라세미 혼합물

3. 어원

라세미산에서 유래되었으며, 라틴어 ''racemus''는 "포도송이"를 의미한다. 포도에서 자연적으로 생성되는 이 산은 분자의 오른손잡이 버전, 즉 주석산으로 더 잘 알려져 있다. 많은 게르만어권 언어에서 라세미산은 "포도산"이라고 불리는데, 예를 들어 독일어로는 ''traubensäure'', 스웨덴어로는 ''druvsyra''라고 불린다. 칼 폰 린네는 접골목에 ''Sambucus racemosa''라는 학명을 부여했는데, 스웨덴어 이름인 ''druvfläder''는 '포도 접골목'을 의미하며, 열매가 포도와 같은 송이로 자라기 때문에 그렇게 불렸다.

4. 명명법

라세미 혼합물은 접두사 '''(±)-''' 또는 '''dl-'''(당의 경우 '''DL|DL^영어-'''을 사용할 수 있음)로 표시하며, 이는 덱스트로(d) 및 레보(l) 이성질체의 등몰 혼합물(1:1)을 나타낸다. 또한 접두사 '''rac-'''(또는 '''racem-''') 또는 기호 '''RS'''와 '''SR'''(모두 이탤릭체)이 사용된다.

비율이 1:1이 아니거나 알 수 없는 경우에는 대신 접두사 '''(+)/(−)''', '''D/L|D/L^영어-''' 또는 '''d/l-'''(슬래시(/) 사용)을 사용한다.

IUPAC에서는 d와 l의 사용을 권장하지 않는다.^[4][5]

5. 성질

라세미 혼합물은 광학적으로 비활성이다. 즉, 두 개의 서로 다른 광학 이성질체가 편광면을 서로 반대 방향으로 회전시키지만, 라세미 혼합물에서는 두 이성질체가 같은 양으로 존재하기 때문에 서로 상쇄되어 편광면이 회전하지 않는다.^[6]

두 개의 순수한 거울상 이성질체는 평면편광의 회전 방향을 제외하고는 물리적 특성이 동일하지만, 라세미 혼합물은 때때로 순수한 거울상 이성질체와 다른 녹는점, 용해도, 끓는점을 가질 수 있다.

거울상이성질체의 광회전도가 너무 작아 관측할 수 없다면 광회전도 측정으로 라세미체를 판별할 수 없지만, R체와 S체를 혼합하면 녹는점의 변화는 관측할 수 있다. 원편광이색성(ORD), 원형이색성(CD) 측정을 통해 광학 활성이 명확해지는 경우도 있다.

6. 결정화

라세미체를 결정화하는 방법에는 네 가지가 있으며, 그중 세 가지는 1899년 H. W. B. 로제붐이 구분했습니다.

• 혼합결정 (때로는 라세미 혼합결정): 물질의 분자가 반대 거울상이성질체보다 같은 거울상이성질체에 훨씬 더 큰 친화력을 가지는 경우, 거울상이성질체적으로 순수한 결정의 기계적 혼합물이 생성됩니다. 거울상이성질체적으로 순수한 R 및 S 결정의 혼합물은 공융 혼합물을 형성합니다. 따라서 혼합결정의 녹는점은 항상 순수한 거울상이성질체의 녹는점보다 낮습니다. 혼합결정에 소량의 한 거울상이성질체를 첨가하면 녹는점이 상승합니다. 라세미 키랄 화합물의 약 10%가 혼합결정으로 결정화됩니다.^[7]

• 라세미 화합물 (때로는 진정한 라세미체): 분자가 같은 거울상이성질체보다 반대 거울상이성질체에 더 큰 친화력을 가지는 경우, 물질은 두 가지 거울상이성질체가 기본 단위세포에 1:1 비율로 정렬되어 있는 단일 결정상을 형성합니다. 라세미 화합물에 소량의 한 거울상이성질체를 첨가하면 녹는점이 낮아집니다. 하지만 순수한 거울상이성질체의 녹는점은 화합물보다 높거나 낮을 수 있습니다. 라세미 화합물의 특수한 경우는 크립토라세미 화합물(또는 크립토라세미체)인데, 여기서 결정 자체는 1:1 비율로 두 가지 거울상이성질체를 포함하고 있음에도 불구하고 키랄성(거울상이성질체적)을 갖습니다.^[8]

• 유사라세미체 (때로는 라세미 고용액): 같은 거울상이성질체와 반대 거울상이성질체 사이의 친화력에 큰 차이가 없는 경우, 라세미 화합물과 혼합결정과는 달리 두 가지 거울상이성질체는 결정 격자 내에서 무질서한 방식으로 공존합니다. 소량의 한 거울상이성질체를 첨가해도 녹는점이 거의 변하지 않거나 전혀 변하지 않습니다.

• 준라세미체: 준라세미체는 하나는 좌선성이고 다른 하나는 우선성인 두 가지 유사하지만 별개의 화합물의 공결정입니다. 화학적으로 다르지만 입체적으로 유사(등용적)하며 여전히 라세미 결정상을 형성할 수 있습니다. 루이 파스퇴르가 1853년에 연구한 최초의 라세미체 중 하나는 (+)-타르타르산의 이암모늄염과 (−)-말산의 이암모늄염의 1:2 혼합물이 물에서 형성됩니다. 2008년에 재조사된^[9] 결과 형성된 결정은 중앙 부분이 암모늄 (+)-비타르트레이트로 구성되고, 바깥 부분은 암모늄 (+)-비타르트레이트와 암모늄 (−)-비말레이트의 준라세미 혼합물인 아령 모양입니다.

7. 분리

라세미 혼합물을 각 성분인 개별 거울상이성질체로 분리하는 것을 거울상이성질체 분리라고 한다. 결정화, 크로마토그래피 및 다양한 시약의 사용을 포함하여 이러한 분리에 사용할 수 있는 다양한 방법이 존재한다.

8. 합성

카이랄성 영향(예: 카이랄 촉매, 용매 또는 출발 물질)이 없다면, 카이랄 생성물을 만드는 화학 반응은 항상 라세미 혼합물을 생성한다. 특별한 조건이 필요하지 않기 때문에, 라세미 혼합물의 합성은 순수한 거울상 이성질체를 만드는 것보다 저렴하고 쉽다. 라세미 혼합물을 생성하는 시약 및 반응은 특정 입체 이성질체에 대한 결정력이 없기 때문에 "입체 특이적이지 않다" 또는 "입체 선택적이지 않다"고 한다.

9. 라세미화

라세미화는 어떤 화학 반응에 의해 키랄 화합물의 거울상이성질체 과잉률이 감소하여 라세미체에 가까워지거나, 궁극적으로 라세미체가 되는 현상이다. 예를 들어 α-아미노산을 강염기 하에 두면, 카르보닐 탄소의 α 위치의 프로톤이 떨어져 나간 공액 염기가 되고, 아미노산의 다른 거울상이성질체와 산-염기 반응에 의한 평형이 일어난다. 라세미화가 진행되는 동안의 과도기적 상태를 부분 라세미화라고 부르는 경우가 있다. 그 평형 반응의 정반응 및 역반응 속도는 거울상이성질체는 광학 활성 이외의 물리적 성질이 같기 때문에, 최종적인 평형 상태에서는 이성질체 비율이 1:1의 등량 혼합물이 된다. 그 결과, α-아미노산의 거울상이성질체 과잉률은 최종적으로 0이 되어, 즉 라세미체가 된다.

반응에 의한 라세미화 이외에도, 아트로프 이성질체나 헬리센과 같은 입체 장애에 의한 키랄 화합물은 가열함으로써 분자 운동이 활발해져 라세미화되는 경우가 있다.

10. 라세미 의약품

일부 약물 분자는 키랄성을 가지며, 거울상 이성질체는 생물체에 다른 영향을 미친다. 이들은 하나의 거울상 이성질체 또는 라세미 혼합물로 판매될 수 있다. 예로는 탈리도마이드, 이부프로펜, 세티리진, 살부타몰이 있다. 암페타민은 거울상 이성질체의 비율에 따라 다른 효과를 나타내는 잘 알려진 약물이다. 애더럴은 두 가지 암페타민 거울상 이성질체의 불균일 혼합물이다. 원래의 벤제드린은 라세미 혼합물이었고, 분리된 덱스트로암페타민은 나중에 덱세드린으로 시장에 출시되었다. 처방 진통제인 트라마돌 또한 라세미체이다.

어떤 경우에는 거울상 이성질체가 ''생체 내''에서 상호 변환되거나 라세미화되기도 한다. 오메프라졸과 에소메프라졸을 비교해 보면, 라세미 약물에서 키랄 특이적 약물로 전환하는 것은 더 나은 안전성 프로필이나 향상된 치료 지수를 위해 수행될 수 있다. 이 과정을 '''키랄 전환'''이라고 하며, 그 결과 생성되는 거울상이성질체 순수 약물을 키랄 전환 약물이라고 한다.^[10] 예를 들어, 에소메프라졸은 (±)-오메프라졸의 키랄 전환이며, 레보세티리진은 (±)-세티리진의 키랄 전환이다.

약물의 거울상 이성질체 중 하나만 활성일 수 있지만, 다른 거울상 이성질체가 해로운 경우도 있다. 살부타몰^[11] 및 탈리도마이드가 그 예이다. 탈리도마이드의 (R) 거울상 이성질체는 입덧에 효과적이지만, (S) 거울상 이성질체는 기형 유발성이 있어 기형을 유발한다. 약물이 라세미화되기 때문에 임신 가능성이 있는 여성이 사용하는 것은 안전하다고 할 수 없으며,^[12] 다른 질병 치료에 사용될 때는 사용이 엄격하게 통제된다.^[13]

메탐페타민은 데속신이라는 브랜드명으로 처방전이 필요한 약물로 이용 가능하다. 데속신의 활성 성분은 덱스트로메탐페타민 염산염이다. 이것은 메탐페타민의 우선 이성질체이다. 메탐페타민의 좌선 이성질체인 레보메탐페타민은 중추 작용이 적고 말초 작용이 더 강한 OTC 약물이다.

11. 발라흐 규칙

오토 발라흐가 처음 제안한 발라흐 규칙은 라세미 결정이 키랄성 대응체보다 밀도가 더 높은 경향이 있다고 명시한다.^[14] 이 법칙은 결정학적 데이터베이스 분석을 통해 입증되었다.^[15]

R체와 S체가 1:1로 쌍을 이룬 라세미 결정을 결정화하면 R체 또는 S체만의 결정보다 더 쉽게 석출된다. 이는 R체와 S체가 상보적으로 채워지기 때문에 더 고밀도이고 안정적인 결정이 되기 때문이며, 이 현상은 오토 발라흐의 이름을 따서 발라흐 규칙이라고 불린다.^[16][17]

참조

_[1] 사전 racemate Merriam-Webster 2018-07-08
_[2] 서적 Philosophy of Chemistry
_[3] 서적 Basic terminology of stereochemistry (IUPAC Recommendations 1996) http://www.chem.qmul[...] Blackwell Scientific Publications
_[4] 논문 Basic terminology of stereochemistry (IUPAC Recommendations 1996) 1996-01-01
_[5] 웹사이트 Nomenclature of Carbohydrates http://www.chem.qmul[...]
_[6] 웹사이트 Racemic Mixtures https://www.chemistr[...] 2021-11-15
_[7] 서적 Enantiomers, racemates, and resolutions Wiley 1981
_[8] 논문 A list of organic kryptoracemates 2010-02-01
_[9] 논문 Rediscovering Pasteur's Quasiracemates 2008-01-01
_[10] 논문 The strategy of enantiomer patents of drugs 2010-03-01
_[11] 논문 (R)-Albuterol for Asthma: Pro [a.k.a. (S)-Albuterol for Asthma: Con] 2006-11-01
_[12] 논문 Comparative analysis of the use and control of thalidomide in Brazil and different countries: is it possible to say there is safety? 2022-01-02
_[13] 뉴스 Thalidomide Approved to Treat Leprosy, With Other Uses Seen https://www.nytimes.[...] 1998-07-17
_[14] 논문 Zur Kenntniss der Terpene und der ätherischen Oele 1895-01-01
_[15] 논문 On the validity of Wallach's rule: on the density and stability of racemic crystals compared with their chiral counterparts 1991-12-01
_[16] 논문 Zur Kenntniss der Terpene und der ätherischen Oele
_[17] 논문 On the validity of Wallach's rule: on the density and stability of racemic crystals compared with their chiral counterparts