바트라코톡신

3. 화학

바트라코톡신은 1963년 미국 국립보건원(NIH)의 프리츠 마르키와 베른하르트 비트코프가 ''필로바테스 비컬러'' 개구리에서 독성 알칼로이드 분획을 분리하고 화학적 특성을 연구하면서 발견되었다.^[4] 이들은 바트라코톡신, 아이소바트라코톡신, 유사바트라코톡신, 바트라코톡시닌 A 등 4가지 주요 독성 스테로이드 알칼로이드를 분리했다.^[6]

강력한 독성이 있고 미량만 존재했기에 구조 결정에 어려움을 겪었으나, 도쿠야마 다카시가 바트라코톡시닌 A를 결정성 유도체로 변환하여 X선 회절 기술로 스테로이드 구조를 밝혀냈다(1968년).^[5] 질량 스펙트럼 및 핵자기 공명 스펙트럼 분석 결과, 바트라코톡신은 바트라코톡시닌 A에 피롤 잔기가 추가된 구조임이 확인되었다. 바트라코톡신은 수산화 나트륨으로 부분 가수 분해되어 바트라코톡시닌 A와 동일한 물질로 변환될 수 있었다.^[6] 1969년 화학적 재조합을 통해 구조가 확립되었다.^[6]

바트라코톡신(Batrachotoxin) 명칭은 그리스어 '개구리'(βάτραχος, batrachos)와 '독'(τοξίνη, toxine)에서 유래되었으며, 존 데일리와 베른하르트 비트코프가 명명했다.^[21] 1998년 구로스 미치오, 로렌스 R. 마르신, 티모시 J. 그린스타이너, 키시 요시토가 바트라코톡시닌 A를 합성했다.^[7]

3. 1. 구조

3. 2. 유도체

4. 독성

실험에 따르면, 설치류를 대상으로 한 바트라코톡신은 알려진 알칼로이드 중 가장 강력한 물질 중 하나이며, 정맥 주사 LD₅₀은 쥐의 경우 2~3 μg/kg이다.^[8] 그 유도체인 바트라코톡시닌 A는 LD₅₀이 1000 μg/kg로 독성이 훨씬 낮다.^[6]

이 독소는 ''Phyllobates'' 속 개구리의 등과 귀 뒤에 위치한 선에서 무색 또는 유백색 분비물을 통해 배출된다. 이 개구리가 흥분하거나 위협을 느끼면 독소가 여러 관을 통해 반사적으로 방출된다.

바트라코톡신의 활성은 온도에 따라 달라지며, 37°C에서 최대 활성을 보인다. 또한 알칼리성 pH에서 더 빠르게 활성화되는데, 이는 비양성자화된 형태가 더 활성적일 수 있음을 시사한다. 바트라코톡신은 신경독으로 신경계에 작용하며, 심장 근육에도 영향을 주어 부정맥이나 심정지를 일으킬 수 있다.

4. 1. 신경독성

4. 2. 심장독성

5. 작용 기전

신경독인 바트라코톡신은 신경계에 영향을 미친다. 신경 기능은 흥분성 세포막의 나트륨 이온 투과성이 증가하여 신경 및 근육 섬유의 탈분극에 달려 있다. 바트라코톡신과 같은 지질 용해성 독소는 활동 전위 생성에 관여하는 나트륨 이온 통로에 직접 작용하여^[9] 이온 선택성과 전압 감수성을 모두 변경한다. 바트라코톡신은 Na⁺ 채널에 비가역적으로 결합하여 채널의 입체 구조 변화를 일으켜 나트륨 채널이 열린 상태를 유지하게 한다. 바트라코톡신은 전압 개폐 나트륨 채널을 열린 상태로 유지할 뿐만 아니라 단일 채널 전도도를 감소시킨다. 즉, 독소가 나트륨 채널에 결합하여 막이 "전부 아니면 전무" 방식으로 나트륨 이온에 투과되도록 유지한다.^[10]

이것은 말초 신경계 (PNS)에 직접적인 영향을 미친다. PNS에서 바트라코톡신은 투과성(선택적이고 비가역적)을 증가시켜 휴지 상태의 세포막이 나트륨 이온에 투과되도록 하며, 칼륨 또는 칼슘 농도는 변하지 않는다. 이 나트륨 유입은 이전에 분극되었던 세포막을 탈분극시킨다. 바트라코톡신은 또한 채널의 큰 양이온에 대한 투과성을 증가시켜 이온 채널의 이온 선택성을 변경한다. 전압 감지 나트륨 채널은 휴지 막 전위에서 지속적으로 활성화된다. 바트라코톡신은 근육으로의 신경 신호 전달을 영구적으로 차단하여 사망에 이르게 한다.

바트라코톡신은 신경 세포의 나트륨 채널에 결합하여 비가역적으로 열어두어 닫히지 않도록 한다. 뉴런은 더 이상 신호를 보낼 수 없으며 이로 인해 마비가 발생한다. 또한, 나트륨 이온의 대량 유입은 신경과 근육에 삼투압 변화를 일으켜 구조적 변화를 유발한다. 이러한 영향이 무엇일지는 현재 알려져 있지 않지만, 중추 신경계에도 영향을 미칠 수 있다는 의견이 있다.

일반적으로 신경독으로 분류되지만, 바트라코톡신은 심장 근육에 뚜렷한 영향을 미치며, 그 효과는 나트륨 채널 활성화를 통해 매개된다. 심장 전도에 장애가 생겨 부정맥, 심실 조기 수축, 심실 세동 및 기타 변화가 발생하여 무수축 및 심정지로 이어진다. 바트라코톡신은 신경과 근육에서 아세틸콜린의 대량 방출과 시냅스 소포의 파괴를 유발하기도 한다. 바트라코톡신 R은 관련 바트라코톡신 A보다 독성이 더 강하다.

6. 치료

현재까지 바트라코톡신 중독에 대한 효과적인 해독제는 존재하지 않는다.^[11] 베라트리딘, 아코니틴 및 그레이아노톡신은 바트라코톡신과 마찬가지로 지용성 독극물로, 유사하게 나트륨 채널의 이온 선택성을 변화시켜 공통적인 작용점을 시사한다. 이러한 유사성 때문에 바트라코톡신 중독 치료는 이러한 독극물 중 하나의 치료법을 모델로 하거나 기반으로 하는 것이 가장 좋을 수 있다. 치료는 또한 다소 유사한 심장 독성 효과를 나타내는 디기탈리스에 대한 치료법을 모델로 할 수도 있다.

해독제는 아니지만, 막 탈분극은 테트로도톡신^[11](복어에서 추출), 비경쟁적 억제제 또는 삭시톡신("적조")에 의해 예방하거나 역전시킬 수 있다. 이 두 가지 모두 나트륨 플럭스에 대한 바트라코톡신의 작용과 길항적인 효과를 가지고 있다. 특정 마취제는 이 알칼로이드 독극물의 작용에 대한 수용체 길항제 역할을 할 수 있으며, 다른 국소 마취제는 경쟁적 억제로서 작용하여 이 독극물의 작용을 완전히 차단한다.

7. 이용

바트라코톡신은 서부 콜롬비아의 엠베라-우나안의 노아나마 초코와 엠베라 초코족이 취관용 다트를 만들 때 사용한다.^[20] 이들은 사냥할 때 다트 끝에 독을 묻혀 사용하는데, 이 독에 묻은 화살은 원숭이나 새를 즉사시킬 수 있으며, 신경 마비가 거의 즉각적으로 일어난다.

7. 1. 전통적 이용

참조

_[1] 논문 The structural formula and crystal structure of the ''O''-''p''-bromobenzoate derivative of batrachotoxinin A, C₃₁H₃₈NO₆Br, a frog venom and steroidal alkaloid
_[2] 논문 Batrachotoxin. The Active Principle of the Colombian Arrow Poison Frog, Phyllobates bicolor 1965-01
_[3] 서적 The Merck Index Merck
_[4] 논문 The venom of the Colombian arrow poison frog ''Phyllobates bicolor'' 1963-07
_[5] 논문 The structure of batrachotoxinin A, a novel steroidal alkaloid from the Columbian arrow poison frog, Phyllobates aurotaenia 1968-03
_[6] 논문 Structure of batrachotoxin, a steroidal alkaloid from the Colombian arrow poison frog, phyllobates aurotaenia, and partial synthesis of batrachotoxin and its analogs and homologs 1969-07-01
_[7] 논문 Total Synthesis of (±)-Batrachotoxinin A 1998-07
_[8] 논문 The structure of batrachotoxinin A, a novel steroidal alkaloid from the Columbian arrow poison frog, ''Phyllobates aurotaenia'' 1968-03
_[9] 논문 How Batrachotoxin Modifies the Sodium Channel Permeation Pathway: Computer Modeling and Site-Directed Mutagenesis 2006-03
_[10] 논문 Irreversible Block of Cardiac Mutant Na + Channels by Batrachotoxin 2007-05-23
_[11] 서적 Encyclopedia of Toxicology 2014
_[12] 논문 Melyrid beetles (''Choresine''): A putative source for the batrachotoxin alkaloids found in poison-dart frogs and toxic passerine birds 2004-11-09
_[13] 논문 Deadly hairs, lethal feathers – convergent evolution of poisonous integument in mammals and birds 2014-07
_[14] 논문 Avian chemical defense: Toxic birds not of a feather 2000-11-21
_[15] 논문 Homobatrachotoxin in the Genus Pitohui : Chemical Defense in Birds? 1992-10-30
_[16] 웹사이트 Orioles, drongos & fantails http://www.worldbird[...] 2017-06-10
_[17] 웹사이트 Academy Research: A Powerful Poison http://www.calacadem[...] California Academy of Science 2013-05-10
_[18] 논문 Does batrachotoxin autoresistance coevolve with toxicity in Phyllobates poison-dart frogs?
_[19] 특허 Batrachotoxin Analogues, Compositions, Uses, and Preparation Thereof 2014-06-19
_[20] 서적 In Search of the Golden Frog https://archive.org/[...] University Of Chicago Press 2000
_[21] 논문 Batrachotoxin. The Active Principle of the Colombian Arrow Poison Frog, ''Phyllobates bicolor''
_[22] 논문 The structure of batrachotoxinin A, a novel steroidal alkaloid from the Columbian arrow poison frog, ''Phyllobates aurotaenia''
_[23] 논문 Structure of batrachotoxin, a steroidal alkaloid from the Colombian arrow poison frog, phyllobates aurotaenia, and partial synthesis of batrachotoxin and its analogs and homologs.
_[24] 논문 Total Synthesis of (±)-Batrachotoxinin A
_[25] 간행물 バトラコトキシンの合成研究 2004
_[26] 간행물 ニューギニアの鳥類よりバトラコトキシン類の有毒アルカロイド発見 : 鴆(ちん)毒も実在した? 1993
_[27] 논문 1965