레바미솔

1. 개요

레바미솔은 주로 동물의 구충제로 사용되는 약물이다. 구충 외에도 면역 유도 효과가 보고되었으며, 플루오로우라실과 병용하여 대장암 치료에 사용되기도 했으나, 임상 시험에서 긍정적인 결과를 얻지 못했다. 또한 인플루엔자에 대한 인터페론 유도제로서의 효과와 스테로이드 의존성 소아 특발성 신증후군 치료에도 사용되었다. 레바미솔은 1999년과 2003년 각각 미국과 캐나다에서 철수된 후, 코카인의 절삭제로 널리 사용되면서 심각한 부작용과 관련되어 문제가 되기도 했다. 레바미솔은 위장관에서 흡수되어 간에서 대사되며, 무과립구증과 같은 부작용을 일으킬 수 있다.

2. 의료적 사용법

레바미솔은 주로 동물의 구충제로 사용되며, 경구 투여 시 간에서 대사된다. 구충 외에도 특정 자극에 대한 면역 유도 효과가 보고되었다. 항암 화학 요법제인 플루오로우라실과 병용하여 대장암 치료 효과를 검토했지만, 임상 시험에서는 좋은 결과를 얻지 못했다. 인플루엔자에 대해 인터페론 유도제로서 효과가 있다는 보고도 있었다. 스테로이드 의존성 소아 특발성 신증후군 치료에도 사용된다. 2014년 현재 일본에서는 동물용 의약품으로만 판매되며, 약가에는 포함되어 있지 않다 (해외에서는 판매 중).

2.1. 구충제

레바미솔은 원래 인간과 동물 모두를 대상으로 하는 구충제로 사용된다. 레바미솔은 기생충의 근육에 지속적인 자극을 일으키는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제로 작용하여 마비를 일으킨다. 레바미솔의 사용을 허가하는 국가에서는 심각한 십이지장충 감염에 한해 하루 한 알씩 7일간 복용할 것을 권장한다. 이외에는 대부분 돼지, 양 등의 가축에서 제충제로 사용한다. 그러나 최근에는 민물 열대어에 감염되는 카말라누스 선형동물 감염증에도 효과가 있는 것으로 알려져 아쿠아리스트들 사이에서 관심을 받고 있다.

레바미솔은 1960년대 후반부터 소형 반추동물을 치료하는 데 사용되어 왔다. 레바미솔 내성 기생충은 뉴질랜드, 우루과이, 파라과이, 그리고 브라질의 양 목장에서 흔하게 발견된다.

레바미솔은 주로 동물의 구충제로 사용된다. 경구 투여 시, 대사는 간에서 이루어진다.

2.2. 암 치료

레바미솔은 1999년과 2003년에 각각 미국과 캐나다 시장에서 퇴출되었지만, 플루오로유라실과 함께 대장암 치료를 위해 임상적으로 투여되었다. 임상시험 결과 대장암 환자들에게 플루오로유라실과 함께 병용하여 사용할 경우 효과가 있는 것으로 나타났다. 일부 백혈구 세포주에서는 테트라미솔을 같이 투여할 때에도 유사한 효과를 보였다.

암 치료의 일부로 면역 체계를 자극하는 방법으로 연구되어 왔다. 또한 소아의 신증후군 치료에 어느 정도 효과를 보였다. 항암 화학 요법인 플루오로우라실과 레바미솔을 병용하여 대장암 치료 효과를 검토했지만, 임상 시험에서는 좋은 결과를 얻지 못했다.

2.3. 기타 피부 질환

레바미솔은 피부염, 나병, 사마귀, 편평태선, 아프타성궤양 등 다양한 피부 질환 치료에 사용되어 왔다. 그러나 이러한 투여 결과를 검토한 결과 "신경증적 흥분"이 부작용으로 나타났다. 얀센 연구팀 등의 후속 논문에 의하면 레바미솔과 그 거울상 이성질체인 덱사미솔은 항우울제와 유사한 성질을 가지고 있다고 한다.

2.4. 부작용 및 연구

레바미솔은 피부염, 나병, 사마귀, 편평태선, 아프타성궤양 등 다양한 피부 질환 치료에 사용되어 왔다. 그러나 이러한 투여 결과를 검토한 결과 "신경증적 흥분"이 부작용으로 나타났다. 얀센 연구팀 등의 후속 논문에 의하면 레바미솔과 그 거울상 이성질체인 덱사미솔은 항우울제와 유사한 성질을 가지고 있다고 한다.

레바미솔의 더 심각한 부작용 중 하나는 무과립구증 또는 백혈구 고갈이다. 특히, 호중구가 가장 큰 영향을 받는 것으로 보인다. 이는 연구된 인구의 0.08~5%에서 발생한다. 코카인의 불순물로 사용되어 레바미솔 유발 괴사 증후군으로 나타나는 심각한 부작용을 초래하며, 이 증후군에서는 홍반성 통증성 구진이 피부의 거의 모든 부위에 나타날 수 있다.

레바미솔은 주로 동물의 구충제로 사용된다. 경구 투여 시, 대사는 간에서 이루어진다. 구충 외 효과로, 특정 자극에 대한 면역 유도 효과를 나타내는 것으로 보고되었다. 항암 화학 요법인 플루오로우라실과 레바미솔을 병용하여 대장암 치료 효과를 검토했지만, 임상 시험에서는 좋은 결과를 얻지 못했다. 또한, 인플루엔자에 대해 인터페론 유도제로서 효과가 있다는 보고도 이루어졌다. 스테로이드 의존성 소아 특발성 신증후군 치료에 사용되기도 한다. 2014년 현재, 일본에서 시판되는 것은 동물용 의약품뿐이며, 약가가 수재되어 있지 않다 (해외에서는 시판되고 있다).

레바미솔은 소장과 태반형을 제외한 대부분의 알칼리성 인산 분해 효소 아이소폼을 가역적, 비경합적으로 저해한다. 이 때문에 생체 내 혼성화나 웨스턴 블롯 등을 이용한 신호 검출에서 불필요한 알칼리성 인산 분해 효소 활성을 줄이기 위한 억제제로 사용된다.

3. 대사 과정

레바미솔은 위장관에서 쉽게 흡수되어 간에서 대사되는데, 복용 1.5~2시간 후에 혈장 농도가 최고점에 도달한다. 반감기는 3~4시간으로 상당히 짧아 레바미솔 중독을 감지하기 어렵다. 대사물의 반감기는 16시간이다. 레바미솔의 배설은 주로 신장을 통해 이루어지며, 약 70%가 3일 동안 배설된다. 약 5%만이 대사되지 않은 채로 배설된다.

경주마 도핑 테스트 결과, 투여 금지 약물로 지정된 페몰린과 아미노렉스가 말의 대사 결과물로 나타날 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 이후 인간과 개의 소변에서도 아미노렉스가 확인되었는데, 이는 인간과 개 모두 레바미솔을 아미노렉스로 대사한다는 것을 의미한다. 그러나 레바미솔을 경구 투여한 후 172시간이 지날 때까지 정량 한계치(LoQ)보다 높은 혈장 아미노렉스 수치가 나타나지 않았다. 또한 코카인 양성 혈장 샘플에도 LoQ보다 높은 농도의 아미노렉스가 보고된 적이 없다.

4. 부작용

레바미솔의 더 심각한 부작용 중 하나는 무과립구증 또는 백혈구 고갈이다. 특히, 호중구가 가장 큰 영향을 받는 것으로 보인다. 이는 연구된 인구의 0.08~5%에서 발생한다.

코카인의 불순물로 사용되어 레바미솔 유발 괴사 증후군으로 나타나는 심각한 부작용을 초래하며, 이 증후군에서는 홍반성 통증성 구진이 피부의 거의 모든 부위에 나타날 수 있다.

5. 코카인 절삭제

레바미솔은 전 세계적으로 코카인의 절삭제로 점점 더 많이 사용되고 있으며, 특히 미국에서 발생률이 높다. 2008~2009년, 마약단속국(DEA)이 압수한 코카인 샘플의 69%에서 레바미솔이 발견되었다. 2011년 4월, DEA는 압수물의 82%에서 이 절삭제가 발견되었다고 보고했다.

레바미솔은 가루 코카인의 부피와 무게를 늘린다. 다른 절삭제는 더 작은 "알갱이" 형태의 코카인을 생성하는 반면, 레바미솔은 약물이 더 순수해 보이도록 만든다. 더 스트레인저의 탐사 기사에서 브렌단 킬리는 레바미솔이 절삭제로 부상한 다른 이유들을 설명했다. 여기에는 가능한 자극 효과, 코카인과 유사한 외관, 거리 순도 검사를 통과하는 능력이 포함된다.

레바미솔은 백혈구 생성을 억제하여 호중구 감소증과 무과립구증을 유발한다. 레바미솔이 절삭제로 사용이 증가함에 따라, 코카인 사용자들 사이에서 이러한 합병증이 다수 보고되었다. 레바미솔은 또한 혈관염의 위험과 관련이 있으며, 레바미솔로 오염된 코카인 사용자의 혈관성 피부 괴사 2건이 보고되었다.

레바미솔에 오염된 코카인으로 인해 2009년 기준으로 미국과 캐나다에서 3명이 사망하고 100명 이상이 병들었다.

6. 화학적 특성

얀센 파마슈티카(Janssen Pharmaceutica)에서 최초로 합성했을 때 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물이 생성되었으며, 염산염의 녹는점은 264–265 °C로 보고되었고, 라세미체의 유리 염기의 녹는점은 87–89 °C였다. 라세미 혼합물은 "테트라미졸"로 불리며, 레바미솔은 테트라미졸의 좌선성 거울상 이성질체만을 지칭한다.

7. 독성

Lethal Dose 50^영어(정맥 주사, 마우스)은 22mg/kg이다.

8. 실험실 사용

레바미솔은 알칼리성 인산분해효소(사람의 간, 뼈, 신장, 비장 등) 대부분을 가역적 억제와 비경쟁적 억제를 하며, 장 및 태반 아이소폼은 억제하지 않는다. 따라서 장 알칼리성 인산분해효소에 의한 검출 신호 증폭을 포함하는 생의학적 분석, 예를 들어 in situ 혼성화 또는 웨스턴 블롯 프로토콜에서 배경 알칼리성 인산분해효소 활성을 줄이기 위해 기질과 함께 억제제로 사용된다.

영상 촬영 및 해부를 위해 선충 C. elegans을 슬라이드 글라스에 고정하는 데 사용된다.

C. elegans 행동 분석에서 마비의 시간 경과를 분석하면 신경근 접합부에 대한 정보를 얻을 수 있다. 레바미솔은 아세틸콜린 수용체 효능제로 작용하여 근육 수축을 유발한다. 지속적인 활성화는 마비로 이어진다. 마비의 시간 경과는 근육의 아세틸콜린 수용체에 대한 정보를 제공한다. 예를 들어, 아세틸콜린 수용체가 적은 돌연변이는 야생형보다 더 느리게 마비될 수 있다.

9. 연구

레바미솔은 암 치료의 일부로 면역 체계를 자극하는 방법으로 연구되어 왔다. 또한 소아의 신증후군 치료에 어느 정도 효과를 보였다.

1999년과 2003년에 각각 미국과 캐나다에서 시장에서 철수된 후, 레바미솔은 플루오로우라실과 병용하여 결장암을 치료하는 데 사용되었다. 임상 시험의 증거는 결장암 환자에게 도움이 되도록 플루오로우라실 치료에 레바미솔을 추가하는 것을 뒷받침한다. 일부 백혈병 세포주 연구에서 레바미솔과 테트라미솔 모두 유사한 효과를 보였다.

레바미솔은 소장과 태반형을 제외한 대부분의 알칼리성 인산 분해 효소 아이소폼을 가역적, 비경합적으로 저해한다. 이 때문에 생체 내 혼성화나 웨스턴 블롯 등을 이용한 신호 검출에서 불필요한 알칼리성 인산 분해 효소 활성을 줄이기 위한 억제제로 사용된다.