항혈소판제
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1. 개요
항혈소판제는 혈소판의 응집을 억제하여 혈전 생성을 막는 약물이다. 허혈성 심장 질환과 같은 심혈관 질환의 치료 및 예방에 사용되며, 아스피린, ADP/P2Y 억제제(클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐러 등), 당단백질 IIB/IIIA 억제제 등이 있다. 아스피린과 ADP/P2Y 억제제의 병용 요법(DAPT)은 단독 요법보다 효과적이지만, 출혈 위험을 증가시킬 수 있다. 항혈소판제는 작용 기전에 따라 여러 종류로 분류되며, 다른 약물, 음식, 특정 질환 등에 의해 효과가 달라질 수 있고 위장관 출혈 등의 부작용이 나타날 수 있다. 수술 전후 관리 및 치과 치료 시 출혈 위험을 고려하여 사용해야 한다.
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| 항혈소판제 | |
|---|---|
| 약리학적 정보 | |
| ATC 코드 | B01AC (항혈소판제) |
| 적응증 | |
| 작용 기전 | |
| 약물 종류 | |
| 금기 사항 | |
| 부작용 | |
| 주의 사항 | |
| 상호 작용 | |
2. 약제의 선택
항혈소판제는 안정형 및 불안정형 허혈성 심장 질환 모두에 대해 일차적으로 권장되는 치료 약제 중 하나이다.[18] 가장 흔하게는 아스피린이 단일 약제로 사용되지만, 환자가 아스피린에 과민 반응을 보이는 경우에는 ADP/P2Y 억제제가 대신 사용될 수 있다. 더 중증의 합병증이 동반되는 경우에는 이중 항혈소판 요법(DAPT)이나, 경구용 직접 항응고제를 포함하는 삼중 요법을 사용하기도 한다.[19] 임상의는 환자에게 약제를 병용했을 때의 이득과, 병용 치료 시 증가하는 출혈 위험을 고려하여 치료법을 결정해야 한다.[17][18]
2. 1. 병용 투여 (이중 항혈소판 요법, DAPT)
아스피린과 ADP/P2Y 억제제 (클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐러 등)를 병용 투여[20]하면 각각의 약제만 단독으로 투여했을 때보다 더 큰 효과를 낼 수 있다. 이러한 치료법을 이중 항혈소판요법(dual antiplatelet therapy, DAPT)이라고 한다. DAPT는 불안정성 협심증, NSTEMI와 같이 혈전성 질환의 위험이 크거나, 발생 위험이 높은 환자에게 사용된다.[18] DAPT는 심장 발작, 뇌졸중, 심혈관계 질환으로 인한 사망률을 유의하게 감소시키지만, 주요 출혈 위험을 크게 증가시키므로 저위험군 환자에게는 사용하지 않는다.[21] 콤플라빈 복합정(클로피도그렐 + 아스피린)과 같이 두 가지 항혈소판제를 하나로 합친 복합제도 사용된다.[13]3. 분류
항혈소판제는 작용 기전에 따라 다음과 같이 분류할 수 있다.
- ADP 수용체 억제제
- 칸그렐러 (켄그릴)
- 클로피도그렐 (플라빅스)
- 프라수그렐 (에피언트)
- 티카그렐러 (브릴린타)
- 티클로피딘 (티클리드)
- 아데노신 재흡수 억제제
- 디피리다몰 (페르산틴)
- 당단백질 IIB/IIIA 억제제 (정맥 주사 전용)
- 압식시맙 (리오프로)
- 엡티피바티드 (인테르그릴린)
- 티로피반 (아그라스타트)
- 비가역적 사이클로옥시게나제 억제제
- 아스피린
- 트리플루살 (디스그렌)
- 포스포다이에스터레이스 억제제
- 실로스타졸 (프레탈)
- 프로테이스 활성화 수용체-1 길항제
- 보라팍사르 (존티비티)
- 트롬복산 억제제
- 트롬복산 수용체 길항제 (테루트로반 등)
- 트롬복산 합성효소 억제제
3. 1. 트롬복산 및 프로스타글란딘 관련 약물
;COX-1 억제제: 아스피린이 대표적이다. 혈소판에는 핵이 없어 분화된 후 7일 동안의 혈소판 수명 동안 새로운 단백질이 합성되지 않는다. 사이클로옥시게나제 (COX-1)에 아스피린이 결합하여 비가역적으로 효소를 불활성화시키므로, 트롬복산 A2(TXA2)가 생성되지 않아 혈소판이 응집되지 않는다. 아스피린이 소량이면 단백질이 보충되는 혈관벽에는 COX-1이 불활성화되지 않고, COX-2도 활성이 유지되므로 혈관 확장 작용과 혈소판 응집 감소 작용이 있는 프로스타글란딘 I3 (PGI3)는 혈관벽에서 공급된다. 이전에는 보험 적용이 인정되지 않았지만, 뇌경색과 허혈성 심장 질환에 처방이 인정되게 되었다. 바파린 (저용량 81mg, 진통제로 사용할 때는 330mg)과 바이아스피린이 유명하다.[1]
;프로스타글란딘 제제
: 경구 투여가 가능한 PGI2 유도체 제제 및 PGE1 유도체 제제 외에 정맥 내 투여되는 약물도 있으며, 리포화 제제는 혈전에 모이기 때문에 점적 주사가 아닌 주사로 투여할 수 있다. PGE1 유도체 제제인 리마프로스트 알파덱스(오팔몬, 프로레날)와 PGI2 유도체 제제인 베라프로스트 (돌너, 프로사이린)가 경구제로 있다. 베라프로스트는 폐고혈압에도 적응증이 있으며, 리마프로스트 알파덱스는 척추관 협착증에 사용되는 경우가 있다.[1]
;어유
: EPA 및 DHA 등은 혈소판 응집 작용이 약한 TXA3로 대사되므로, 결과적으로 혈관 확장과 항혈소판 작용을 나타낸다. 지질 이상증과 폐쇄성 동맥 경화증에 적응증이 있다. 지질 이상증 치료도 겸하는 Ethyl eicosapentaenoic acid|이코사펜트산 에틸영어 (에파데일)이 유명하다.[1]
;트롬복산 합성 효소 억제제
: 혈소판 응집을 촉진하고 혈관을 수축시키는 TXA2의 합성 효소를 억제한다. 그렇게 되면 조직에 공급되어 PGI2의 생성도 증가한다. 뇌경색 급성기에 정맥 주사로 투여하는 외에, 지주막하 출혈에 따른 혈관 수축에도 적응증이 있다. 오자그렐 나트륨 (카타클롯, 킨본)이 유명하다.[1]
3. 2. cAMP 및 칼슘 이온 농도 관련 약물
;티에노피리딘 유도체: 혈소판 표면에 있는 ADP 수용체의 P2Y1 수용체, P2Y12 수용체는 기능적으로 존재하며, P2Y1 수용체는 혈소판의 형태 변화에, P2Y12 수용체는 혈소판 응집 촉진 작용에 관여한다. 티에노피리딘 유도체는 P2Y12 수용체의 특이적인 억제제로, P2Y12-Gi의 신호를 거쳐 아데닐산 시클라제 활성화 억제를 억제하여 혈소판 응집을 방해한다. GP IIb-IIIa 복합체의 활성화도 억제한다. 염산 티클로피딘(파날진)이 있지만, 혈소판 감소증이나 간 장애를 주의 깊게 관찰해야 한다. 부작용이 적은 클로피도그렐(플라빅스)은 2006년 5월부터 국내에서 판매되고 있다. 프라수그렐(에피언트)은 클로피도그렐을 능가하는 심혈관 이벤트 억제 효과를 보여 2014년 2월에 승인되었다. 티클로피딘은 뇌경색, 지주막하 출혈 후 합병증 예방에 사용되며, 클로피도그렐은 PCI 후와 같은 허혈성 심장 질환이나 죽상 혈전성 뇌색전증에 사용된다.[1]
;PDE3 억제
: 포스포디에스테라제를 억제하면 세포 내 환상 아데노신 일인산 농도가 상승하여 혈소판이 응집되지 않는다. 부작용으로 심박수가 증가하여 두근거림을 느낄 수 있다. 서맥 환자에게는 유리하게 작용한다. 실로스타졸(프레탈) 등이 있으며, 프레탈은 심인성 뇌경색증 외에 폐쇄성 동맥 경화증의 통증 개선 효과도 보고되고 있다.[1]
;5−세로토닌 수용체 2 길항제
: 혈소판에 존재하며, 혈전 생성 시 응집을 촉진하는 5-HT2 수용체의 길항제이다. 염산 살포그렐레이트(앰프라크)가 있다.[1]
3. 3. 기타
- 아데노신 재흡수 억제제
- * 디피리다몰 (페르산틴)
- 당단백질 IIb/IIIa 억제제 (정맥 주사 전용)
- * 압식시맙 (리오프로)
- * 엡티피바티드 (인테르그릴린)
- * 티로피반 (아그라스타트)
- 비가역적 고리형 산소화효소 억제제
- * 아스피린
- * 트리플루살 (디스그렌)
- 프로테이스 활성화 수용체 1(PAR-1) 길항제
- * 보라팍사르 (존티비티)
- 트롬복산 억제제
- * 트롬복산 수용체 길항제 - 테루트로반 등
- * 트롬복산 합성효소 억제제
4. 의학적 사용
혈전증이나 혈전색전증이 발생했을 때 심장 발작, 폐색전증, 뇌졸중 등 치명적인 결과로 이어질 수 있는 특정 질환을 가진 환자들에게 동맥혈전증의 예방과 치료는 필수적이다.[16] 항혈소판제 사용을 필요로 하는 환자들에는 심방세동 유무에 관계없이 뇌졸중이 있는 환자, 어떠한 경우든 심장 수술 (특히 인공판막 치환술)을 받은 환자, 관상동맥 스텐트가 삽입된 상태의 환자, 안정성 협심증 등 관상동맥질환이 있는 환자, 말초동맥질환 환자 등이 있다.[16]
동맥혈전증의 치료법에는 항혈소판제 투여와 혈전용해가 있다. 항혈소판제는 동맥의 혈전 발생에 필요한, 혈관 손상 부위에서의 혈소판 활성화 정도를 변화시켜 작용한다.
항혈소판제의 종류는 다음과 같다.
- '''아스피린'''과 '''트리플루살'''은 COX 효소를 비가역적으로 억제하여 TXA2(트롬복산 - 사이클릭 AMP를 낮추고 혈소판 방출 반응을 시작하는 강력한 혈관 수축제)의 혈소판 생성을 감소시킨다.
- '''클로피도그렐'''은 IIb/IIIa 복합체의 ADP 의존적 활성에 영향을 미친다.
- '''디피리다몰'''은 혈소판 포스포디에스테라제를 억제하여 PGI2 작용을 강화하는 사이클릭 AMP를 증가시킨다. 이는 TXA2의 작용에 반대한다.
- '''에포프로스테놀'''은 혈액 투석(헤파린 사용 여부와 관계없이) 중 혈소판 응집을 억제하기 위해 사용되는 프로스타사이클린이며, 일차성 폐동맥 고혈압에도 사용된다.
- '''당단백질 IIb/IIIa 수용체 길항제'''는 피브리노겐 및 폰 빌레브란트 인자에 대한 혈소판의 수용체를 차단한다. 3가지 종류가 있다.
- 마우스-인간 키메라 항체(예: 앱시시맙)
- 합성 비펩타이드(예: 티로피반)
- 합성 펩타이드(예: 옙티피바타이드)
5. 수술 전후 관리
항혈소판요법은 수술 도중 출혈 위험을 증가시킬 수 있지만, 항혈소판요법을 중단하면 심근경색 등 혈전성 질환의 위험이 높아진다.[22] 따라서 수술 전후 항혈소판제 사용 여부는 혈전 생성 위험과 출혈 위험을 비교하여 신중하게 결정해야 한다.[23]
2018년 코크란 리뷰에서는 심장 이외의 수술에서 항혈소판요법 지속 여부가 사망률, 주요 출혈, 허혈성 사건 등에 큰 차이를 만들지 않는다는 낮은 수준의 근거를 발견했다.[22] 또한, 수혈이 필요한 출혈 발생 위험에도 큰 차이가 없다는 중간 수준의 근거도 발견했다.[22]
수술 전 항혈소판제 관리 지침은 다음과 같다.
- 풍선 혈관 성형술 후: 시술 후 2주 후 수술 가능.
- 베어 메탈 스텐트 삽입 후: 최소 1개월 이중 항혈소판 요법(DAPT) 필요.
- 관상 동맥 우회술(CABG) 후: 회복 후 즉시 수술 가능, DAPT 필요 없음.
- 선택적 수술 환자: 가급적 6~12개월 DAPT 지속.
대부분 아스피린과 ADP/P2Y 억제제[12](클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐러 등) 조합인 "이중 항혈소판 요법"(DAPT)이 사용된다.
6. 치과 치료 시 관리
치과의사는 항혈소판제를 복용하는 환자의 출혈 위험을 평가하고 관리해야 한다.[3] 출혈 위험이 높은 치과 시술과 낮은 시술을 구분하여 치료 계획을 수립해야 한다.[3]
| 출혈을 유발할 가능성이 낮은 치과 시술 | 수술 후 출혈 합병증의 위험이 낮은 치과 시술 | 수술 후 출혈 합병증의 위험이 높은 치과 시술 |
|---|---|---|
| 흡입 주사기와 혈관 수축제를 사용한 국소 마취 | 제한된 상처 크기로 최대 3개의 치아 단순 발치 | 수술, 큰 상처 또는 한 번에 3개 이상의 치아를 포함하는 발치 |
| 기본 치주 검사(BPE) | 구강 내 부종의 절개 및 배농 | 피판술 |
| 치은연상 치태, 치석, 착색 제거 | 6포인트 전체 치주 검사 | 치은 윤곽 성형 |
| 치은연상 마진을 이용한 직접 또는 간접 수복 | 치근면 연마 및 치은연하 스케일링 | 생검 |
| 순근관 치료 | 치은연하 마진을 이용한 직접 또는 간접 수복 | |
| 보철 시술 | ||
| 치아 교정 장치의 장착 및 조정 |
7. 상호작용과 부작용
항혈소판제는 복용 중인 다른 약물, 질환, 음식, 보충제 등에 의해 효과가 변할 수 있다. 항혈소판제 효과가 증가하면 출혈 위험이 커지고, 감소하면 혈전 생성 위험이 커진다.[16] 여러 항혈소판제를 함께 사용하면 약물 독성이 증가할 수 있으며, 위장관 출혈은 흔한 부작용이다.[24]
7. 1. 다른 약제
항혈소판제의 효과는 환자가 복용하는 약물, 현재의 건강 상태, 섭취하는 음식 및 보충제에 따라 영향을 받을 수 있다.[3] 항혈소판제의 효과는 증가하거나 감소할 수 있는데, 효과가 증가하면 출혈 위험이 커지고, 출혈이 오래 지속되거나 과도해질 수 있다. 반대로 효과가 감소하면 출혈 위험은 줄지만, 혈전색전증의 위험이 커진다.[3]항혈소판제의 효과를 증가시킬 수 있는 약물은 다음과 같다.[16][3]
- 골수억제와 관련되거나 세포독성을 가지는 약제들: 레플루노미드, 하이드로클로로퀸, 아달리무맙, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 설파살라진, 페니실라민, 금, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미코페놀레이트 등
- 신경계에 영향을 미치는 약물 - 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 등
- 비스테로이드성 항염증제(NSAID) - 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센 등
- 다른 항응고제나 항혈소판제
항혈소판제의 효과를 감소시킬 수 있는 약물은 다음과 같다.[16][3]
혈관 질환이 있는 환자에게 치과 치료 시 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 사용하는 것은 권장되지 않는데, 이는 NSAID가 항혈소판 효과를 가지기 때문이다. 대신 파라세타몰이나 코데인/파라세타몰(코-코다몰) 등의 단순 마취제를 우선적으로 선택해야 한다. NSAID 사용이 필요한 경우, 치과 치료 기간이 길어질수록 출혈 위험이 증가한다는 점을 유념해야 한다.[16][3]
7. 2. 의학적 상태
항혈소판제 효과를 증가시킬 수 있는 의학적 상태에는 만성 신부전, 간질환, 혈액학적 악성 종양, 최근 받은 화학요법, 진행성 심부전, 유전성 출혈 장애(혈우병, 폰 빌레브란트 병 등), 특발성 혈소판감소성 자반증 등이 있다.[16] 항혈소판제의 효과는 환자가 복용하는 약물, 현재의 건강 상태, 섭취하는 음식 및 보충제에 의해 영향을 받을 수 있다.[3]7. 3. 음식과 보충제
세인트존스워트, 은행, 마늘 등은 항혈소판제 효과를 증가시킬 수 있는 음식이나 보충제이다.[16] 항혈소판제의 흔한 부작용으로 위장관 출혈이 있다.[11]참조
[1]
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2006-01-01
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2016-03-09
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2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart diseasem
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논문
2011 ACCF/AHA focused update of the Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (updating the 2007 guideline)
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