O-결합 글리코실화
1. 개요
O-결합 글리코실화는 당이 단백질의 세린 또는 트레오닌 잔기에 결합하는 공유 결합 변형으로, 다양한 생물학적 과정에 관여한다. O-GalNAc, O-GlcNAc, O-만노스, O-갈락토스, O-푸코스, O-글루코스와 같은 여러 유형이 있으며, 각 유형은 다른 효소와 기질을 사용한다. O-GalNAc 글리코실화는 가장 흔하며, 뮤신과 같은 단백질의 기능에 중요하다. O-GlcNAc 글리코실화는 세포질 및 핵 단백질에서 가역적으로 일어난다. O-만노스 글리코실화는 뇌와 근육 조직에서 주로 발견되며, α-디스트로글리칸의 기능에 필수적이다. O-갈락토스 글리코실화는 콜라겐의 수산화라이신 잔기에 일어나며, O-푸코스 글리코실화는 노치 단백질과 같은 단백질의 EGF 도메인에서 발견된다. 프로테오글리칸은 O-결합 글리코실화를 통해 GAG를 포함하며, 세포 표면과 세포 외 기질에서 중요한 역할을 한다. O-결합 글리코실화는 지질의 글리코스핑고지질을 형성하는 데에도 관여하며, 글리코제닌에서 글리코겐 합성에 기여한다. O-결합 글리코실화의 변화는 혈액형, 면역글로불린 기능, 알츠하이머병, 암 등 다양한 질병과 관련이 있다.
| {"caption":"'O-결합 글리코실화는 살아있는 세포 내에서 일어나는 분자적 과정이다'"} |
| 유형 | '글리코실화' |
|---|---|
| 위치 | '살아있는 세포 내' |
| 관련 | '[https://en.wikipedia.org/wiki/Glycobiology|당생물학]' |
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번역 후 변형 -
단백질 카보닐화
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번역 후 변형 -
메틸화
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생화학 -
부패
부패는 미생물에 의한 유기체의 사후 분해 과정으로, 악취 물질 생성, 시신 외형 변화를 동반하며 환경적·내적 요인에 따라 속도가 달라지고 법의학 등에서 연구된다. -
생화학 -
광합성
광합성은 생물이 빛에너지를 이용하여 이산화탄소와 물로부터 유기물을 합성하고 산소를 방출하는 과정으로, 엽록체 내 틸라코이드 막에서 일어나는 명반응과 스트로마에서 일어나는 암반응으로 구성되며, 환경에 따라 탄소 농축 메커니즘을 통해 효율을 높이기도 하고, 지구 대기의 산소를 생성하는 주요 원천이다.
2. O-글리코실화의 종류
O-글리코실화는 결합하는 당 분자의 종류에 따라 다양한 형태로 나뉜다. 가장 흔한 형태는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)이 세린 또는 트레오닌 잔기에 결합하는 O-GalNAc 글리코실화이다. 이 외에도 O-GlcNAc 글리코실화, O-만노스 글리코실화, O-갈락토스 글리코실화, O-푸코스 글리코실화, O-글루코스 글리코실화 등이 있다.
O-GalNAc 글리코실화는 단백질이 접힌 후 골지체에서 일어나며, GalNAc 전이효소(GALNT)에 의해 수행된다. 초기 O-GalNAc 구조는 다른 당 (갈락토스, N-아세틸글루코사민, 푸코스, 시알산 등)이나 메틸기, 아세틸기 등의 화합물 첨가로 수정될 수 있다. 이러한 변형은 현재까지 8개의 코어 구조를 생성한다. 세포마다 다른 글리코실전이효소를 가지므로, O-글리칸 구조는 세포마다 다를 수 있다.
2.1. O-GalNAc 글리코실화
O-GalNAc 글리코실화는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)이 단백질의 세린 또는 트레오닌 잔기에 결합하는 O-글리코실화의 가장 흔한 유형이다. 이 과정은 단백질이 접힌 후 골지체에서 일어나며, GalNAc 전이효소(GALNT)라는 효소에 의해 수행된다.
2.1.1. 생합성
N-아세틸갈락토사민(GalNAc)의 첨가는 단백질 폴딩 후 골지체에서 일어나며, GalNAc 전이효소(GALNT)라는 효소(20가지 유형)에 의해 수행된다. 초기 O-GalNAc 구조는 다른 당, 메틸기, 아세틸기 등의 화합물 첨가로 수정될 수 있으며, 현재까지 8개의 코어 구조가 생성된다. 세포마다 다른 글리코실전이효소를 가지므로 구조는 세포마다 다르다. 일반적인 첨가 당은 갈락토스, N-아세틸글루코사민, 푸코스, 시알산이며, 황산기나 아세틸기로 수정될 수 있다.
GalNAc는 전구체 분자의 세린, 트레오닌 잔기에 GalNAc 전이효소 작용으로 첨가된다. 이 전구체는 당이 단백질에 첨가될 위치로 수송되는데 필수적이다. GalNAc 부착 특정 잔기는 정의되지 않았지만, 효소마다 선호 잔기가 다르다. 트레오닌, 세린 근처에는 프롤린(Pro) 잔기가 자주 존재한다.
초기 당 첨가 후, 다른 글리코실전이효소가 추가 당 첨가를 촉매한다. 가장 흔한 구조는 코어 1(초기 GalNAc에 갈락토스 첨가)과 코어 2(코어 1에 N-아세틸글루코사민(GlcNAc) 추가)이다. GlcNAc와 갈락토스 당을 번갈아 첨가하여 폴리-N-아세틸락토사민 구조를 형성할 수 있다.
O-글리칸 말단 당은 렉틴 인식에 중요하며 면역계에서 핵심 역할을 한다. 푸코스 당 첨가는 루이스 에피토프와 ABO식 혈액형 결정인자 골격을 형성한다. 푸코스만 첨가하면 H 항원이 생성되며(O형), 갈락토스 첨가는 B형 B 항원, GalNAc 당 첨가는 A형 A 항원을 생성한다.
2.1.2. 기능
O-GalNAc 당은 백혈구가 면역 반응 동안 순환하고, 수정 과정, 그리고 침입하는 미생물로부터 보호하는 것을 포함한 다양한 과정에서 중요한 역할을 한다.
O-GalNAc 당은 막 당단백질에서 흔히 발견되며, 막 근처의 영역의 강성을 증가시켜 단백질이 표면에서 멀리 뻗어 나가도록 돕는다. 예를 들어, 저밀도 지단백질 수용체(LDL)는 O-글리칸에 의해 경직된 영역에 의해 세포 표면에서 돌출된다.
면역 체계의 백혈구가 감염된 세포로 이동하기 위해서는, 수용체를 통해 이러한 세포와 상호 작용해야 한다. 백혈구는 이러한 상호 작용이 일어나도록 세포 표면에 리간드를 발현한다. P-selectin glycoprotein ligand-1영어은 그러한 리간드이며, 그 기능에 필요한 많은 O-글리칸을 포함한다. 막 근처의 O-글리칸은 PSGL-1이 연장된 구조를 유지하도록 돕고, 말단 sLex 에피토프는 수용체와의 상호 작용에 필요하다.
뮤신은 위장관과 호흡기를 덮어 이 부위를 감염으로부터 보호하는, O-글리코실화가 많이 된 단백질 그룹이다. 뮤신은 음전하를 띠고 있어 물과 상호 작용하여 증발을 막는다. 이것은 박테리아가 결합하여 신체를 감염시킬 수 없도록 관을 윤활하는 보호 기능을 한다. 뮤신의 변화는 암과 염증성 장 질환을 포함한 수많은 질병에서 중요하다. 뮤신 단백질에 O-글리칸이 없으면 3차원 구조가 극적으로 바뀌고, 종종 올바른 기능을 방해한다.
2.2. O-GlcNAc 글리코실화
O-GlcNAc 글리코실화는 N-아세틸글루코사민(GlcNAc)이 세린 또는 트레오닌 잔기에 결합하는 형태이다. 주로 세포질 및 핵 단백질에서 발견되며, 분비 단백질에서 주로 일어나는 O-GalNAc 변형과는 다르다. O-GlcNAc 변형은 비교적 최근에 발견되었지만, 이 변형을 겪는 단백질의 수는 빠르게 증가하고 있다.
O-GlcNAc 글리코실화는 다른 O-글리코실화와 달리, 일반적으로 핵심 구조에 추가적인 당이 붙지 않고, 당이 단백질에 여러 번 부착되거나 제거될 수 있다는 특징이 있다. 이러한 부착과 제거는 O-GlcNAc 전이 효소(OGT)와 O-GlcNAcase(OGA)라는 두 가지 특정한 효소에 의해 조절된다. O-GlcNAc는 OGT에 의해 추가되고, OGA에 의해 제거된다. 이 변형에 관여하는 효소가 두 가지뿐이므로, 조절이 매우 엄격하며 다른 여러 요인에 영향을 받는다.
O-GlcNAc는 부착과 제거가 가능하므로 동적인 변형으로 알려져 있으며, 인산화와 유사한 점이 많다. O-GlcNAc 글리코실화와 인산화는 동일한 트레오닌 및 세린 잔기에서 발생할 수 있으며, 이는 세포의 여러 기능에 영향을 미치는 두 변형 간의 복잡한 관계를 시사한다. 이 변형은 세포 스트레스 반응, 세포 주기, 단백질 안정성, 단백질 턴오버 등의 과정에 영향을 미친다. 파킨슨병, 후기 발병 알츠하이머병과 같은 신경 퇴행성 질환과 관련이 있을 수 있으며, 당뇨병에서도 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
또한, O-GlcNAc 글리코실화는 바르부르크 효과를 증진시킬 수 있는데, 이는 암세포의 성장을 돕도록 변화하는 대사를 의미한다. O-GlcNAc 글리코실화와 인산화는 모두 특정 잔기에 영향을 줄 수 있으므로, 신호 전달 경로를 조절하는 데 중요한 기능을 하며, 두 과정 모두 암 치료의 유망한 표적이 된다.
2.3. O-만노스 글리코실화
O-만노실화는 만노스가 돌리콜-P-만노스 공여 분자에서 단백질의 세린 또는 트레오닌 잔기로 전달되는 과정이다. 다른 대부분의 O-글리코실화 과정은 당 뉴클레오티드를 공여 분자로 사용하며, O-만노실화는 골지체 대신 세포의 소포체에서 시작된다는 차이점이 있다. 그러나 추가적인 당의 첨가는 골지체에서 발생한다.
최근까지 이 과정은 균류에만 국한되는 것으로 생각되었지만, 진핵생물, (유)세균 및 고세균 등 모든 생명 영역에서 발생한다. O-만노실화된 인간 단백질 중 가장 잘 알려진 것은 α-디스트로글리칸이다. O-Man 당은 세포를 제 위치에 고정시키기 위해 세포 외 및 세포 내 영역을 연결하는 데 필요한 단백질의 두 도메인을 분리한다. 리비톨, 자일로스 및 글루쿠론산은 긴 당 사슬을 형성하는 복잡한 변형으로 이 구조에 추가될 수 있다. 이는 α-디스트로글리칸과 세포 외 기저막 사이의 상호 작용을 안정화하는 데 필요하다. 이러한 변형이 없으면 당단백질은 세포를 고정할 수 없어 심각한 뇌 기형을 특징으로 하는 선천성 근이영양증 (CMD)으로 이어진다.
2.4. O-갈락토스 글리코실화
콜라겐의 라이신 잔기는 수산기가 부착되어 하이드록시라이신이 형성되는 경우가 많다. 이 때문에 하이드록시라이신은 O-글리코실화를 받을 수 있다. 갈락토스 부착은 소포체에서 시작되지만, 주로 골지체에서 특정 배열의 하이드록시라이신에 대해서만 진행된다.
이 O-갈락토실화는 모든 콜라겐의 올바른 기능을 위해 필요하며, 특히 IV형과 V형에서 많이 발견된다. 일부 경우 갈락토스 코어에 글루코스가 부착되기도 한다.
2.5. O-푸코스 글리코실화
푸코스 당을 세린 및 트레오닌 잔기에 첨가하는 것은 소포체에서 발생하며 두 개의 푸코실기전이효소에 의해 촉매되는 O-글리코실화의 특이한 형태이다. 이는 열대열원충(Plasmodium falciparum)과 톡소포자충(Toxoplasma gondii)에서 발견되었다.
여러 효소가 핵심 푸코스의 신장을 촉매하며, 이는 단백질의 초기 푸코스에 다른 당을 첨가할 수 있음을 의미한다. O-글루코실화와 함께, O-푸코실화는 주로 단백질에서 발견되는 상피세포 성장 인자(EGF) 도메인에서 발견된다. EGF 도메인에서의 O-푸코실화는 단백질 서열의 두 번째와 세 번째 보존된 시스테인 잔기 사이에서 발생한다. 핵심 O-푸코스가 첨가되면, 종종 GlcNAc, 갈락토스 및 시알산의 첨가에 의해 신장된다.
노치(Notch)는 발달에 중요한 단백질이며, O-푸코실화된 여러 EGF 도메인을 가지고 있다. 핵심 푸코스의 정교함의 변화는 단백질이 형성할 수 있는 상호 작용을 결정하며, 따라서 발달 동안 어떤 유전자가 전사될지를 결정한다. O-푸코실화는 또한 간에서 단백질 분해에 역할을 할 수 있다.
2.6. O-글루코스 글리코실화
O-글루코실화는 소포체에서 O-글루코실전이효소에 의해 촉매되는 드문 O-결합형 변형으로, 단백질에 부착되기 위해서는 특정 배열이 필요하다. O-글루코스는 제VII인자나 제IX인자와 같이 EGF 도메인의 보존된 첫 번째 및 두 번째 시스테인 잔기 사이의 세린 잔기에 종종 부착된다. O-글루코실화는 노치 단백질 EGF의 올바른 폴딩에도 필요한 것으로 보인다.
3. 프로테오글리칸
프로테오글리칸은 세린과 트레오닌 잔기의 산소에 글리코사미노글리칸(GAG)이라는 하나 이상의 긴 당 사슬이 부착된 단백질이다. GAG는 반복적인 당 단위로 구성된다. 프로테오글리칸은 일반적으로 세포 표면과 세포 외 기질에서 발견되며 연골과 힘줄의 강도와 유연성에 중요하다. 프로테오글리칸이 부족하면 심부전, 호흡 부전, 골격근 발달 결함, 종양의 전이 증가 등이 나타날 수 있다.
단백질 내 잔기의 산소 원자에 어떤 당이 연결되는지에 따라 다양한 유형의 프로테오글리칸이 존재한다. 예를 들어, 헤파란 황산의 GAG는 자일로스 당을 통해 단백질 세린 잔기에 부착된다. 이 구조는 자일로스에 여러 개의 N-아세틸락토사민 반복 당 단위가 추가되어 확장된다. 이 과정은 특이하며 Protein xylosyltransferase영어를 필요로 한다. 케라탄 황산은 GalNAc을 통해 세린 또는 트레오닌 잔기에 부착되며, 두 개의 갈락토스 당과 글루쿠론산(GlcA) 및 GlcNAc의 반복 단위가 추가되어 확장된다. 제2형 케라탄 황산은 특히 연골에서 흔하다.
4. 지질의 O-글리코실화
갈락토스 또는 글루코스 당은 세라마이드 지질의 하이드록실기에 부착될 수 있는데, 이는 단백질에서는 발생하지 않는 O-글리코실화의 한 형태이다. 이로 인해 막에서 수용체의 국소화에 중요한 글리코스핑고지질이 형성된다. 이러한 지질의 잘못된 분해는 종종 신경 퇴행 및 발달 장애를 특징으로 하는 스핑고지질증으로 알려진 질병 그룹으로 이어진다.
갈락토스와 글루코스 당 모두 세라마이드 지질에 첨가될 수 있기 때문에, 두 그룹의 글리코스핑고지질이 존재한다. 갈락토스핑고지질은 일반적으로 구조가 매우 단순하며, 핵심 갈락토스는 보통 변형되지 않는다. 그러나 글루코스핑고지질은 종종 변형되며 훨씬 더 복잡해질 수 있다.
갈락토- 및 글루코스핑고지질의 생합성은 다르게 일어난다. 글루코스는 소포체에서 전구체로부터 세라마이드에 첨가된 후 골지체에서 추가적인 변형이 일어난다. 반면, 갈락토스는 이미 골지체에 있는 세라마이드에 첨가되며, 여기서 형성된 갈락토스핑고지질은 종종 황산기 첨가에 의해 황산화된다.
5. 글리코제닌
글리코제닌은 글리코겐 합성의 초기 단계에 관여하는 글리코실 전이 효소로, 티로신 잔기에 글루코스가 결합하는 특이한 O-글리코실화 형태를 보인다. 글리코제닌은 근육 및 간세포에 존재한다.
6. 임상적 의의
O-결합 글리코실화는 신체 전체에 걸쳐 다양한 세포 기능에 중요한 역할을 한다.
혈액형 결정에 중요한 루이스 항원은 이물질 감지 시 면역 반응을 유발하며, 장기 이식에서 이러한 항원에 대한 이해가 필수적이다.
면역글로불린의 힌지 영역은 고도로 O-글리코실화되어 있어 구조를 유지하고 외부 항원과의 상호작용을 가능하게 하며, 단백질 분해 절단으로부터 보호한다.
알츠하이머병에서 신경 변성을 일으키는 타우 단백질은 O-GlcNAc 변형을 포함하며, 이는 질병 진행과 관련될 수 있다.
암에서는 O-글리코실화의 변화가 흔하게 나타나며, 특히 말단 루이스 항원을 포함한 O-글리칸 구조는 종양 세포의 전이에 중요하다. 이러한 변화를 이해하면 암 진단 및 치료에 새로운 접근법을 제시할 수 있다.