아르지네이스

3. 메커니즘

활성 부위는 구아니딘기와 Glu227 사이의 수소 결합을 통해 L-아르기닌을 제자리에 고정시킨다.^[6] 이 결합은 구아니딘기에 있는 금속 관련 수산화 이온의 친핵성 공격을 위해 L-아르기닌을 정렬시켜 사면체 중간체가 생성되도록 한다. 망간 이온은 사면체 중간체 내의 수산화기뿐만 아니라 사면체 중간체가 형성될 때 NH₂기에 형성되는 sp³ 비공유 전자쌍을 모두 안정화시키는 역할을 한다.^[6]

아르지네이스의 활성 부위는 매우 특이적이다. 기질 구조 및/또는 입체 화학을 변경하면 효소의 운동 활성이 심각하게 감소한다. 이러한 특이성은 기질과 효소 사이의 많은 수소 결합으로 인해 발생한다. 직접 또는 물에 의해 촉진되는 수소 결합이 존재하며, 알파 카르복실레이트기의 네 개의 수용체 위치와 알파 아미노기의 세 개의 위치 모두를 포화시킨다. NO 생합성의 중간체인 N-하이드록시-L-아르기닌(NOHA)은 아르기네이스의 중간 억제제이다. 효소와의 복합체의 결정 구조는 금속을 연결하는 수산화 이온을 대체하고 이핵 망간 클러스터를 연결하는 것을 보여준다.^[6]

2(S)-아미노-6-보로노헥손산(ABH)은 자연 기질의 촉매 작용에서 형성되는 것과 유사한 사면체 중간체를 생성하는 L-아르기닌 유사체이며, 인간 아르기네이스 I의 강력한 억제제이다.^[7]

3. 1. 기질 특이성

3. 2. 억제제

4. 성 반응에서의 역할

아르지네이스 II는 남성과 여성의 생식기 근육과 같은 산화 질소(NO) 생성 효소와 평활근 조직에서 공동 발현된다.^[8] 이러한 근육의 수축과 이완은 NO 생성 효소에 기인하며, 이는 평활근 조직의 빠른 이완을 유발하고 정상적인 성 반응에 필요한 조직의 충만을 촉진한다.^[8] 그러나 NO 생성 효소와 아르지네이스는 동일한 기질(L-아르기닌)을 놓고 경쟁하기 때문에, 과발현된 아르지네이스는 NO 생성 효소에 의해 사용될 L-아르기닌 기질 풀을 고갈시킴으로써 NO 생성 효소 활성과 NO 의존성 평활근 이완에 영향을 미칠 수 있다.^[8] 반대로 ABH 또는 기타 붕산 억제제를 사용하여 아르지네이스를 억제하면 정상적인 세포 내 아르기닌 수치가 유지되어 정상적인 근육 이완 및 성적 반응을 가능하게 한다.^[8]

아르지네이스는 남성 발기 기능과 여성 성적 흥분 모두에서 조절 인자이며, 따라서 양성 모두에서 성 기능 장애 치료의 잠재적 표적이 된다.^[9] L-아르기닌을 식이 보충하면 각 효소에 추가 기질을 제공하여 아르지네이스와 NO 생성 효소 간의 경쟁 정도가 감소한다.^[9]

4. 1. NO 생성 효소와의 관계

4. 2. 성 기능 장애 치료 표적

5. 병리학

아르지네이스 결핍증은 전형적으로 아르지네이스 I의 기능 감소를 의미하며, 아르지네이스 I은 아르지네이스의 간 동형체이다. 이 결핍증은 흔히 고아르기닌혈증 또는 아르기닌혈증이라고 한다. 이 질환은 유전성이며 상염색체 열성으로 유전된다. 이는 간세포에서 아르지네이스의 활성 저하를 특징으로 한다. 이는 요소생성의 유전성 결함 중 가장 희귀한 것으로 여겨진다. 아르지네이스 결핍증은 다른 요소 회로 질환과는 달리 요소생성을 완전히 막지는 않는다. 아르지네이스 기능이 계속되는 이유는 아르지네이스 I 결핍증이 있는 환자의 신장에서 아르지네이스 II의 활성이 증가하기 때문으로 추정된다. 연구자들은 아르기닌의 축적이 아르지네이스 II의 발현 증가를 유발한다고 믿고 있다. 그러면 신장의 효소는 요소생성을 촉매하여 간에서 아르지네이스 I의 활성 감소를 어느 정도 보상한다. 이러한 대체적인 과도한 아르기닌과 암모니아를 혈류에서 제거하는 방법 때문에, 아르지네이스 결핍증 환자는 다른 요소 회로 결함이 있는 환자보다 수명이 더 긴 경향이 있다.^[10]

이 유전 질환의 증상으로는 신경 손상, 치매, 성장 지연, 고암모니아혈증 등이 있다. 이 질환의 일부 증상은 식이 제한 및 제약 개발을 통해 조절할 수 있지만, 현재까지 완치법이나 완전히 효과적인 치료법은 존재하지 않는다.^[10]

5. 1. 증상

5. 2. 특징

5. 3. 치료

5. 4. 한국의 현황

참조

_[1] 논문 Crystal structure of human arginase I complexed with thiosemicarbazide reveals an unusual thiocarbonyl mu-sulfide ligand in the binuclear manganese cluster 2007-05
_[2] 논문 Arginine metabolism: nitric oxide and beyond http://www.biochemj.[...] 1998-11
_[3] 논문 Evolution of the arginase fold and functional diversity 2008-07
_[4] 논문 Regulation of enzymes of the urea cycle and arginine metabolism
_[5] 논문 Expression, purification, assay, and crystal structure of perdeuterated human arginase I 2007-09
_[6] 논문 Rat liver arginase: kinetic mechanism, alternate substrates, and inhibitors 1994-07
_[7] 논문 Arginase-boronic acid complex highlights a physiological role in erectile function 1999-11
_[8] 논문 Human arginase II: crystal structure and physiological role in male and female sexual arousal 2003-07
_[9] 논문 Effects of long-term oral administration of L-arginine on the rat erectile response 1997-09
_[10] 논문 Mouse model for human arginase deficiency 2002-07
_[11] 웹사이트 ENZYME: 3.5.3.1 http://www.genome.jp[...] KEGG 2016-01-31
_[12] 서적 Arginase: A binuclear manganese metalloenzyme Mercel Dekker 2000
_[13] 논문 Effect of caffeine on metabolism of L-arginine in the brain
_[14] 논문 The Effects of Caffeine on l-Arginine Metabolism in the Brain of Rats
_[15] 논문 Crystal structure of human arginase I complexed with thiosemicarbazide reveals an unusual thiocarbonyl mu-sulfide ligand in the binuclear manganese cluster 2007-05