아코니틴

3. 작용 기전

아코니틴은 전압 의존성 나트륨 이온 통로와 상호 작용할 수 있다. 나트륨 이온 통로는 심장 및 골격근, 뉴런과 같은 흥분성 조직의 세포막에 있는 단백질이다. 이 단백질들은 나트륨 이온에 대해 매우 선택적이며, 매우 빠르게 열려 세포막 전위를 탈분극시키고, 활동 전위의 상승을 유발한다. 일반적으로 나트륨 통로는 매우 빠르게 닫히지만, 막 전위의 탈분극은 칼륨 통로의 개방(활성화)과 칼륨 유출을 유발하여 막 전위의 재분극을 초래한다.^[9]

아코니틴은 알파 서브유닛의 신경독소 결합 부위 2에서 채널에 결합한다. 이 부위는 바트라코톡신, 베라트리딘, 그레이아노톡신이 결합하는 부위와 동일하다.^[9] 아코니틴이 결합하면 나트륨 이온 채널이 더 오래 열린 상태로 유지된다. 아코니틴은 나트륨 이온 채널에서 활성 상태에서 비활성 상태로의 형태 변화를 억제한다. 막은 지속적인 나트륨 유입(칼륨 유출보다 10~1000배 더 큼)으로 인해 탈분극 상태를 유지하며, 그 결과 막은 재분극될 수 없다. 아코니틴이 채널에 결합하면 채널이 더 음의 전압에서 비활성 상태에서 활성 상태로 형태가 변경된다.^[10]

뉴런에서 아코니틴은 나트륨 이온에 대한 막의 투과성을 증가시켜 축삭 말단에서 엄청난 나트륨 유입을 초래한다. 그 결과 막이 빠르게 탈분극된다. 강력한 탈분극으로 인해 칼륨 이온에 대한 막의 투과성이 빠르게 증가하여 양전하가 세포 밖으로 방출되는 칼륨 역류가 발생한다. 칼륨 이온뿐만 아니라 칼슘 이온에 대한 투과성도 막의 탈분극으로 인해 증가하여 칼슘 유입이 일어난다. 세포 내 칼슘 농도의 증가는 시냅스 틈새로 신경전달물질 아세틸콜린의 방출을 자극한다. 아세틸콜린은 시냅스 후 막의 아세틸콜린 수용체에 결합하여 그곳의 나트륨 채널을 열어 새로운 활동 전위를 생성한다.

마우스 신경-반다이어프램 근육을 이용한 연구에 따르면, 낮은 농도(0.1μM 미만)의 아코니틴은 전기적으로 유발된 아세틸콜린 방출을 증가시켜 근육 긴장을 유발한다.^[11] 이 농도에서 활동 전위가 더 자주 생성된다. 더 높은 농도(0.3–3μM)에서 아코니틴은 전기적으로 유발된 아세틸콜린 방출을 감소시켜 근육 긴장을 감소시킨다. 높은 농도(0.3–3μM)에서는 나트륨 이온 채널이 지속적으로 활성화되어 활동 전위의 전달이 억제되어 비흥분성 표적 세포 또는 마비가 발생한다.

4. 생합성 및 합성

아코니틴은 투구꽃 식물에서 테르페노이드 생합성 경로(MEP 엽록체 경로)를 통해 생성된다.^[12] 약 700가지의 천연 C19-디테르페노이드 알칼로이드가 분리 및 확인되었지만, 이 중 생합성이 잘 이해된 것은 일부에 불과하다.^[13]

아코니틴 계열의 알칼로이드 중 일부만이 실험실에서 합성되었다. 아코니틴 자체는 분리된 지 백 년이 넘었음에도 불구하고 총합성에 대한 노력에도 불구하고 아직 성공하지 못한 드문 예이다. 아코니틴 합성이 어려운 이유는 복잡한 육환식 고리 시스템과 주변부에 있는 정교한 산소화된 작용기 때문이다. 그러나 아코니틴 알칼로이드의 몇몇 간단한 구성원들은 합성되었다. 1971년, 바이스너(Wiesner) 그룹은 탈라티사민 (C19-노르디테르페노이드)의 총합성을 발견했다.^[14] 그 후 몇 년 동안, 그들은 샤스마닌(chasmanine)^[15]과 13-데옥시델포닌^[16]의 총합성도 발견했다.

5. 대사

아코니틴은 시토크롬 P450(CYP) 동종 효소에 의해 대사된다. 2011년 중국에서 인체 간 미소체에서 아코니틴 대사에 관여하는 CYP를 심층적으로 조사하는 연구가 진행되었다.^[19] 현재 사용 가능한 인간 약물 대사의 90% 이상이 8개의 주요 효소(CYP 1A2, 2C9, 2C8, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5)에 기인하는 것으로 추정된다.^[20] 연구자들은 이 8가지 다른 CYP의 재조합체를 사용하여 아코니틴과 함께 배양했다. 대사 경로를 시작하기 위해서는 NADPH의 존재가 필요했다. 액체 크로마토그래피에 의해 6개의 CYP 매개 대사체(M1–M6)가 발견되었으며, 이 6개의 대사체는 질량 분석법으로 특성화되었다. 6개의 대사체와 관련된 효소는 다음 표와 같다.

선택적 억제제를 사용하여 아코니틴 대사에 관여하는 CYP를 결정했다. 그 결과 아코니틴은 주로 CYP3A4, 3A5 및 2D6에 의해 대사되었다. CYP2C8 및 2C9는 아코니틴 대사에 미미한 역할을 했으며, CYP1A2, 2E1 및 2C19는 아코니틴 대사체를 전혀 생성하지 않았다.

6. 용도

아코니틴은 과거에 해열제 및 진통제로 사용되었으며, 좁은 치료 지수로 인해 적절한 복용량을 계산하기 어렵지만, 여전히 일부 본초학에서 제한적으로 사용되고 있다.^[21] 아코니틴은 또한 독점적인 중국 전통 의학 제제인 윈난 바이야오에도 함유되어 있다.^[22]

7. 독성

순수한 아코니틴 2mg 또는 식물 1그램만 섭취해도 호흡계 또는 심장 기능 마비로 사망에 이를 수 있다. 피부를 통해서도 독성이 나타날 수 있으며, 꽃을 만지는 것만으로도 손가락 끝이 감각 저하될 수 있다.^[23]

아코니틴의 독성 효과는 포유류(개, 고양이, 기니피그, 생쥐, 쥐, 토끼), 개구리, 비둘기를 포함한 다양한 동물에서 시험되었다. 노출 경로에 따라 관찰된 독성 효과는 국소 마취, 설사, 경련, 심장 부정맥 또는 사망이었다.^[23][24] 인간의 아코나이트 중독에 대한 임상적 특징은 다음과 같다:^[21]

• 신경학적: 얼굴, 입주위 및 사지에서 이상 감각 및 마비; 사지 근육 약화
• 심혈관: 저혈압, 심계항진, 흉통, 서맥, 동성 빈맥, 심실 기외 수축 및 기타 부정맥, 심실 부정맥 및 결절 리듬
• 위장: 메스꺼움, 구토, 복통 및 설사
• 기타: 어지럼증, 과호흡, 발한, 호흡 곤란, 혼란, 두통 및 눈물

• LD₅₀: 중간 치사량(50% 사망), LDLo: 최저 치사량, TDLo: 최저 독성량

8. 진단 및 치료

혈액, 혈청, 소변 등 생물학적 검체에서 ''아코니툼'' 알칼로이드, 즉 아코니틴 및 그 대사체를 분석하기 위해 여러 GC-MS 방법이 사용된다. 이 방법들은 다양한 추출 절차와 트리메틸실릴 유도체로의 유도체화를 거친다. 또한, 일반적으로 시료의 SPE 정제가 선행되는 새로운 민감한 HPLC-MS 방법도 개발되었다.^[25]

아코니틴에 특이적인 해독제는 없으며, 치료에는 토제나 위 세척이 실시된다.^[48] 응급 상황에서는 탄닌산이나 숯 가루를 사용하여 위를 세척할 수도 있다. 전문적인 도움을 받을 수 있을 때까지 강한 커피나 카페인과 같은 심장 자극제도 도움이 될 수 있다.^[29] 항부정맥제인 리도카인은 아코니틴 중독 환자 치료에 효과적인 것으로 보고되었다. 아코니틴이 나트륨 채널 수용체의 작용제로 작용한다는 점을 고려하면, 나트륨 채널을 차단하는 항부정맥제(Vaughan-Williams 분류 I)가 아코니틴 유발 부정맥 치료의 첫 번째 선택이 될 수 있다.^[26]

동물 실험에서 테트로도톡신은 아코니틴의 치사율을 낮추는 것으로 밝혀졌다. 테트로도톡신은 아코니틴의 독성 효과를 약화시키는데, 이는 흥분성 막에 대한 상호 길항 작용 때문으로 보인다.^[27] 그러나 테트로도톡신은 반감기가 아코니틴보다 짧아 길항 작용이 결국 무너지기 때문에 치료제로 사용하기는 어렵다.^[49] 작약 플로린은 실험 동물에서 아코니틴의 급성 독성에 해독 효과가 있는 것으로 나타났는데, 이는 아코니틴과 작약 플로린 간의 약동학적 상호 작용으로 인해 동물의 아코니틴 약동학적 행동이 변경된 결과일 수 있다.^[28]

9. 유명한 중독 사례

1857년 인도 대반란 당시, 영국 군 부대는 인도 연대 요리사들에 의해 아코니틴으로 독살될 뻔했다. 이 음모는 독이 든 식사를 막 먹으려던 영국 장교들을 제지한 존 니콜슨에 의해 실패했다. 요리사들은 자신들이 준비한 음식을 먹지 않아, 음식은 원숭이에게 강제로 먹여졌고 원숭이는 그 자리에서 즉사했다. 요리사들은 교수형에 처해졌다.^[1]

조지 헨리 램슨은 1881년 유산을 상속받기 위해 처남을 아코니틴으로 살해했다. 램슨은 의대생 시절 로버트 크리스티슨 교수로부터 아코니틴에 대해 배웠는데, 크리스티슨은 아코니틴을 검출할 수 없다고 가르쳤지만, 램슨이 학생이었을 때부터 법의학은 발전했다.^[2]

미국 사업가이자 요트 선수인 루퍼스 T. 부시는 1890년 9월 15일, 실수로 치사량의 아코니틴을 섭취하고 사망했다.^[3]

1953년, 소련의 생화학자이자 독극물 개발자인 그리고리 마이라노프스키는 모스크바의 비밀 NKVD 연구소에서 죄수들을 대상으로 아코니틴 실험을 했다. 그는 이 독극물로 약 10명을 살해했다고 자백했다.^[4]

2004년, 캐나다 배우 앙드레 노블은 뉴펀들랜드에서 고모와 등산하던 중 실수로 투구꽃을 먹고 아코니틴 중독으로 사망했다.^[5]

2009년, 런던 서부 펠섬의 락비르 싱은 아코니틴을 사용하여 전 애인 락빈더 치마(독살로 사망)와 그의 현재 약혼녀 구르지트 총을 독살했다. 싱은 2010년 2월 10일 살인죄로 종신형을 선고받았으며 최소 23년을 복역해야 한다.^[6]

2022년, 요크 지역 자치구의 한 식당에서 식사한 12명의 손님이 급성 질환을 앓았다. 12명 모두 심각한 질병을 앓았고, 그중 4명은 독극물 중독 의심으로 중환자실에 입원했다.^[7]

10. 대중문화

오스카 와일드의 1891년 소설 "아서 새빌 경의 범죄"에서 아코니틴이 사용되었다.^[36] 제임스 조이스의 소설 율리시스에서 주인공 레오폴드 블룸의 아버지는 아코니틴 정제를 사용하여 자살했다. 조나단 켈러만의 살인 미스터리 소설 ''Breakdown''(2016)에서도 아코니틴 중독이 중요한 역할을 한다. 드라마 트윈 픽스 시즌 3 13화에서는 아코니틴이 주인공을 독살하는 수단으로 제시된다.^[37]

엘리스 피터스가 1980년에 쓴 세 번째 카파엘 소설인 ''수도승의 두건''은 아코니틴 중독을 다룬 추리 소설이다. 이 소설은 데릭 자코비가 주연한 텔레비전 시리즈 카파엘의 에피소드로 제작되었다.

넷플릭스 시리즈 너 시즌 3에서 두 주인공은 서로에게 아코니틴을 넣어 독살하려 한다. 쇼타임 시리즈 덱스터의 연쇄 살인범 한나 맥케이(이본 스트라호프스키)는 아코니틴을 사용하여 희생자를 독살한다.

퍼슨 오브 인터레스트 시즌 2 16화에서는 아코니틴이 든 주사기가 등장한다. 닥터 블레이크 미스터리의 2017년 에피소드에서 격투 매니저 거스 얀손스(스티브 아담스)는 아코니틴을 사용하여 권투 선수를 살해했다.^[38] 루크 제닝스의 ''Killing Eve: No Tomorrow''(2018)에서 빌라넬은 아코니틴 중독을 이용하여 우크라이나 갱스터를 죽인다.

참조

_[1] 문서
_[2] 논문 Total synthesis, relay synthesis, and structural confirmation of the C18-norditerpenoid alkaloid neofinaconitine 2013-09
_[3] 웹사이트 Aconitine http://www.sigmaaldr[...] Sigma Aldrich 2016-07-22
_[4] 웹사이트 Aconitine sc-202441 Material Safety Data Sheet http://datasheets.sc[...] Santa Cruz Biotechnology
_[5] 서적 Medicinal Natural Products. A Biosynthetic Approach Wiley
_[6] 논문 Methanolysis of the C-8 Acetoxyl Group in Aconitine-Type Alkaloids: A Partial Synthesis of Hokbusine A
_[7] 서적 The Alkaloids: Chemistry and Physiology
_[8] 웹사이트 Pyroaconitine ChemSpider ID: 10211301 http://www.chemspide[...] Chemspider
_[9] 논문 Mode of antinociceptive and toxic action of alkaloids of Aconitum spec 1998-01
_[10] 논문 Mécanisme(s) d'action des neurotoxines agissant sur l'inactivation des canaux sodium activés par le potentiel de membrane
_[11] 논문 Aconitine-induced increase and decrease of acetylcholine release in the mouse phrenic nerve-hemidiaphragm muscle preparation http://www.jstage.js[...] 1994-12
_[12] 웹사이트 Aconitine: How Poisonous, How Harmful? http://flipper.diff.[...] 2017-04-26
_[13] 논문 Approach to the biosynthesis of atisine-type diterpenoid alkaloids 2009-04
_[14] 논문 Total synthesis of talatisamine, a delphinine type alkaloid 1974-07
_[15] 논문 A new stereospecific total synthesis of chasmanine and 13-desoxydelphonine 1978-05-15
_[16] 논문 Total synthesis of delphinine-type alkaloids by simple, fourth generation methods 1979-01-01
_[17] 논문 Efficient synthetic access to the hetisine C20-diterpenoid alkaloids. A concise synthesis of nominine via oxidoisoquinolinium-1,3-dipolar and dienamine-Diels-Alder cycloadditions 2006-07
_[18] 논문 Total synthesis, relay synthesis, and structural confirmation of the C18-norditerpenoid alkaloid neofinaconitine 2013-09
_[19] 논문 Involvement of CYP3A4/5 and CYP2D6 in the metabolism of aconitine using human liver microsomes and recombinant CYP450 enzymes 2011-04
_[20] 논문 Pronounced differences between native Chinese and Swedish populations in the polymorphic hydroxylations of debrisoquin and S-mephenytoin 1992-04
_[21] 논문 Aconite poisoning 2009-04
_[22] 웹사이트 Yunnan Baiyao finally discloses toxic ingredient https://www.gokunmin[...] 2014-04-07
_[23] 웹사이트 Aconite https://www.drugs.co[...] 2019-08-09
_[24] 웹사이트 RTECS http://ccinfoweb2.cc[...] 2011-10
_[25] 논문 Determination of aconitine in body fluids by LC-MS-MS 2004-10
_[26] 논문 "[A case of aconitine poisoning accompanied by bidirectional ventricular tachycardia treated with lidocaine]" 1992-10
_[27] 논문 The influence of tetrodotoxin on the toxic effects of aconitine in vivo http://www.jstage.js[...] 1992-06
_[28] 논문 Paeoniflorin reduced acute toxicity of aconitine in rats is associated with the pharmacokinetic alteration of aconitine 2012-06
_[29] 서적 Dangerous Properties of Industrial Materials Van Nostrand Reinhold Company Inc.
_[30] 서적 It's True! You Eat Poison Every Day https://archive.org/[...] Allen & Unwin
_[31] 서적 Poisons: From Hemlock to Botox and the Killer Bean of Calabar https://archive.org/[...] Arcade Publishing
_[32] 서적 Some Famous Medical Trials Beard Books
_[33] 뉴스 http://www.novayagaz[...] 2013-04-08
_[34] 뉴스 Poisoning in west London in 2009 http://news.bbc.co.u[...] 2010-02-10
_[35] 뉴스 12 People Poisoned at Toronto-Area Restaurant https://www.medpaget[...] 2022-08-30
_[36] 문서 Metamorphoses
_[37] 간행물 Twin Peaks recap: 'The Return: Part 13' https://ew.com/recap[...] Meredith Corporation 2020-05-04
_[38] 뉴스 A Lethal Combination. December Media Pty. “A Lethal Combination.” The Doctor Blake Mysteries, Season 5, Episode 1. Australian Broadcasting Corporation 2017-09-17
_[39] 논문 Voltage-gated sodium channels as primary targets of diverse lipid-soluble neurotoxins
_[40] 논문 Aconite poisoning
_[41] 논문 Fortgesetzte Versuche über die verschiedenen blaublühenden Aconiten
_[42] 논문 The structure of aconitine
_[43] 논문 Configuration of the ring ''A'' methoxyl in delphinine and aconitine from the crystal structure of a synthetic intermediate, C₂₂H₃₀O₅N.C₂HO_4
[44] 논문 The Synthesis of Delphinine: A Stereoselective Total Synthesis of an Optically Active Advanced Relay Compound
_[45] 서적 化学大辞典 共立
_[46] 서적 The Merck Index. Eleventh Edition Merck & Co.
_[47] 서적 Akute Vergiftungen und Arzneimittelüberdosierungen Deutscher Apotheker Vlg
_[48] 서적 Giftpflanzen-Pflanzengifte Nikol Verlagsges.mbH
_[49] 논문 The influence of tetrodotoxin on the toxic effects of aconitine ''in vivo''