심방 나트륨이뇨 펩타이드

3. 생성 및 분비

ANP는 혈중 NaCl 증가, 세포외액 부피 증가, 동맥압 증가 등 체액이 전반적으로 증가했을 때 분비된다. 증가된 체액 때문에 심방의 평활근 세포가 물리적으로 확장되는 정도가 커지면 심방이 ANP를 분비한다. (혈중 나트륨 이온 증가는 직접적인 ANP 분비 자극원이 아니다.^[43])

ANP는 염색체 1번 염색체의 단완에 있는 NPPA 유전자에 의해 암호화된 비활성 전구호르몬으로 합성된다.^[12] NPPA 유전자는 주로 심방 근육 세포에서 발현되며, 2개의 인트론과 3개의 엑손으로 구성된다. 이 유전자가 번역되면 preproANP라는 151개 아미노산 펩타이드인 고분자량 폴리펩타이드가 생성된다.^[13] 전구호르몬은 25개 아미노산 신호 펩타이드 서열 절단을 포함하는 번역 후 변형을 거쳐 활성화된다. 그 결과 심방 세포 내 과립에 저장되는 ANP의 주요 형태인 126개 아미노산 펩타이드 proANP가 생성된다. 심방 세포가 자극받으면 proANP가 방출되고, 심장 막관통 세린 프로테아제인 코린에 의해 세포 표면에서 28개 아미노산 C-말단 성숙 ANP로 빠르게 전환된다.^[14][15] 최근에는 ANP가 O-결합 글리코실화될 수 있다는 사실도 밝혀졌다.^[16]

ANP 분비 반응은 다음과 같다.

• 심방 용적 수용체를 통한 심방벽 스트레칭
• 교감 신경계의 증가된 교감신경 자극, β-아드레날린 수용체
• 증가된 나트륨 농도(고나트륨혈증). 그러나 나트륨 농도는 ANP 분비 증가의 직접적인 자극은 아니다.^[17]
• 강력한 혈관 수축제인 엔도텔린

4. 작용 기전

심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP)는 혈중 NaCl 증가, 세포외액 부피 증가, 동맥압 증가 등 체액이 증가할 때 분비된다. 심방의 평활근 세포가 물리적으로 늘어날 때 ANP가 분비되는데, 혈중 나트륨 이온 농도 자체는 직접적인 분비 자극원이 아니다.^[43]

ANP는 다음과 같은 작용을 통해 혈압을 낮춘다.

• 콩팥 집합관에서 NaCl 재흡수를 억제한다.
• 신장에서 레닌 분비를 억제하여 레닌-안지오텐신-알도스테론 계를 억제한다.
• 부신피질에서 알도스테론 분비를 억제한다.
• 입수소동맥을 이완시켜 사구체 여과율을 높인다.
• 심장과 혈관에 대한 교감신경계 활성을 억제하여 심박출량 감소와 말초혈관 저항 감소를 유도한다.

• 구아닐산 사이클라제-A (GC-A) 또는 NPR1
• 구아닐산 사이클라제-B (GC-B) 또는 NPR2
• 나트륨이뇨 펩타이드 제거 수용체 (NPRC) 또는 NPR3

4. 1. 신장

• 수질 집합관은 ANP의 나트륨 배설 조절의 주요 부위이다.^[21] ANP는 정단부와 기저외측 양쪽에서 나트륨 채널에 영향을 미친다.^[21] ANP는 ENaC를 정단부에서 억제하고 나트륨-칼륨 ATP 효소 펌프를 기저외측에서 cGMP PKG 의존 방식으로 억제하여 나트륨 재흡수를 감소시키고 나트륨 배설을 증가시킨다.^[22]
• ANP는 사구체 여과율과 사구체 투과성을 증가시킨다.^[21] ANP는 직접적으로 구심성 세동맥을 확장시키고 노르에피네프린에 의해 유도된 구심성 세동맥의 혈관 수축에 대응한다.^[22] 일부 연구에 따르면 ANP는 또한 원심성 세동맥을 수축시키지만, 이는 일치된 결과는 아니다.^[22] ANP는 안지오텐신 II가 사구체 간질 세포에 미치는 영향을 억제하여 이들을 이완시킨다.^[22] ANP는 사구체 기공의 반경과 수를 증가시켜 사구체 투과성을 증가시키고 나트륨과 수분의 여과 부하를 증가시킨다.^[21]
• 곧은 혈관을 통한 혈류를 증가시켜 수질 간질에서 용질(염화 나트륨(NaCl) 및 요소)을 씻어낸다. 수질 간질의 삼투압이 낮아지면 세뇨관액의 재흡수가 줄어들고 배설이 증가한다.
• 굵은 오름 가지 (NKCC2와의 상호 작용)와 신장 단위의 피질 집합관에서 적어도 나트륨 재흡수를 감소시킨다. 구아노신 3',5'-고리형 인산(cGMP) 의존성 ENaC의 인산화로 나타난다.
• 레닌 분비를 억제하여 안지오텐신과 알도스테론의 생성을 억제한다.
• 신장 교감 신경계를 억제한다.

4. 2. 혈관

• 막 수용체 매개 혈관 평활근 cGMP 증가
• 카테콜아민 효과 억제

4. 3. 심장

4. 4. 부신

4. 5. 지방 조직

• 지방 조직에서 유리 지방산 방출을 증가시킨다. 사람에게 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP)를 정맥 주입하면 글리세롤과 비에스테르화 지방산의 혈장 농도가 증가한다.^[1]
• 지방 세포의 NPR-A 수용체를 활성화한다.^[1]
• cGMP 의존성 단백질 키나아제-I (cGK-I) 활성화를 통해 호르몬 민감성 리파아제와 페릴리핀 A 인산화를 유도하는 세포 내 cGMP 수준을 증가시킨다.^[1]
• 사이클릭 AMP 생성 또는 PKA 활성은 조절하지 않는다.^[1]

4. 6. 면역계

• ANP는 세포 외부 미생물에 대한 방어를 높이고, 염증성 매개체의 방출을 억제하며, 부착 분자의 발현을 억제하여 선천 면역을 조절한다.^[25]
• 심근, 혈관 평활근, 내피 세포, 간 세포 및 종양 세포에서 ANP의 세포 보호 효과가 나타난다는 증거가 있다.^[25]

5. 임상적 의의

''NPPA'' 유전자는 심방 나트륨이뇨 펩타이드/인자(ANP)를 암호화하며, ANP는 심장의 내분비 기능을 수행한다.^[2] ANP는 신장에서 나트륨 재흡수를 억제하여 이뇨 작용을 하고, 심장 비대를 예방하며, 혈관 재형성 및 에너지 대사를 조절한다.^[3] ''NPPA'' 변이는 혈장 ANP 농도, 혈압, 심방 세동(AF) 등 심혈관 질환에 영향을 미친다.^[6] NPPA는 심장 발달에 중요하며, 이 유전자의 기능 장애는 ANP 수준 변화를 통해 심장 문제로 이어질 수 있다.

ANP 및 관련 펩타이드는 뇌졸중, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 심부전 등 심혈관 질환의 생체 지표로 사용된다.^{[27][28][29][30]} 특히, 미드-리저널 프로-심방 나트륨 이뇨 펩타이드(MRproANP)는 심부전의 민감한 생체 지표이다.^[31] MRproANP 수치가 120pmol/L 미만이면 급성 심부전을 효과적으로 배제할 수 있다.^[31]

다량의 ANP 분비는 전해질 불균형(저나트륨혈증) 및 다뇨증을 유발할 수 있으며, 이는 큰 심방 점액종의 지표가 될 수 있다.^[32]

• 혈액 중 hANP 농도 측정은 심부전 정도를 반영한다.
• '''카르페리타이드'''(α형 hANP) 제제는 상품명 험프로 급성 심부전 치료제로 시판되고 있다.
• 폐암 전이를 억제^[41]한다는 보고가 있다.

6. 역사

심방 나트륨이뇨 펩타이드(소변으로 염분과 수분 배출을 촉진하는 물질)의 발견은 1981년 아돌포 호세 데 볼드가 쥐 심방 추출물에서 신장의 염분 및 소변 배출을 증가시키는 물질을 발견하면서 처음 보고되었다.^[9] 이후, 이 물질은 여러 연구진에 의해 심장 조직으로부터 정제되었으며, 심방 나트륨이뇨 인자(ANF) 또는 ANP로 명명되었다.^[10]

심방 세포에 과립이 있어 어떤 호르몬이 존재할 것이라고 추정되었으나, 캐나다의 아돌포 J. 드 볼드(Adolfo J. de Bold) 등이 1981년에 혈관 확장 작용과 나트륨 이뇨 작용이 있음을 밝혀냈다. 캐나다의 T. 제프리 플린(T. Geoffrey Flynn) 등이 1983년에 쥐의 아미노산 서열을 결정했으며, 사람의 서열은 미야자키 의과대학(현 미야자키 대학 의학부)의 칸가와 켄지와 마츠오 토시유키 등에 의해 보고되었다. 사람의 ANP는 hANP라고도 불린다.

7. 기타 나트륨이뇨 펩타이드

뇌 나트륨이뇨 펩타이드(BNP)는 이름과 달리 심실 근육 세포에서 분비되며, 효과는 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP)와 유사하다. 심방 나트륨이뇨 펩타이드 수용체를 통해 작용하지만, ANP보다 10배 낮은 친화도를 보인다. 그러나 BNP의 생물학적 반감기는 ANP의 두 배이며, NT-proBNP의 반감기는 훨씬 더 길어서, 진단 혈액 검사에는 ANP보다 이러한 펩타이드가 더 나은 선택이다.

포유류 나트륨이뇨 펩타이드(ANP, BNP, CNP) 외에도, 유사한 구조와 특성을 가진 다른 나트륨이뇨 펩타이드가 동물계 다른 곳에서도 분리되었다. 연어 심장 펩타이드라고 알려진 연어 나트륨이뇨 펩타이드가 설명되었으며,^[36] 덴드로아스피스 나트륨이뇨 펩타이드(DNP)가 녹색 맘바의 독에서 발견되었고, 아프리카 뱀 종에서도 NP가 발견되었다.^[37]

이 네 가지 외에도, 다섯 가지의 추가적인 나트륨이뇨 펩타이드가 확인되었다: 장시간 작용 나트륨이뇨 펩타이드(LANP), 혈관 확장제, 칼륨 이뇨 펩타이드, 유로딜라틴, 그리고 아드레노메둘린.^[1]

참조

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