말라리아 백신

1. 개요

말라리아 백신은 말라리아 원충 감염으로 인한 말라리아 질병을 예방하기 위한 백신이다. 말라리아는 매년 전 세계적으로 수억 명의 감염자와 수십만 명의 사망자를 발생시키는 심각한 질병으로, 얼룩날개 모기에 의해 전파된다. 현재까지 승인된 백신으로는 글락소스미스클라인(GSK)의 RTS,S (Mosquirix)와 옥스퍼드 대학교의 R21/Matrix-M이 있으며, 여러 백신이 개발 중에 있다. 백신 개발은 기생충의 다양성, 증상 완화와 원인 해결의 차이, 그리고 기생충의 복잡한 생애 주기와 관련된 다양한 표적을 고려해야 하는 과제를 가지고 있다. 말라리아 백신 개발의 역사는 면역 성인의 면역 글로불린 연구, 방사선 조사된 포자충을 이용한 연구 등을 거쳐 현재의 백신 개발로 이어져 왔다.

2. 말라리아

말라리아는 말라리아 원충에 의해 발병하는 원충성 질병으로, 전 세계적으로 매년 약 2억 4,700만 명 정도가 감염되며 약 61만 9,000명의 사망자가 발생하고 있다. 말라리아를 일으키는 말라리아 원충은 얼룩날개 모기류에 속하는 암컷 모기에 의해서 전파된다. 말라리아 원충에 감염된 모기에게 물린 후 인체에서 감염 증상이 나타날 때까지는 2주~수개월의 시간이 소요된다. 오한, 발열, 발한의 전형적인 감염 증상이 나타나는데 원인 병원체의 종류에 따라 증상 및 특징이 다르다. 한국에서는 중국 얼룩날개 모기 암컷이 말라리아 원충을 전파하며, 토착 말라리아는 3일열 원충으로 1970년대에 사라졌다가 1993년 이후 다시 유행하기 시작하였다.

2.1. 개요

말라리아는 말라리아 원충에 의해 발병하는 원충성 질병으로, 전 세계적으로 매년 약 2억 4,700만 명 정도가 감염되며 약 61만 9,000명의 사망자가 발생하고 있다. 말라리아를 일으키는 말라리아 원충은 얼룩날개 모기류에 속하는 암컷 모기에 의해서 전파된다. 한국에서는 중국 얼룩날개 모기 암컷이 말라리아 원충을 전파시킨다. 말라리아 원충에 감염된 모기에게 물린 후 인체에서 감염 증상이 나타날 때까지는 2주~수개월의 시간이 소요된다. 오한, 발열, 발한의 전형적인 감염 증상이 나타나는데 원인 병원체의 종류에 따라 증상 및 특징이 다르다.

2.2. 한국의 말라리아

한국의 토착 말라리아는 3일열 원충에 의해 발병하며, 1970년대에 사라졌다가 1993년 이후 다시 유행하기 시작하였다. 한국에서 말라리아 원충은 중국 얼룩날개 모기 암컷이 전파한다.

3. 백신 개발 현황

세계보건기구는 2021년 영국의 글락소스미스클라인(GSK)이 개발한 말라리아 백신 RTS,S(모스퀴릭스)와 옥스퍼드 대학 제너 연구소 등이 협력해 개발한 R21/Matrix-M을 승인했다.

완전히 효과적인 말라리아 백신은 아직 없지만, 여러 백신이 개발 중에 있다. 기생충의 생애 주기 중 혈액 단계(blood-stage)를 표적으로 하는 여러 백신 후보만으로는 효과가 충분하지 않았다. 현재까지 승인된 백신은 RTS,S와 R-21/Matrix-M이며, 적혈구 이전 단계(pre-erythrocytic stage)를 표적으로 하는 여러 잠재적 백신이 개발 중이다.

3.1. 승인된 백신

세계보건기구는 2021년 10월 7일 영국의 글락소스미스클라인(GSK)이 개발한 말라리아 백신 RTS,S(모스퀴릭스)를 승인했다. GSK는 1987년부터 30년 동안 개발을 진행했다. 이 백신은 예방률 39%, 중증 예방률 29%이며, 2세 유아는 최소 3회 접종해야 하고 4회 접종 시 면역 기간을 1~2년 더 연장할 수 있다. 접종 후 수 개월이 지나면 효능이 소멸되지만, 백신과 말라리아 치료제를 함께 복용하면 입원율과 사망률을 70%까지 줄일 수 있다. 2019년 가나, 케냐, 말라위에서 시작된 시범 접종 사업에서 어린이 약 80만 명이 백신을 접종받았다.

영국 옥스퍼드대학의 제너 연구소 등이 협력하여 개발한 'R21/Matrix-M' 말라리아 백신도 개발되었다. R21/Matrix-M은 초기 시험에서 77%의 효능률을 보였고, RTS,S보다 항체 수준이 높았다. 이는 세계보건기구(WHO)가 목표로 한 최소 75% 효능을 가진 첫 번째 백신이며, WHO가 권고한 두 번째 말라리아 백신이다. 2023년 4월 가나 식품의약국은 R21 백신을 생후 5개월에서 3세 사이 어린이에게 사용하도록 승인했고, 나이지리아도 잠정 승인했다.

3.1.1. RTS,S (모스퀴릭스)

RTS,S(모스퀴릭스)는 2021년 10월 세계보건기구(WHO)가 승인한 최초의 말라리아 백신이다. 글락소스미스클라인(GSK)이 1987년부터 개발에 착수하여 30년 만에 완료했다.

RTS,S는 PATH 말라리아 백신 이니셔티브(MVI)와 GSK가 빌&멜린다 게이츠 재단의 지원을 받아 개발했다. 열대열 말라리아원충의 피하포자체 단백질(CSP)을 전 적혈구 생성 단계에서 사용하며, B형 간염 바이러스의 표면 항원과 융합하여 면역원성을 높였다.

예방률은 39%, 중증 예방률은 29%이다. 2세 유아는 최소 3회 접종해야 하며, 4회 접종 시 면역 기간을 1~2년 더 연장할 수 있다. 접종 후 수 개월이 지나면 효능이 소멸되지만, 백신과 말라리아 치료제를 함께 복용하면 입원율과 사망률을 70%까지 감소시킬 수 있다.

3상 임상 시험 결과, 어린 아동의 발병 건수는 거의 50%, 유아는 약 25% 감소했다. 4년 후, 3회 주사와 추가 접종을 받은 아동은 36% 감소했다. 추가 접종을 놓치면 중증 말라리아에 대한 효능이 거의 사라진다. 유아에게는 덜 효과적이다. 3회 접종과 추가 접종을 하면 3년 동안 임상 발병 위험이 26% 감소했지만, 중증 말라리아에 대한 유의미한 보호 효과는 없었다.

2019년 가나, 케냐, 말라위에서 시작된 시범 접종 사업에서 어린이 약 80만 명에게 백신을 접종했다. 2022년 8월, 유니세프는 GSK와 3년 동안 1,800만 회분의 RTS,S 백신을 공급하는 계약을 체결했다.

3.1.2. R21/Matrix-M

R21/Matrix-M은 영국 옥스퍼드 대학교의 제너 연구소, 케냐 의료연구소, 런던 위생열대의학대학, 노바백스, 인도 세럼 연구소 등이 협력해 개발한 말라리아 백신이다. 초기 임상 시험에서 77%의 효능을 보였으며, 이는 세계 보건 기구(WHO)가 목표로 한 최소 75% 효능을 가진 말라리아 백신이라는 목표를 충족하는 최초의 백신이다. 항체 수준은 RTS,S 백신보다 훨씬 높았다.

R21 백신은 환자포자 단백질(CSP) 항원을 RTS,S 백신보다 더 높은 비율로 사용하며, 노바백스 COVID-19 백신에도 사용되는 Matrix-M 보조제를 포함한다.

2021년 4월에 보고된 2상 임상 시험 결과에 따르면, 3회 투여 후 12개월 후에 R21/Matrix-M 부스터 샷을 투여했을 때 말라리아에 대한 높은 효능이 유지되었고, 최소 2년 동안 증상성 말라리아에 대한 높은 보호를 제공한다.

2023년 4월, 가나 식품의약품청은 5개월에서 3세 사이의 어린이에게 R21 백신 사용을 승인했다. 나이지리아도 R21 백신을 잠정 승인했다. 인도 혈청 연구소는 연간 1억~2억 회분의 백신을 생산할 준비를 하고 있다.

2023년 10월 세계 보건 기구(WHO)는 말라리아에 대한 R21 백신을 승인했으며, 2023년 12월 말에 사전 적격 백신 목록에 추가되었다.

3.2. 개발 중인 백신

완전히 효과적인 말라리아 백신은 아직 없지만, 여러 백신이 개발 중에 있다. 기생충의 생애 주기 중 혈액 단계(blood-stage)를 표적으로 하는 여러 백신 후보만으로는 효과가 충분하지 않았다. RTS,S 및 R-21/Matrix-M이 현재까지 승인된 두 가지 옵션이며, 적혈구 이전 단계(pre-erythrocytic stage)를 표적으로 하는 여러 잠재적 백신이 개발 중이다.

3.2.1. PfSPZ 백신

PfSPZ 백신은 Sanaria가 방사선 감약된 포자충을 사용하여 면역 반응을 유도하기 위해 개발한 말라리아 백신 후보이다. 임상 시험 결과가 유망하며, 아프리카, 유럽, 미국에서 실시된 시험에서 자원자의 80% 이상을 보호했다. 이 백신은 액체 질소에 보관해야 하기 때문에 아프리카에서의 대량 생산 및 공급의 궁극적인 실행 가능성에 대해 일부 비판을 받아 왔다.

PfSPZ 백신 후보는 2016년 9월 미국 식품의약국으로부터 신속 심사 지정을 받았다.

2019년 4월, 비오코에서 2020년 초에 시작될 예정인 3상 임상 시험이 발표되었다.

3.2.2. 기타 개발 중인 백신

완전히 효과적인 말라리아 백신은 아직 없지만, 여러 백신이 개발 중에 있다. 기생충의 생애 주기 중 혈액 단계(blood-stage)를 표적으로 하는 여러 백신 후보만으로는 효과가 충분하지 않았다.

4. 백신 개발의 과제

말라리아 백신 개발은 여러 가지 요인으로 인해 어려운 과제이다.

열대열 말라리아는 다수의 약물 저항성 기생충이 발달하면서 진화적 변화를 보여주었다. 말라리아 종은 매우 높은 복제율을 보이는데, 이는 기생충의 생애 주기에서 전파를 보장하는 데 필요한 것보다 훨씬 높다. 약물 치료는 복제율을 감소시키지만 완전히 중단시키지는 못하므로, 저항성 발달을 유도하는 강한 선택 압력으로 작용한다. 이러한 진화적 변화 과정은 잠재적인 백신 후보를 고려할 때 중요한 요소이다. 저항성이 발달하면 잠재적 백신의 효능이 크게 감소하여 효과적인 치료법이 무용지물이 될 수 있다.

말라리아 기생충은 인간 면역 체계로부터 항기생충 면역과 항독성 면역, 두 가지 주요 반응을 유도한다. 항기생충 면역은 근본 원인을 해결하며, 항독성 면역은 증상을 완화한다. 이상적인 백신 후보는 기생충에 대한 더 강력한 세포 매개 반응과 항체 반응을 생성하여, 기생충 제거 속도를 높이고 지속적인 면역력을 제공해야 한다.

말라리아 기생충은 세균과 바이러스보다 더 복잡한 구조와 생애 주기를 가지고 있다. 이는 백신 개발에 어려움을 주지만, 동시에 백신의 잠재적 표적을 다양하게 만든다.

말라리아 백신은 기생충의 생애 주기에 따라 전 적혈구 단계 (간 단계), 적혈구 단계 (혈액 단계), 성적 단계를 표적으로 할 수 있다. 다른 접근 방식으로는 말라리아 기생충의 전체 생애 주기 동안 존재하는 단백질 키나아제를 표적으로 삼는 것이 있다. 또한, Plasmodium falciparum의 모든 테스트된 균주를 중화할 수 있는 백신 후보가 보고되기도 했다. 이 백신은 P. falciparum 망상적혈구 결합 단백질 호몰로그 5(PfRH5)를 표적으로 한다. PfEMP1 역시 기생충에 대한 면역 체계 반응의 핵심 표적으로 밝혀졌다. Plasmodium vivax의 경우, Duffy 결합 단백질(DBP)과 적혈구 표면의 Duffy 항원(DARC)의 결합을 방해하는 항체가 감염을 예방할 수 있다. 분열소체 탈출 항원-1(PfSEA-1)에 대한 항체는 기생충이 감염된 적혈구에서 파열되는 것을 막는다.

이처럼 내성 기생충 발생 가능성을 줄이기 위해 여러 기생충 항원을 사용하는 것은 상승 효과를 가질 수 있다.

4.1. 기생충 다양성

열대열 말라리아는 다수의 약물 저항성 기생충이 발달하면서 진화적 변화를 보여주었다. 말라리아 종은 매우 높은 복제율을 보이는데, 이는 기생충의 생애 주기에서 전파를 보장하는 데 필요한 것보다 훨씬 높다. 약물 치료는 복제율을 감소시키지만 완전히 중단시키지는 못하므로, 저항성 발달을 유도하는 강한 선택 압력으로 작용한다. 이러한 진화적 변화 과정은 잠재적인 백신 후보를 고려할 때 중요한 요소이다. 저항성이 발달하면 잠재적 백신의 효능이 크게 감소하여 효과적인 치료법이 무용지물이 될 수 있다.

4.2. 증상 완화 vs. 원인 해결

말라리아 기생충은 인간 면역 체계로부터 항기생충 면역과 항독성 면역, 두 가지 주요 반응을 유도한다.

* 항기생충 면역은 근본 원인을 해결하며, 체액성 면역의 항체 반응과 세포 매개 면역 반응으로 구성된다. 이상적인 백신은 항말라리아 항체 생성을 가능하게 하고, 세포 매개 반응을 강화해야 한다. 항체는 탐식 세포를 항원 표면에 부착시켜 내포작용을 유도하거나, 보체 연쇄 반응을 활성화한다. 세포 매개 면역은 단핵구, 호중구, 대식세포, 림프구, 호염기구, 비만 세포, 자연 살해 세포, 호산구 등 다양한 백혈구들이 이물질을 표적으로 하는 것이다. 말라리아 예방을 위해서는 이 두 가지 면역 반응을 모두 표적으로 해야 한다.
* 항독성 면역은 증상을 해결한다. 이는 증상을 유발하거나 미생물의 유해한 부산물이 질병에 미치는 영향을 줄이는 인자의 생산과 관련된 면역 반응 억제를 의미한다. 예를 들어, 종양 괴사 인자-알파(TNF-a)는 심각한 열대열 말라리아(P. falciparum) 증상 생성에 중요한 역할을 한다. 따라서 치료용 백신은 TNF-a 생산을 표적으로 하여 호흡 곤란 및 뇌 증상을 예방할 수 있다. 그러나 이 방법은 기생충 부하를 줄이지 못하고 관련 병리만 감소시킨다는 한계가 있어, 임상 시험에서 효능 평가가 어렵다.

이상적인 백신 후보는 기생충에 대한 더 강력한 세포 매개 반응과 항체 반응을 생성하여, 기생충 제거 속도를 높이고 지속적인 면역력을 제공해야 한다.

4.3. 잠재적 표적

말라리아 기생충은 세균과 바이러스보다 더 복잡한 구조와 생애 주기를 가지고 있다. 이는 백신 개발에 어려움을 주지만, 동시에 백신의 잠재적 표적을 다양하게 만든다. 말라리아 기생충의 복잡한 생애 주기는 다양한 백신 표적을 제공한다. 다음 표는 말라리아 생애 주기의 각 단계별 잠재적인 백신 표적을 보여준다.

말라리아 백신은 기생충의 생애 주기에 따라 다음과 같은 단계를 표적으로 할 수 있다.

* 전 적혈구 단계 (간 단계): 포자체가 간세포를 침범하는 것을 막고, 감염된 간 세포를 파괴하는 세포독성 T-림프구를 유도하여 간세포 내 기생충의 발달을 억제한다.
* 적혈구 단계 (혈액 단계): 메로조이트 증식 또는 적혈구 침입을 예방한다. 말라리아 항원을 표적으로 하거나, 적혈구가 혈관벽에 부착되는 과정을 차단한다.
* 성적 단계: 배우자체가 모기 장 벽에서 여러 포자체를 생성하는 것을 막아 기생충의 추가 전염을 예방한다.

다른 접근 방식으로는 말라리아 기생충의 전체 생애 주기 동안 존재하는 단백질 키나아제를 표적으로 삼는 것이 있다. 또한, Plasmodium falciparum의 모든 테스트된 균주를 중화할 수 있는 백신 후보가 보고되기도 했다. 이 백신은 P. falciparum 망상적혈구 결합 단백질 호몰로그 5(PfRH5)를 표적으로 한다. PfEMP1 역시 기생충에 대한 면역 체계 반응의 핵심 표적으로 밝혀졌다. Plasmodium vivax의 경우, Duffy 결합 단백질(DBP)과 적혈구 표면의 Duffy 항원(DARC)의 결합을 방해하는 항체가 감염을 예방할 수 있다. 분열소체 탈출 항원-1(PfSEA-1)에 대한 항체는 기생충이 감염된 적혈구에서 파열되는 것을 막는다.

이처럼 내성 기생충 발생 가능성을 줄이기 위해 여러 기생충 항원을 사용하는 것은 상승 효과를 가질 수 있다.

5. 역사

말라리아가 만연한 국가에서 기생충에 노출된 개인은 질병과 사망에 대한 후천적 면역을 갖게 된다. 그러나 이러한 면역은 말라리아 감염을 예방하지는 못하며, 면역력을 가진 사람들은 종종 증상이 없는 기생충을 혈액 내에 보유한다. 하지만 이는 기생충의 유해한 영향으로부터 보호하는 면역 반응을 생성하는 것이 가능하다는 것을 시사한다.

면역 성인으로부터 면역 글로불린을 추출하여 정제한 후, 보호 면역력이 없는 개인에게 투여하면 어느 정도 보호 효과를 얻을 수 있다는 연구 결과가 있다.

5.1. 방사선 조사된 모기

1967년, X-선으로 방사선 조사된 포자충에 노출시키면 쥐에게 Plasmodium berghei 기생충에 대한 면역력이 부여될 수 있다는 보고가 있었다. 이후 1970년대에 수행된 인간 대상 연구에서 상당수의 방사선 조사된 모기에 물리는 방식으로 인간이 Plasmodium vivax 및 Plasmodium falciparum에 대해 면역을 얻을 수 있다는 것이 밝혀졌다.

1989년부터 1999년까지, 미국 공중 보건 서비스, 미국 육군, 미국 해군에서 모집된 11명의 지원자는 Co-60 또는 Cs-137 방사선원에서 나온 15,000 라드의 감마선으로 방사선 조사된 1,001~2,927마리의 모기에 물려 Plasmodium falciparum에 대해 면역을 획득했다. 이러한 수준의 방사선은 말라리아 기생충을 감쇠시키기에 충분하여, 기생충이 간세포에 침투할 수 있지만 분열체로 발달하거나 적혈구를 감염시킬 수 없게 된다. 42주 동안 지원자를 대상으로 한 26번의 검사 중 24번에서 말라리아로부터 보호받는 것으로 나타났다.