아픽사반

1. 개요

아픽사반은 뇌졸중 및 혈전증 위험 감소, 심부정맥혈전증(DVT) 예방, DVT 및 폐색전증(PE) 치료, 재발 방지 등을 위해 사용되는 약물이다. Xa 인자를 억제하여 혈전 형성을 막는 기전을 가지며, 출혈의 위험이 있다. 2011년 유럽 연합에서 처음 승인되었으며, 미국, 일본 등에서도 사용이 승인되었다. 아픽사반의 제네릭 버전 출시에 대한 특허 소송이 있었으며, 미국에서는 2026년 이후에 제네릭 출시가 예상된다.

2. 의학적 사용

아픽사반은 항응고제의 일종으로, 다음과 같은 의학적 상황에서 사용된다.

* 심부정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE) 예방: 고관절이나 슬관절 치환술을 받은 환자들에게서 발생할 수 있는 DVT와, 이로 인해 발생할 수 있는 PE를 예방한다.
* DVT와 PE 치료 및 재발 예방: 이미 DVT나 PE가 발생한 환자들의 치료와 재발 방지에도 사용된다.
* 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 색전증 위험 감소: 심방세동 환자에게서 발생할 수 있는 뇌졸중과 색전증의 위험을 줄여준다.

아픽사반은 콩팥 기능이 심각하게 떨어졌거나 혈액투석을 받는 환자에서도 사용할 수 있지만, 이 환자군에 대한 연구는 아직 충분히 이루어지지 않았다.

2.1. 적응증

FDA에서는 아픽사반의 적응증을 다음과 같이 명시하고 있다.

* 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 색전증 위험 감소
* 심부정맥혈전증(DVT) 예방. DVT는 고관절이나 슬관절 치환술을 받은 환자들에서 폐색전증(PE)으로 이어질 위험이 있다.
* DVT와 PE 양쪽 모두를 예방.
* 초기 치료 후 DVT와 PE의 재발 예방

EU에서는 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 성인의 정맥혈전색전증 발생 예방, 비판막성 심방세동이 있으며 위험 인자가 1개 이상인 성인의 뇌졸중 및 전신 색전증 예방, 성인의 DVT와 PE 재발 예방을 아픽사반의 적응증으로 하고 있다.

영국 국립 보건 임상 연구소(NICE)에서 규정하는 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증 예방 시 '위험 인자'는 다음과 같다.

* 이전 뇌졸중 또는 일과성허혈발작(TIA)
* 75세 이상
* 당뇨병
* 유증상 심부전

아픽사반과 기타 항응고제(다비가트란, 에독사반, 리바록사반)은 심방세동 환자의 비출혈성 뇌졸중 예방에 있어 와파린과 동등한 효과를 보이며, 두개내 출혈 부작용 발생 가능성은 와파린보다 낮다고 보고되었다.

아픽사반은 콩팥 기능이 심각하게 떨어졌거나 혈액투석을 받는 환자에서 사용할 수도 있으나, 이 환자군에서 제대로 연구가 아직 이루어지지 않았다.

일본에서 승인된 효능·효과는 다음과 같다.

* 비판막성 심방세동 환자에서의 허혈성 뇌졸중 및 전신성 색전증 발생 억제
* 정맥 혈전 색전증(심부 정맥 혈전증 및 폐 혈전 색전증)의 치료 및 재발 억제

2.2. 심방세동

FDA에서는 아픽사반의 적응증을 다음과 같이 명시하고 있다.

* 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 색전증 위험 감소

EU에서는 비판막성 심방세동이 있으며 위험 인자가 1개 이상인 성인의 뇌졸중 및 전신 색전증 예방을 아픽사반의 적응증으로 하고 있다. 영국 국립 보건 및 진료품질원(NICE)에서 규정하는 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증 예방 시 '위험 인자'는 다음과 같다.

* 이전 뇌졸중 또는 일과성허혈발작(TIA)
* 75세 이상
* 당뇨병
* 유증상 심부전

아픽사반과 기타 항응고제(다비가트란, 에독사반, 리바록사반)은 심방세동 환자의 비출혈성 뇌졸중 예방에 있어 와파린과 동등한 효과를 보이며, 두개내 출혈 부작용 발생 가능성은 와파린보다 낮다고 보고되었다.

아픽사반은 콩팥 기능이 심각하게 떨어졌거나 혈액투석을 받는 환자에서 사용할 수도 있으나, 이 환자군에서 제대로 연구가 아직 이루어지지 않았다. 국립 보건 임상 연구소(NICE)는 비판막성 심방 세동 환자 중 다음과 같은 위험 요인 중 하나 이상을 가진 사람의 뇌졸중 및 전신 색전증 예방에 아픽사반을 권장한다.

* 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 병력
* 75세 이상
* 당뇨병 또는 증상성 심부전.

아픽사반과 다른 항응고제는 심방 세동 환자의 비출혈성 뇌졸중 예방에 와파린만큼 효과적인 것으로 보이며, 두개 내 출혈 위험이 더 낮다.

일본에서 승인된 효능·효과는 다음과 같다.

* 비판막성 심방세동 환자에서의 허혈성 뇌졸중 및 전신성 색전증 발생 억제

영문판 첨부 문서에 기재되어 있는 적응증은 다음과 같다.

* 비판막성 심방세동 환자의 뇌경색 및 색전증 위험 감소

3. 부작용

아픽사반은 출혈 위험을 높이며, 심각하고 때로는 치명적인 출혈을 일으킬 수 있다. 특히, 지혈에 영향을 미치는 다른 약물(다른 항응고제, 헤파린, 아스피린, 항혈소판제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 비스테로이드성 소염 진통제(NSAIDs) 등)과 함께 사용하면 출혈 위험이 더욱 커진다.

아픽사반 사용 시 우려되는 점은 약물 활성을 중화하는 수단이 없다는 것이다. 이는 응급 수술이 필요한 환자에게 큰 단점이 될 수 있으며, 와파린과 비교했을 때 불리한 점으로 작용한다.

수술이나 침습적 시술을 앞둔 경우, 저위험 시술에서는 24시간, 중·고위험 시술에서는 48시간 동안 아픽사반 복용을 중단하는 것이 좋다.

3.1. 주요 부작용

아픽사반은 심각하며 잠정적으로 생명을 위협할 수준의 출혈 위험을 높인다. 지혈 과정에 영향을 미치는 다른 약제와 동시에 사용할 시 이 위험이 더욱 증가할 수 있다. 여기에는 다른 항응고제, 헤파린, 아스피린, 항혈소판제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 비스테로이드 항염증제(NSAIDs) 등이 해당한다.

미국 식품의약국(FDA)은 아픽사반을 투여받던 환자에서 조절되지 않고 생명을 위협하는 출혈이 발생했을 때 쓸 수 있는 아픽사반의 해독제로서 안덱사네트 알파를 사용 승인했다.

척수 마취나 요추천자 후, 항혈전제 치료를 받는 환자는 혈종 발생 위험이 높아진다. 혈종으로 인해 장기간의, 혹은 영구적인 마비가 올 수 있다. 수술을 받거나 지혈에 영향을 미치는 약제 병용 후 경막외 또는 척수강내 카테터 사용 시 혈종 발생 위험이 더욱 올라갈 수 있다.

중대한 부작용으로 규정된 것은 출혈 (두개 내 출혈(빈도 불명), 소화관 출혈(0.6%), 안구 내 출혈(0.3%) 등), 간질성 폐 질환, 간 기능 장애이다.

경구 항응고제의 복용을 조기에 중단하면 치료 완수 후의 혈전 발생률이나 치료 중의 출혈률보다 높은 빈도로 혈전이 발생한다. 그러나 이것은 항응고제를 사용하지 않는 상태에서의 혈전 출현율로 돌아간 것일 뿐, 투여 중단에 의한 반동 작용은 아니다. 이 위험성을 감소시키기 위해서는 다른 항응고제를 사용해야 한다고 여겨진다.

3.2. 출혈 위험 증가 요인

아픽사반은 심각하며 잠정적으로 생명을 위협할 수준의 출혈 위험을 높인다. 지혈 과정에 영향을 미치는 다른 약제와 함께 복용하면 이 위험은 더욱 커진다. 다른 항응고제, 헤파린, 아스피린, 항혈소판제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 비스테로이드 항염증제(NSAIDs) 등이 이에 해당한다.

척수 마취나 요추천자 후 항혈전제를 복용하는 환자는 혈종 발생 위험이 높아져 장기간 또는 영구적인 마비를 겪을 수 있다. 수술 후 경막외 또는 척수강내 카테터를 사용하거나 지혈에 영향을 미치는 약물을 함께 복용하면 이러한 위험은 더욱 커진다.

3.3. 해독제

아픽사반은 심각하며 잠정적으로 생명을 위협할 수준의 출혈 위험을 높인다. 지혈 과정에 영향을 미치는 다른 약제와 동시에 사용할 시 이 위험이 더욱 증가할 수 있다. 다른 항응고제, 헤파린, 아스피린, 항혈소판제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 비스테로이드 항염증제(NSAIDs) 등이 여기 해당한다.

미국 식품의약국(FDA)에서는 아픽사반을 투여받던 환자에서 조절되지 않고 생명을 위협하는 출혈이 발생했을 때 쓸 수 있는 아픽사반의 해독제로 안덱사네트 알파를 사용 승인했다.

4. 작용 기전

아픽사반은 경구 투여가 가능한 Xa인자 직접 저해제이며, 유리 또는 혈전에 결합된 Xa 인자에 작용한다. Xa 인자는 응고 연쇄 반응의 최종 단계에서 프로트롬빈을 트롬빈으로 분해하여 피브린 덩어리 형성을 유발한다. 아픽사반은 혈소판 응집에는 직접 작용하지 않지만, Xa 인자를 억제함으로써 간접적으로 트롬빈에 의한 혈전 형성 감소를 유도한다.

4.1. Xa 인자 억제

아픽사반은 유리 및 혈전에 결합한 Xa인자를 가역적이고 매우 선택적으로 직접 억제한다. Xa인자는 프로트롬빈을 트롬빈으로 변환하는 과정을 촉매한다. 트롬빈은 응고 연쇄반응의 마지막 효소로, 피브린 딱지가 만들어지는 과정에 필요하다. 아픽사반은 혈소판 응집에 직접 영향을 끼치지는 않지만, Xa인자를 억제하면서 트롬빈이 일으키는 혈전 형성을 간접적으로 막는다.

5. 역사

아픽사반은 2011년 5월 유럽 연합에서 의학적 사용 승인을 받았다.

브리스톨 마이어스 스퀴브(BMS)와 화이자는 2011년 ARISTOTLE 임상 시험 종료 후 공동으로 미국 식품의약국(FDA)에 아픽사반의 신약 신청(NDA)을 제출했다. 아픽사반은 2012년 12월 심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위해 승인되었다. 2014년 3월에는 최근 무릎 또는 고관절 치환술을 받은 사람들의 심부 정맥 혈전증 및 폐색전증 예방을 위한 추가 적응증으로 승인되었다. 2014년 8월, FDA는 재발성 심부 정맥 혈전증 및 폐색전증 치료를 위한 아픽사반의 추가 적응증을 승인했다. 개발 과정에서 이 약물은 BMS-562247-01로 알려졌다. 2019년 말까지 BMS의 이 제품 판매는 분기별 수익의 30%를 차지했다.

2012년 4월에는 유럽에서 아픽사반이 승인되었다.

미국에서는 2011년에 ARISTOTLE 임상 시험이 완료된 후 신약 승인 신청(NDA) 자료가 제출되어, 2012년 12월에 심방 세동 환자의 뇌경색 예방약으로 승인되었다. 2014년 3월에는 무릎 또는 고관절 치환술 후의 심부 정맥 혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 예방약으로 추가 승인되었으며, 2014년 8월에는 DVT 및 PE의 재발 예방약으로 추가 승인되었다.

일본에서는 2011년 12월에 "심방 세동 환자의 뇌졸중 발병 억제"에 대해 승인 신청을 하여 2012년 12월에 승인되었다. "정맥 혈전 색전증(심부 정맥 혈전증 및 폐색전증)의 치료 및 재발 억제"에 대해서는 2015년 2월에 승인 신청을 하여 같은 해 12월에 승인을 취득했다.

6. 사회와 문화

아픽사반은 인플레이션 감축법에 따라 미국에서 가격 협상 대상이 되는 10가지 의약품 중 하나이다. 메디케어 & 메디케이드 서비스 센터가 주도하는 이 협상은 메디케어 수혜자의 가격에 적용된다. 브리스톨 마이어스 스퀴브(BMS)는 협상 초기 보도에 대해 엘리퀴스의 자비 부담 가격을 강조하며 대응했다. 2023년 8월 인터뷰에서 한 BMS 고위 임원은 환자들이 이미 낮은 자비 부담 가격을 받고 있다고 주장하며 "엘리퀴스 복용 노인들은 평균적으로 한 달에 약 55USD를 지불하고, 엘리퀴스 환자의 절반 이상(상업 보험 또는 메디케어)이 45USD 이하를 지불한다"고 언급했다. 협상 결과는 2024년 8월에 발표되었으며, 엘리퀴스 30일분에 대한 메디케어 협상 가격은 231USD로, 2023년 정가 521USD에서 56% 감소했다. 이 가격은 2026년부터 적용될 예정이다.

6.1. 경제

2019년 12월, 미국 식품의약국(FDA)은 마일란과 Micro Labs가 공동 생산한 아픽사반의 제네릭 버전을 승인했다. BMS와 화이자는 제네릭 생성을 막기 위해 신속하게 대응했고, 2020년 8월, 시그마 제약 그룹, Sunshine Lake, 유니켐 연구소를 상대로 특허 침해 소송에서 승소했다. 앞서 다른 25개 회사와 특허 소송을 해결했다. 2021년 9월, 연방 순회 항소 법원은 이 판결을 지지했다. 그 결과 아픽사반 제네릭은 적어도 2026년까지, 어쩌면 2031년까지 미국에서 출시되지 않을 가능성이 높다.

2022년 7월, 캐나다 제네릭 의약품 회사인 아포텍스는 아픽사반 판매 승인을 받았다.

아픽사반은 인플레이션 감축법에 따라 미국에서 가격 협상 대상이 되는 10가지 의약품 중 하나이다. 메디케어 & 메디케이드 서비스 센터가 주도하는 이 협상은 메디케어 수혜자의 가격에 적용된다. 브리스톨 마이어스 스퀴브(BMS)는 협상 초기 보도에 대해 엘리퀴스의 자비 부담 가격을 강조하며 대응했다. 2023년 8월 인터뷰에서 한 BMS 고위 임원은 환자들이 이미 낮은 자비 부담 가격을 받고 있다고 주장하며 "엘리퀴스 복용 노인들은 평균적으로 한 달에 약 55USD를 지불하고, 엘리퀴스 환자의 절반 이상(상업 보험 또는 메디케어)이 45USD 이하를 지불한다"고 언급했다. 협상 결과는 2024년 8월에 발표되었으며, 엘리퀴스 30일분에 대한 메디케어 협상 가격은 231USD로, 2023년 정가 521USD에서 56% 감소했다. 이 가격은 2026년부터 적용될 예정이다.

6.2. 한국 시장 및 정치적 동향

Apixaban^영어은 인플레이션 감축법에 따라 미국에서 가격 협상 대상이 되는 10가지 의약품 중 하나이다. 메디케어 & 메디케이드 서비스 센터가 주도하는 이 협상은 메디케어(미국) 수혜자의 가격에 적용된다. 브리스톨 마이어스 스퀴브(BMS)는 협상 초기 보도에 대해 엘리퀴스의 자비 부담 가격을 강조하며 대응했다. 2023년 8월 인터뷰에서 한 BMS 고위 임원은 환자들이 이미 낮은 자비 부담 가격을 받고 있다고 주장하며 "엘리퀴스 복용 노인들은 평균적으로 한 달에 약 55USD를 지불하고, 엘리퀴스 환자의 절반 이상(상업 보험 또는 메디케어)이 45USD 이하를 지불한다"고 언급했다. 협상 결과는 2024년 8월에 발표되었으며, 엘리퀴스 30일분에 대한 메디케어 협상 가격은 231USD로, 2023년 정가 521USD에서 56% 감소했다. 이 가격은 2026년부터 적용될 예정이다.

일본에서는 2011년 12월에 "심방 세동 환자의 뇌졸중 발병 억제"에 대해 승인 신청을 하여, 2012년 12월에 승인되었다. "정맥 혈전 색전증(심부 정맥 혈전증 및 폐색전증)의 치료 및 재발 억제"에 대해서는 2015년 2월에 승인 신청을 하여, 같은 해 12월에 승인을 취득했다.