • '''항우울제와 자살 위험:''' 항우울제 사용은 25세 미만에서 자살 행동 및 생각의 위험 증가와 관련이 있다.[142] 미국 식품의약국(FDA)은 이에 대한 경고를 의무화했다.[137]

7. 논란 및 비판

항우울제는 그 효과와 위험성에 대해 많은 논란이 제기되고 있다.


  • 모노아민 가설 비판: 우울증이 뇌 내 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민과 같은 모노아민 신경전달물질의 불균형 때문에 발생한다는 '모노아민 가설'은 과학적 근거가 부족하다는 비판을 받고 있다.[192] 2022년 연구에서는 세로토닌과 우울증 사이에 연관성이 없다는 결론이 나왔다.[192]
  • 위약 효과 논란: 항우울제의 효과가 실제로는 위약 효과에 불과하다는 주장이 있다.[201][202][203][204] 임상 시험에서 위약군도 상당한 개선을 보이며, 항우울제와의 차이는 크지 않다는 연구 결과가 있다.[206][207][208][209][213]
  • 제약 회사의 영향력: 제약 회사가 항우울제 연구에 자금을 지원하고, 긍정적인 결과만 발표하거나 연구 결과를 조작한다는 비판이 있다.[91][92] 제약 회사 직원이 공동 저술한 연구는 항우울제에 대해 더 긍정적인 결과를 보이는 경향이 있다.[217]
  • 항우울제 과다 사용: 항우울제가 경증 우울증이나 적응증이 아닌 경우에도 과도하게 처방된다는 비판이 있다.[82][96]
  • 부작용 과소평가: 항우울제의 부작용, 특히 자살 위험[347], 금단 증상[373] 등이 과소평가되고 있다는 지적이 있다.[82][94][95][90]


특히 청소년의 경우 항우울제가 자살 생각이나 자살 시도와 같은 위험한 부작용을 일으킬 수 있다는 연구 결과가 있다.[485] 2016년 연구에서는 청소년에게 항우울제가 자살 및 공격 위험을 2배로 증가시킨다는 결과가 나왔다.[358]

항우울제는 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 치료에도 사용되지만, 그 효과는 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 파록세틴설트랄린이 PTSD 치료제로 FDA 승인을 받았지만, 광범위한 환자에게 큰 도움이 되지 않는 것으로 알려져 있다.[55]

일부 학자들은 항우울제가 위약보다 효과적이라는 것이 임상 시험 및 연구의 결함 때문이라고 주장한다.[90][217]

8. 결론

항우울제는 다양한 정신 질환 치료에 효과적인 약물이지만, 효과가 나타나기까지 2~6주 정도의 시간이 걸린다. 다만, 1주일 이내에 효과가 나타나는 경우도 있다. 경증 우울증에는 약물 투여가 항상 우선적으로 선택되지는 않는다.[448]

항우울제는 구갈, 비만, 성기능 장애 등 다양한 부작용을 일으킬 수 있으며, 2형 당뇨병의 위험을 높인다.[367] 타인에게 폭력을 가할 위험성은 항우울제 전체에서 8.4배 증가하며, 약제에 따라 2.8배에서 10.9배까지 차이가 있다.[361] 투여 직후 자살 경향을 높이는 활성화 증후군의 위험이 있으며,[347] 건강한 사람에게도 자살 사고나 폭력 위험이 2배 증가한다.[359] 일본에서는 24세 이하에서 자살 사고나 자살 기도 위험을 증가시킨다는 점을 경고하고 있다.[362]

갑자기 복용을 중단하면 벤조디아제핀 금단 증상과 매우 유사한 항우울제 중단 증후군이 발생할 수 있다.[373] 금단 증상은 대부분 경미하고 1~2주 내에 완화되지만,[368] 2018년 조사에서는 46%가 중증이며, 수개월까지 이어지는 경우도 드물지 않다.[372] 파록세틴(파킬)에서 66%, 설트랄린(졸로푸트)에서 60%의 금단 증상 발생률을 보인다.[368]

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