나트륨 통로

3. 기능

흥분성 세포인 뉴런, 근육 세포 및 특정 유형의 신경교에서 나트륨 통로는 활동 전위의 상승 단계를 담당한다.^[3] 이 통로는 휴지 상태, 활성 상태 및 비활성 상태의 세 가지 다른 상태를 거친다. 휴지 상태와 비활성 상태에서는 이온이 통로를 통과할 수 없지만, 구조적 형태에 차이가 있다.

나트륨 통로는 세포막을 가로지르는 이온 수송에 매우 선택적이다.^[3] 나트륨 이온에 대한 높은 선택성은 다양한 방식으로 달성된다. 모두 더 큰 분자 내의 특정 크기의 공동에 나트륨 이온을 캡슐화하는 것을 포함한다.

전압 개폐형 나트륨 통로는 활동 전위에서 중요한 역할을 한다. 세포의 막 전위에 변화가 있을 때 충분한 수의 통로가 열리면, 소량이지만 상당한 수의 Na⁺ 이온이 그들의 전기화학적 기울기를 따라 세포 안으로 이동하여 세포를 더 탈분극시킨다. 따라서 세포 막의 특정 영역에 국한된 Na⁺ 통로가 많을수록 활동 전위는 더 빠르게 전파되고 해당 세포 영역의 '''흥분성'''이 높아진다. 이는 양성 피드백 루프의 한 예이다. 이 통로가 닫힌 불활성화 상태를 취할 수 있는 능력은 불응기를 유발하며, 축삭을 따라 활동 전위가 전파되는 데 중요하다.

Na⁺ 통로는 K⁺ 통로보다 더 빠르게 열리고 닫히며, 활동 전위의 시작 부분에서는 양전하(Na⁺)의 유입을, 끝 부분에서는 유출(K⁺)을 생성한다.

반면에, 리간드 개폐형 나트륨 통로는 리간드가 결합하는 것에 대한 반응으로, 처음부터 막 전위의 변화를 만들어낸다. 누출 나트륨 통로는 또한 세포의 휴지 전위(그리고 결과적으로 흥분성)를 조절함으로써 활동 전위 조절에 기여한다.^[35]

4. 전압 의존성 나트륨 통로

전압 의존성 나트륨 통로는 활동 전위 발생 및 전파에 핵심적인 역할을 하는 통로이다.

4. 1. 구조

4. 2. 개폐 (Gating)

4. 2. 1. 게이트 행동 모델링

활동 전위의 정점에서 막 전위가 충분히 높아지면, Na⁺ 채널은 비활성화 게이트를 닫아 스스로 비활성화된다. 비활성화 게이트는 채널의 세포 내 알파 소단위체의 도메인 III 및 IV에 묶여 있는 "플러그"로 생각할 수 있다. 비활성화 게이트가 닫히면 Na⁺ 흐름이 중단되어 막 전위 상승이 멈추고, 불응기가 생성되어 활동 전위가 반대 방향으로 이동하는 것을 막는다.

막 전위가 충분히 낮아지면 비활성화 게이트가 다시 열리고 활성화 게이트가 닫히는 비활성화 과정이 일어난다. 활성화 게이트가 닫히고 비활성화 게이트가 열리면 Na⁺ 채널은 다시 비활성화 상태가 되어 다음 활동 전위에 참여할 준비를 한다.

일부 이온 채널은 지속적으로 활성 상태를 유지하기도 한다. Na⁺ 채널 비활성화를 방해하는 돌연변이는 근육 및/또는 신경 세포의 과도한 흥분을 유발하여 질병을 유발할 수 있다.

나트륨 통로의 시간적 거동은 마르코프 과정 또는 Hodgkin–Huxley model|호지킨-헉슬리 모델^영어로 모델링할 수 있다. 마르코프 모델에서는 각 통로가 별개의 상태를 차지하고, 미분 방정식이 상태 간의 전이를 설명한다. 호지킨-헉슬리 모델에서는 통로를 세 개의 독립적인 게이트 변수에 의해 영향을 받는 모집단으로 취급한다. 각 변수는 0과 1 사이의 값을 가지며, 이 변수들의 곱은 전도 채널의 백분율을 나타낸다. 호지킨-헉슬리 모델은 마르코프 모델과 동일하다는 것이 밝혀졌다.

4. 3. 다른 이온에 대한 불투과성

4. 4. 다양성

4. 4. 1. α 서브유닛

4. 4. 2. β 서브유닛

5. 리간드 개폐 나트륨 통로

리간드 개폐 나트륨 통로는 막 전위 변화 대신 리간드 결합에 의해 활성화된다.

신경근 접합부의 니코틴성 아세틸콜린 수용체가 대표적인 예시이며, 리간드는 아세틸콜린 분자이다. 이 유형의 통로 대부분은 나트륨과 함께 칼륨도 어느 정도 투과시킨다.

6. 활동 전위에서의 역할

흥분성 세포인 뉴런, 근육 세포 및 특정 유형의 신경교에서 나트륨 통로는 활동 전위의 상승 단계를 담당한다. 전압 개폐형 나트륨 통로는 활동 전위에서 중요한 역할을 한다. 세포의 막 전위에 변화가 있을 때 충분한 수의 통로가 열리면, 소량이지만 상당한 수의 Na⁺ 이온이 전기화학적 기울기를 따라 세포 안으로 이동하여 세포를 더 탈분극시킨다.^[35] 따라서 세포 막의 특정 영역에 국한된 Na⁺ 통로가 많을수록 활동 전위는 더 빠르게 전파되고 해당 세포 영역의 흥분성이 높아진다. 이는 양성 피드백 루프의 한 예이다. 이 통로가 닫힌 불활성화 상태를 취할 수 있는 능력은 불응기를 유발하며, 축삭을 따라 활동 전위가 전파되는 데 중요하다.^[35]

Na⁺ 통로는 K⁺ 통로보다 더 빠르게 열리고 닫히며, 활동 전위의 시작 부분에서는 양전하(Na⁺)의 유입을, 끝 부분에서는 유출(K⁺)을 생성한다.^[35]

반면에, 리간드 개폐형 나트륨 통로는 리간드가 결합하는 것에 대한 반응으로, 처음부터 막 전위의 변화를 만들어낸다. 누출 나트륨 통로는 또한 세포의 휴지 전위(그리고 결과적으로 흥분성)를 조절함으로써 활동 전위 조절에 기여한다.^[35] 전압 의존성 나트륨 통로에는 닫힌 상태(closed), 열린 상태(open), 불활성화 상태(inactivated)라는 3가지 주요 상태가 존재한다. 닫힌 상태에서 열린 상태로의 이동은 활성화(activation), 그 역은 비활성화(deactivation), 열린 상태에서 불활성화 상태로의 이동은 불활성화(inactivation), 그 역은 재활성화(reactivation), 불활성화 상태에서 닫힌 상태로의 이동은 불활성화로부터의 회복 또는 탈불활성화(recovery from inactivation/deinactivation), 그 역은 닫힌 상태 불활성화(closed-state inactivation)라고 불린다. 닫힌 상태와 불활성화 상태의 통로는 이온을 투과시키지 않는다.

활동 전위가 발생하기 전의 축삭 막은 안정 막 전위 상태에 있으며, 나트륨 통로는 닫힌 상태에서 포어의 세포 외측은 활성화 게이트(activation gate)에 의해 막혀 있다. 인간의 신경 세포에서는 막 전위가 -55 mV 정도까지 상승하면 활성화 게이트가 열리고, Na⁺가 통로를 통해 신경 세포 내로 유입되어 막 전위가 더 상승한다. 막 전위는 안정 상태의 음수 값에서 0을 넘어 상승하며(안정 전위의 -70 mV에서 최대 +30 mV까지), 이것을 탈분극이라고 한다. 이 전위 상승이 활동 전위의 상승상을 구성한다.

충분한 양의 Na⁺가 신경 세포로 들어가 막 전위가 충분히 높아지면, 나트륨 통로는 불활성화 게이트(inactivation gate)를 닫음으로써 스스로를 불활성화한다. 불활성화 게이트는 α 서브 유닛의 도메인 III과 IV를 잇는 세포 내 영역이 "플러그"처럼 기능함으로써 개폐가 이루어진다고 생각된다. 불활성화 게이트가 닫히면 Na⁺의 흐름이 멈추고, 막 전위의 상승은 멈춰 통로는 불활성화 상태가 된다. 나트륨 통로가 막 전위에 기여하지 않기 때문에, 막 전위는 안정 전위로 향하여 저하하고, 신경 세포는 재분극하며, 그 후 과분극 상태가 된다. 이 전위 저하는 활동 전위의 하강상(falling phase)을 구성한다.

막 전위가 충분히 낮아지면, 불활성화 게이트가 다시 열리고, 활성화 게이트는 닫힌다. 이 과정은 탈불활성화라고 불리며, 다시 통로가 활동 전위의 생성 과정에 참여할 준비가 된다.

스스로 불활성화가 일어나지 않는 이온 통로에서는 지속적인 활성화 상태(persistently active 또는 tonically active)가 된다. 일부 이온 통로는 원래 이러한 지속적 활성화를 하는 성질을 가지지만, 유전적 돌연변이에 의해 그 외의 통로에서 지속적 활성화가 일어나면, 특정 종류의 신경 세포에서 과도한 활성화가 일어나 질환의 원인이 된다. 나트륨 통로의 불활성화를 방해하는 변이는, 창 전류(window current, 윈도우 전류)에 의한 근육 및 신경 세포의 과도한 활성화를 일으키고, 심혈관 질환 및 간질 발작에 기여한다.

7. 약리학적 조절

다양한 약물 및 독소가 나트륨 통로의 기능을 조절할 수 있다. 나트륨 통로는 차단제, 활성화제, 게이트 기능 조절제 등 세 가지 주요 약리학적 기작을 통해 영향을 받는다.

7. 1. 차단제 (Blockers)

7. 2. 활성화제 (Activators)

• 알칼로이드 기반 독소
• 아코니틴
• 바트라코톡신
• 브레베톡신
• 시구아톡신
• Delphinine|델피닌^영어
• 일부 그레이아노톡신, 예: 그레이아노톡신 I (다른 그레이아노톡신은 비활성 상태이거나 나트륨 통로를 닫음)
• 베라트리딘

7. 3. 게이트 기능 조절제 (Gating modifiers)

• 펩타이드 기반 독소
• μ-코노톡신
• δ-아트라코톡신^[36]
• 전갈 독^[37][82]

8. 누설 나트륨 통로 (NALCN)

NALCN(나트륨 누설 채널, 비선택적)은 전압이나 리간드에 의해 개폐되지 않고 항상 열려 있는 나트륨 통로이다. 작은 배경 전류를 "누설"하여 뉴런의 안정 막 전위를 조절하는 역할을 한다.^[35] 대부분의 동물에서 단일 유전자가 NALCN 단백질을 암호화한다.^[38]

8. 1. 구조적, 기능적 차이

8. 1. 1. 단백질 복합체

8. 2. 생물학적 기능

8. 3. 병리학적 역할

9. pH 조절

운동, 허혈성 심장 질환, 허혈성 뇌졸중, 코카인 섭취와 같은 생리적, 병리적 상황에 따라 혈액과 조직의 pH가 변한다. 이러한 pH 변화는 나트륨 통로에 변이가 있는 환자에게서 전기적 신호 전달 이상에 의한 질환을 유발한다.^[50] 프로톤은 나트륨 통로의 게이팅에 다양한 변화를 일으키는데, 주로 일시적인 나트륨 전류의 강도를 줄이고, 지속적인 나트륨 전류를 발생시키는, 불활성화되지 않는 통로의 비율을 늘린다. 이러한 현상은 신경, 골격근, 심장 조직의 질병 유발 변이에서 공통적으로 나타나며, 특히 심장 나트륨 통로(Na_v1.5)는 pH에 민감하게 반응한다.^[83] 나트륨 통로의 프로톤 감수성을 높이는 변이는 이러한 영향을 더욱 심화시켜 전기적 질환의 급성 증상을 유발할 수 있다.

9. 1. 양성자 차단의 분자 기전

9. 2. pH에 의한 게이트 기능 조절

9. 3. 아형 간 pH 조절 비교

10. 진화

전압 의존성 나트륨 통로는 현존하는 생물종 중 동물과 가장 가까운 관계에 있다고 여겨지는 여름 편모충류의 구성원에게도 존재한다.^[93][94] 이는 나트륨 통로가 동물계에서 핵심적인 역할을 하는 많은 단백질 중 하나이지만, 다세포성을 획득하기 이전에 진화했음을 시사한다.^[95]

4개의 도메인으로 구성된 동물형 전압 의존성 나트륨 통로는 단일 서브유닛으로 구성된 이온 채널(아마도 칼륨 이온을 투과하는 채널)로부터 2번의 중복을 거쳐 진화한 것으로 생각된다.^[96] 이 모델은 4개의 도메인 중 I과 III, II와 IV의 유사성이 더 높다는 점으로 지지되며, 첫 번째 중복에 의해 탄생한 2도메인으로 구성된 중간체는 2개의 도메인 사이에 충분한 차이가 생길 정도로 장기간 존재했음을 시사한다. 두 번째 중복의 결과, 2개의 유사한 세트로 구성된 4도메인 채널이 형성되었다.^[96]

이 4도메인으로 구성된 채널은 주로 칼슘을 투과하는 것이었을 것으로 생각되며, 나트륨에 대한 선택성은 그 후에 세균형 나트륨 채널과는 독립적으로 획득된 것으로 생각된다.^[97][98] 무척추동물로부터의 다양화 이후, 척추동물의 계통에서는 2번의 전 게놈 중복(고배수성)에 의해 4개의 나트륨 채널의 유전자 파라로그가 생겼으며, 이들 모두가 보존되어 있다.^[99][100]

진골어류와 사지동물의 분화 후, 진골어류에서는 3번째 전 게놈 중복이 일어난 것으로 보이며, 현대의 어류 중 다수는 8개의 나트륨 채널의 파라로그를 발현하고 있다.^[99] 현대 포유류의 10개의 파라로그는 사지동물의 공통 조상에 존재했던 4개의 파라로그 중 2개가 평행형 또는 엇갈린 유전자 중복을 반복한 결과 생긴 것으로 생각된다.^[100]

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