화학요법

3. 화학 요법의 원리

화학 요법이라는 말은 감염, 악성 종양, 자가 면역 질환의 치료에 사용된다. 근본적인 병인은 다르지만, 약리학적 견지에서 일반적인 치료 원칙은 모두 선택독성을 목표로 한다는 점에서 매우 유사하다. 선택 독성이란 특정 종류의 생물에게만 치명적인 독성을 발휘하도록 하는 성질을 의미한다.^{[154][155][156]}

선택 독성의 원리는 다음과 같이 요약할 수 있다.

• 숙주(환자)에게는 존재하지 않고, 병원체나 암세포에만 있는 특이적인 표적 물질을 공격한다.
• 숙주와 유사하지만 동일하지 않은 병원체, 암세포의 표적 물질을 공격한다.
• 숙주와 병원체, 암세포에 공통적으로 존재하지만 그 중요성이 다른 표적 물질을 공격한다.

4. 종류

화학요법에 사용되는 약물은 작용 방식이나 화학 구조에 따라 다양하게 분류된다. 주요 약물 종류로는 알킬화제, 대사길항제, 안트라사이클린, 식물 알칼로이드, 토포아이소머라아제 저해제, 단일클론 항체 등이 있다.^{[35][38][40][43][44][60]}

최근 개발된 일부 신약들은 기존 약물과 달리 DNA를 직접 손상시키지 않는다. 대표적인 예로 이매티닙이 있는데, 이는 티로신키나아제 저해제로 특정 암에서 나타나는 분자 수준의 이상을 표적으로 삼는다. 이러한 약물들은 표적 치료제로 불리며, 부작용이 비교적 적으면서 우수한 치료 효과를 보이는 경우가 많다.

호르몬을 이용한 치료 역시 화학요법의 한 종류로 간주될 수 있다. 호르몬 치료는 암세포를 직접 공격하는 대신, 세포의 활동 방식을 변화시켜 암의 성장을 억제하거나 늦춘다. 주로 유방암, 전립샘암과 같이 호르몬의 영향을 받는 특정 암 치료에 사용되며, 단독으로 사용되기보다는 다른 치료법과 병행하여 보조적인 역할을 수행하는 경우가 많다.

하기의 약물 분류는 국제약물분류체계(Anatomical Therapeutic Chemical Classification System, ATC)를 기반으로 하고 있으며, 기재된 코드는 해당 종류의 약물을 모두 포함한다.

4. 1. 알킬화제 (L01A)

4. 2. 대사길항제 (L01B)

• 항엽산제: 메토트렉세이트와 페메트렉시드가 있다.
• 메토트렉세이트는 디하이드로폴산 환원 효소(DHFR)를 억제한다. 이 효소는 디하이드로폴산을 테트라하이드로폴산으로 전환하는데, 테트라하이드로폴산은 DNA 합성과 세포 분열에 필수적인 티미딜산과 퓨린 합성에 필요하다. 메토트렉세이트가 DHFR을 억제하면 세포 내 엽산 조효소가 부족해져 DNA 합성이 저해된다.^[5][6]
• 페메트렉시드는 퓨린과 피리미딘 합성에 영향을 미치는 또 다른 항대사 물질로, 따라서 DNA 합성도 억제한다. 이는 주로 효소 티미딜산 합성 효소를 억제하지만, DHFR, 아미노이미다졸 카르복사미드 리보뉴클레오타이드 포르밀전이효소 및 글리시나미드 리보뉴클레오타이드 포르밀전이효소에도 영향을 미친다.^[41]
• 플루오로피리미딘: 플루오로우라실과 카페시타빈이 있다.
• 플루오로우라실은 세포 내에서 대사되어 최소 두 가지 활성 생성물, 즉 5-플루오로우라딘 모노포스페이트(FUMP)와 5-플루오로-2'-데옥시우라딘 5'-포스페이트(fdUMP)를 형성하는 핵염기 유사체이다. FUMP는 RNA에 통합되고 fdUMP는 효소 티미딜산 합성 효소를 억제한다. 이 두 가지 모두 세포 사멸을 유발한다.^[6]
• 카페시타빈은 활성 약물을 생성하기 위해 세포 내에서 분해되는 5-플루오로우라실의 전구 약물이다.^[42]
• 데옥시뉴클레오사이드 유사체: 시타라빈, 젬시타빈, 데시타빈, 아자시티딘, 플루다라빈, 네라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 및 펜토스타틴이 포함된다.
• 티오퓨린: 티오구아닌과 머캅토퓨린이 포함된다.^[35][40]

4. 3. 식물 알칼로이드와 테르펜 (L01C)

4. 3. 1. 빈카 알칼로이드 (L01CA)

4. 3. 2. 포도필로톡신 (L01CB)

4. 3. 3. 텍산 (L01CD)

4. 3. 4. 토포아이소머라아제 저해제 (L01CB, L01XX)

4. 4. 항암성 항생제 (L01D)

4. 5. 호르몬 치료

5. 치료 전략

화학요법 약물 투여에는 여러 전략이 있다. 화학요법은 치료를 목적으로 하거나, 생명을 연장하고 증상을 완화하는 것을 목표로 할 수 있다.

• '''유도 화학요법'''은 화학요법 약물을 이용한 1차 암 치료법으로, 치료를 목적으로 한다.^[1][5]
• '''병용 요법'''은 수술, 방사선 치료, 고온 요법 등 다른 암 치료법과 화학요법 약물을 함께 사용하는 것이다.
• '''강화 화학요법'''은 암이 관해된 후 무병 생존 기간 연장과 전체 생존율 향상을 위해 투여하며, 관해를 유도했던 약물과 동일한 약물을 사용한다.^[5]
• '''증량 화학요법'''은 강화 화학요법과 목적은 같지만, 유도 화학요법과는 다른 약물을 사용한다.^[5]
• '''병용 화학요법'''은 여러 종류의 약물을 동시에 사용하는 치료법이다. 각 약물은 작용 기전과 부작용이 다르다. 이 방법은 단일 약제에 대한 내성 발생 가능성을 최소화하고, 약물 용량을 낮춰 독성을 줄이는 장점이 있다.^[5][6][4]
• '''선행 화학요법'''은 수술 등 국소 치료 전에 1차 종양의 크기를 줄이기 위해 시행한다.^[5] 또한 미세 전이 위험이 높은 암에도 적용된다.^[7]
• '''보조 화학요법'''은 방사선 치료나 수술 같은 국소 치료 후에 시행한다. 눈에 보이는 암은 거의 없지만 재발 위험이 있을 때 사용하며, 다른 부위로 퍼졌을 수 있는 암세포(미세 전이)를 제거하여 재발률을 낮추는 데 목적이 있다.^[5][8]
• '''유지 화학요법'''은 관해 상태를 오래 유지하기 위해 저용량 약물을 반복적으로 투여하는 치료이다.^[4][5]
• '''구제 화학요법''' 또는 '''완화 화학요법'''은 완치를 목적으로 하지 않고, 종양의 크기를 줄여 증상을 완화하고 기대 수명을 늘리기 위해 시행한다. 일반적으로 독성이 비교적 적은 약물 요법을 사용한다.^[5]

6. 투여

7. 부작용

화학요법 기술은 사용하는 약물의 종류에 따라 다양한 부작용을 나타낸다. 가장 흔한 약물은 혈구, 구강, 위, 장의 내벽 세포 등 신체의 빠르게 분열하는 세포에 주로 영향을 미친다. 화학요법과 관련된 의인성 독성은 투여 후 몇 시간 또는 며칠 이내에 급성으로 발생하거나, 수 주에서 수 년에 걸쳐 만성적으로 발생할 수 있다.^[5]

대부분의 화학요법은 면역 체계의 억제를 유발할 수 있으며, 이는 종종 골수를 마비시키고 백혈구, 적혈구, 혈소판의 감소로 이어진다. 빈혈과 혈소판 감소증은 수혈을 필요로 할 수 있다. 호중구 감소증 (호중성 과립구 수가 0.5 × 10⁹/리터 미만으로 감소)은 합성 G-CSF (과립구 집락 자극 인자, 예: 필그라스팀, 레노그라스팀, 에프베마레노그라스팀 알파)으로 개선될 수 있다.^[73] 일부 요법에서 발생하는 매우 심각한 골수억제의 경우, 거의 모든 골수 줄기 세포가 파괴되어 ''동종'' 또는 ''자가'' 골수 이식이 필요하다. (자가 골수 이식에서는 치료 전에 환자로부터 세포를 제거하여 증식시킨 다음 후에 다시 주입하고, ''동종'' 골수 이식에서는 공여자를 사용한다.) 그러나 일부 사람들은 골수에 대한 이러한 간섭으로 인해 여전히 질병이 발생한다.^[74]

화학요법을 받는 사람들은 손을 씻고 아픈 사람을 피하며 감염을 줄이기 위한 다른 조치를 취하도록 권장되지만, 감염의 약 85%는 사람 자신의 인간 위장관 (구강 포함)과 피부에 자연적으로 존재하는 미생물에 의해 발생한다.^[75] 이는 패혈증과 같은 전신 감염 또는 단순 헤르페스, 대상 포진 또는 인간 헤르페스 바이러스의 다른 구성원과 같은 국소 발병으로 나타날 수 있다.^[76] 발열 또는 감염 징후가 나타나기 전에 퀴놀론 항생제 또는 트리메토프림/설파메톡사졸과 같은 일반적인 항생제를 복용하면 질병 및 사망 위험을 줄일 수 있다.^[77] 때로는 면역 체계가 치명적으로 낮은 수준으로 억제되어 화학요법 치료를 연기하기도 한다.

일본에서는 정부가 화학요법을 받는 사람들의 면역 체계 억제를 억제하기 위해 ''구름버섯''과 같은 일부 약용 버섯의 사용을 승인했다.^[78]

트릴라시클립은 화학요법으로 인한 골수억제를 예방하기 위해 승인된 사이클린 의존성 키나제 4/6의 억제제이다. 이 약물은 화학요법 전에 투여되어 골수 기능을 보호한다.^[79]

면역 체계 억제로 인해 호중구 감소성 장염(맹장염)은 "화학 요법의 생명을 위협하는 위장 합병증"이다.^[80] 맹장염은 메스꺼움, 구토, 설사, 복부 팽만, 발열, 오한, 또는 복통 및 압통을 포함한 증상으로 나타날 수 있는 장 감염이다.^[81] 맹장염은 응급 의료 상황이다. 예후가 매우 좋지 않으며 신속하게 인지하고 적극적으로 치료하지 않으면 종종 치명적이다.^[82] 성공적인 치료는 높은 의심 지수와 CT 스캔 사용을 통한 조기 진단, 비복잡성 사례에 대한 비수술적 치료, 때로는 재발을 방지하기 위한 선택적 우측 반결장 절제술에 달려 있다.^[82]

구역질, 구토, 식욕 부진, 설사, 복통 및 변비는 빠르게 분열하는 세포를 죽이는 화학 요법 약물의 흔한 부작용이다.^[83] 영양실조와 탈수는 위장관 손상으로 인해 환자가 충분히 먹거나 마시지 못하거나 구토를 자주 할 때 발생할 수 있다. 이는 급격한 체중 감소를 초래하거나, 메스꺼움이나 속쓰림을 완화하기 위해 과식하는 경우 때때로 체중 증가를 초래할 수 있다. 일부 스테로이드 약물도 체중 증가를 유발할 수 있다. 이러한 부작용은 항구토제 약물로 자주 감소하거나 제거할 수 있다. 또한 신뢰도가 낮은 증거에 따르면, 프로바이오틱스가 화학 요법 단독 또는 방사선 요법과 관련된 설사를 예방하고 치료하는 데 효과가 있을 수 있다.^[84] 그러나 설사와 팽만감은 매우 심각하고 생명을 위협할 수 있는 응급 의료 상황이며 즉각적인 치료가 필요한 장티푸스의 증상이기도 하므로 높은 의심 지수가 적절하다.^[85] 구내염은 화학 요법에 의한 점막 손상이나 감염으로 인해 난치화되기 쉬우며, 구강 내 케어와 자극적인 음식 섭취 제한이 필요하다.

화학요법 또는 방사선 치료의 성공적인 치료 후 이차 종양의 발생이 발생할 수 있다. 가장 흔한 이차 종양은 알킬화제 또는 토포이소머라제 억제제로 치료한 후에 주로 발생하는 이차 급성 골수성 백혈병이다.^[107] 소아암 생존자는 치료 후 30년 동안 일반 인구보다 이차 종양에 걸릴 확률이 13배 이상 높다.^[108]

일부 유형의 화학요법은 생식 독성이 있어 불임을 유발할 수 있다.^[109] 위험이 높은 화학요법에는 프로카바진과 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 클로르메틴과 같은 다른 알킬화제가 포함된다.^[109] 중간 위험 약물에는 독소루비신 및 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 유사체가 포함된다.^[109] 반면에 생식 독성 위험이 낮은 치료법에는 빈크리스틴 및 빈블라스틴과 같은 식물 유도체, 블레오마이신 및 닥티노마이신과 같은 항생제, 메토트렉세이트, 메르캅토푸린 및 5-플루오로우라실과 같은 항대사 물질이 있다.^[109] 여성 불임은 조기 난소 부전으로 인한 원시 난포 손실로 인해 발생한다.^[110] 사람들은 화학 요법 전에 정액, 난소 조직, 난자 또는 배아의 냉동 보존을 포함하여 여러 가지 생식력 보존 방법을 선택할 수 있다.^[111] 잠재적인 보호 또는 완화 제제에는 GnRH 유사체가 포함되며, 여러 연구에서 인간에게 ''생체 내'' 보호 효과가 나타났지만, 일부 연구에서는 그러한 효과가 나타나지 않았다. 스핑고신-1-인산 (S1P)은 유사한 효과를 보였지만, 그 메커니즘은 화학 요법 약물의 세포 자멸사 작용을 방해할 수도 있다.^[113]

화학요법은 임신 중, 특히 임신 제1 삼 분기 동안 기형성이 있으며, 이 시기에 화학요법 중 임신 사실이 밝혀지면 보통 낙태가 권장된다.^[115] 제2 및 제3 삼 분기 노출은 일반적으로 기형성 위험 및 인지 발달에 대한 유해한 영향은 증가시키지 않지만, 다양한 임신 합병증 및 태아 골수 억제의 위험을 증가시킬 수 있다.^[115] 가임기 여성 환자는 화학요법 중 및 마지막 투여 후 몇 개월 동안(예: 독소루비신의 경우 6개월^[116]) 효과적인 피임을 사용해야 한다. 이전에 화학요법 또는 방사선 치료를 받은 남성의 경우, 치료 후 임신한 자녀에게 유전적 결함이나 선천성 기형이 증가하지 않는 것으로 보인다.^[115] 보조 생식 기술 및 미세 조작 기술의 사용은 이 위험을 증가시킬 수 있다.^[115] 이전에 화학요법을 받은 여성의 경우, 후속 임신에서 유산 및 선천성 기형이 증가하지 않는다.^[115]

항암화학요법을 받는 사람들의 30~40%는 항암화학요법으로 유발된 말초신경병증(CIPN)을 경험하는데, 이는 손과 발에서 시작하여 때로는 팔과 다리로 진행되는, 진행성, 지속적이며 종종 비가역적인 상태로, 통증, 따끔거림, 무감각, 그리고 추위에 대한 민감성을 유발한다.^[117] CIPN과 관련된 화학요법 약물에는 탈리도마이드, 에포틸론, ''빈카'' 알칼로이드, 탁산, 프로테아좀 억제제, 그리고 백금 기반 약물이 있다.^[2][118] CIPN의 발생 여부와 정도는 약물의 선택, 사용 기간, 총 투여량 및 환자가 이미 말초신경병증을 가지고 있는지 여부에 따라 결정된다. 증상은 주로 감각이지만, 어떤 경우에는 운동 신경과 자율신경계에 영향을 미친다.^[119] CIPN은 종종 첫 번째 화학 요법 투여 후 발생하며 치료가 계속됨에 따라 심해지지만, 이러한 진행은 일반적으로 치료 완료 시점에 멈춘다. 백금 기반 약물은 예외로, 이러한 약물의 경우 감각이 치료 종료 후 몇 달 동안 계속 악화될 수 있다.^[120] 일부 CIPN은 비가역적인 것으로 보인다.^[120] 통증은 종종 약물이나 다른 치료법으로 관리할 수 있지만, 무감각은 일반적으로 치료에 잘 반응하지 않는다.^[121]

화학요법을 받는 일부 사람들은 피로감이나 집중력 저하와 같은 비특이적인 신경인지 문제를 보고하며, 이는 때때로 화학요법 후 인지 장애라고 불리며, 대중 및 소셜 미디어에서는 "화학 뇌"라고 불린다.^[122]

특히 크기가 큰 종양과 백혈구 수치가 높은 림프종, 기형종, 일부 백혈병 환자에게서 일부 사람들은 종양 용해 증후군을 겪을 수 있다. 암세포가 빠르게 파괴되면서 세포 내부의 화학 물질이 방출된다. 이로 인해 혈액 내 요산, 칼륨, 인산염 수치가 높아진다. 높은 인산염 수치는 부갑상선 기능 저하증을 유발하여 혈액 내 칼슘 수치를 감소시킨다.^[123] 이는 신장 손상을 일으키며, 높은 칼륨 수치는 심장 부정맥을 유발할 수 있다. 예방 요법이 있으며, 종양이 큰 환자에게 종종 시작되지만, 치료하지 않으면 사망에 이를 수 있는 위험한 부작용이다.^[6]

심장 독성 (심장 손상)은 안트라사이클린 약물 (독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 리포좀 독소루비신) 사용 시 특히 두드러진다. 이는 세포 내 자유 라디칼 생성 및 그에 따른 DNA 손상이 원인일 가능성이 가장 높다. 심장 독성을 유발하는 다른 화학 요법제로는 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 클로파라빈 등이 있으며, 발생 빈도는 더 낮다.^[124]

간 독성 (간 손상)은 많은 세포 독성 약물에 의해 발생할 수 있다. 간 손상에 대한 개인의 감수성은 암 자체, 바이러스 간염, 면역 억제 및 영양 결핍과 같은 다른 요인에 의해 변경될 수 있다. 간 손상은 간 세포 손상, 간 동맥 증후군 (간의 정맥 폐쇄), 담즙 정체 (담즙이 간에서 장으로 흐르지 않음) 및 간 섬유증으로 구성될 수 있다.^[125][126]

신장 독성 (신장 손상)은 종양 용해 증후군 및 신장에 의한 약물 제거의 직접적인 영향으로 발생할 수 있다. 다양한 약물은 신장의 다른 부분에 영향을 미치며 독성은 무증상일 수 있거나 (혈액 또는 소변 검사에서만 확인) 급성 신장 손상을 유발할 수 있다.^[127][128]

이독성 (내이 손상)은 현기증 및 어지럼증과 같은 증상을 유발할 수 있는 백금 기반 약물의 흔한 부작용이다.^[129][130] 백금 유사체를 투여받은 어린이는 청력 손실이 발생할 위험이 있는 것으로 나타났다.^{[131][132][133]}

덜 흔한 부작용으로는 붉은 피부(홍반), 건조한 피부, 손톱 손상, 구강 건조증(구강 건조증), 체액 저류, 성 불능 등이 있다. 일부 약물은 알레르기 또는 가성 알레르기 반응을 유발할 수 있다.

특정 화학 요법제는 심혈관 질환(예: 독소루비신), 간질성 폐 질환(예: 블레오마이신) 및 때때로 이차 종양(예: 호지킨병에 대한 MOPP 요법)을 포함한 장기별 독성과 관련이 있다.^[134] 손발 증후군은 세포 독성 화학 요법의 또 다른 부작용이다.^[135]

영양 문제는 진단 시 및 화학 요법 치료를 받는 암 환자에게서도 자주 관찰된다. 연구에 따르면 암 치료를 받는 어린이와 청소년의 경우, 비경구 영양이 장내 영양에 비해 체중 증가와 칼로리 및 단백질 섭취 증가로 이어지는 데 도움이 될 수 있다.^[136]

암 등의 중대한 질환이나 생명을 위협하는 질환을 앓고 있는 환자의 삶의 질을 개선하기 위해 실시하는 치료, 간호를 '''지지 요법'''이라고 한다. 질환의 치료로 나타나는 부작용을 완화하기 위해 실시하는 경우도 있다. 일반적으로 그 목적은 질환의 증상 또는 질환의 치료로 인한 부작용, 또는 질환 및 그 치료와 관련된 심리적, 사회적 또는 정신적 문제를 완화하는 것이다.

• '''감염증의 지지 요법''': 발열성 호중구 감소증에서는 감염증의 진행이 급격하며, 전형적인 신체 소견이 결여되는 경우도 종종 인정된다. 카리니 폐렴 등의 예방 목적으로 ST 합제를 예방 투여하거나 항진균제 시럽을 사용하는 경우도 있다.
• '''골수 억제의 지지 요법''': 원리적으로는 모든 화학 요법의 투약은 면역계의 억제를 일으켜 골수 기능을 마비시켜 적혈구나 혈소판 등의 혈액 세포(혈구)를 감소시킨다. 적혈구나 혈소판의 감소는 발생하더라도 수혈로 보충할 수 있다. 호중구 감소증은 합성 G-CSF (과립구 집락 자극 인자)로 보충할 수 있다. 경우에 따라서는 투약으로 심각한 골수 억제가 발병하여 조혈모세포(혈구의 줄기 세포)가 파괴된다. 그것은 타인 또는 자기로부터의 조혈모세포 이식이 필요하다는 것을 의미한다. 심각한 골수 억제를 방지하기 위해 많은 화학 요법에서 골수 억제의 강도는 회복 가능한 수준으로 유지되는 경우가 많다. 말초 혈액 중 호중구의 수명은 약 8시간이며, 백혈구 수는 화학 요법 시도 후 7~14일에 최저치를 보이는 경우가 많으며, 나디르(nadir)기라고 한다. 혈소판의 수명은 약 7일이며, 혈소판 감소는 화학 요법 후 약 1주에서 나타나 2~3주에 나디르가 되는 경우가 많다. 적혈구의 경우 수명이 120일로 길기 때문에 빈혈은 수 주에서 수 개월에 걸쳐 완만하게 발현하는 경우가 많다.
• '''소화기 증상의 지지 요법''':
• 구내염: 화학 요법에 의한 점막 손상이나 감염으로 인해 난치화되기 쉽다. 화학 요법을 실시하는 경우에는 구강 내 케어를 실시하고, 또한 극단적으로 뜨거운 것의 섭취를 삼간다.
• 구토: 연수에 존재하는 구토 중추(VC)는 구토와 관련된 반응을 제어하는 반사 중추이다. 화학 요법에 의한 구토는 발병 시기에 따라 급성 구토(항암제 투여 1~24시간 이내), 지연성 구토(투여 후 24~48시간 이후 시작, 5일 정도 지속), 예측성 구토(이전 경험으로 인한 투여 전 구토)로 나뉜다. 각각의 기전에 따라 5-HT3 수용체 길항제(예: 그라니세트론, 온단세트론), 덱사메타손, 메토클로프라미드, 로라제팜, 알프라졸람 등이 사용된다. 보완대체의학을 조합하여 실시함으로써 항암제의 부작용이 경감된다는 보고도 있다^[213][214]。
• 설사: 화학 요법 당일에 나타나는 '''조발성 설사'''(콜린 작용성)와 수일~2주 후에 나타나는 '''지발성 설사'''(점막 손상)가 있다. 지발성 설사는 호중구 감소 시기와 겹치므로 감염증에 주의해야 한다. 로페라미드를 사용하는 경우가 많다.
• '''종양 용해 증후군의 지지 요법''': 중증 림프종과 같은 중대한 종양의 경우, 악성 종양 세포가 급속히 붕괴되어 발생할 수 있다. 치료하지 않으면 치명적인 위험한 부작용으로, 메이론에 의한 소변의 알칼리화 및 대량 수액을 실시하는 경우가 많다.
• '''암성 통증의 지지 요법''': 완화의료의 중요한 부분으로 통증 관리를 목표로 한다.

8. 한계

화학요법은 항상 효과가 있는 것은 아니며, 효과가 있더라도 암을 완전히 파괴하지 못할 수 있다. 화학요법의 한계는 종종 오해되기도 한다. 예를 들어, 불치의 4기 암 진단을 받은 사람들을 대상으로 한 연구에서 폐암 환자의 3분의 2 이상, 대장암 환자의 5분의 4 이상이 화학요법으로 자신의 암을 완치할 수 있다고 믿는 것으로 나타났다.^[137]

혈액-뇌 장벽은 화학요법 약물이 뇌로 전달되는 것을 막는 주요 장애물이다. 이는 뇌가 유해 화학 물질로부터 스스로를 보호하기 위해 정교한 시스템을 갖추고 있기 때문이다. 특정 약물 수송체들은 약물을 뇌에서 뇌 혈관 세포로, 그리고 다시 뇌척수액과 혈액 순환계로 내보내는 역할을 한다. 이러한 수송체들은 대부분의 화학요법 약물을 뇌 밖으로 배출시켜 뇌종양 치료 효과를 감소시킨다. 로무스틴이나 테모졸로미드와 같이 분자 크기가 작고 친유성인 알킬화제만이 혈액-뇌 장벽을 효과적으로 통과할 수 있다.^{[138][139][140]}

종양 내 혈관은 정상 조직의 혈관과 구조 및 기능 면에서 상당히 다르다. 종양이 성장함에 따라 혈관에서 멀리 떨어진 종양 세포는 산소 부족 상태(저산소증)에 빠지게 된다. 이를 극복하기 위해 종양 세포는 새로운 혈관 생성을 유도하는 신호를 보낸다. 그러나 이렇게 새로 형성된 종양 혈관은 구조적으로 불완전하여 종양 전체에 혈액을 제대로 공급하지 못하는 경우가 많다. 많은 화학요법 약물은 순환계를 통해 종양으로 전달되므로, 이러한 비정상적인 혈관 구조는 약물 전달에 심각한 문제를 야기한다.^[141]

약물 저항성은 화학요법 치료 실패의 주요 원인 중 하나이다. 암세포가 약물에 저항성을 나타내는 데에는 여러 기전이 관여한다.

• 약물 배출 펌프: 암세포 표면에는 p-당단백질과 같은 작은 펌프들이 존재하는데, 이들은 화학요법 약물을 세포 밖으로 능동적으로 퍼내는 역할을 한다. 암세포는 스스로를 보호하기 위해 이러한 펌프를 대량 생산할 수 있다. p-당단백질의 기능을 억제하는 약물 개발 연구가 진행 중이지만, 독성 문제와 다른 항암제와의 상호작용 가능성 때문에 어려움을 겪고 있다.^[142][143]
• 유전자 증폭: 암세포는 특정 유전자의 복제본을 여러 개 만드는 유전자 증폭을 통해 약물 효과를 극복할 수 있다. 예를 들어, 약물이 특정 유전자의 발현을 억제하더라도, 유전자 복제본 수가 많으면 약물의 억제 효과를 상쇄하고 세포 증식 능력을 회복할 수 있다.
• 세포자멸사 경로 결함: 대부분의 화학요법 약물은 세포자멸사(프로그램된 세포 사멸)를 유도하여 암세포를 죽인다. 그러나 암세포에서 이 세포자멸사 경로에 결함이 생기면 약물에 반응하지 않고 생존하여 저항성을 획득하게 된다.
• DNA 복구 능력 향상: 많은 화학요법 약물은 암세포의 DNA 손상을 유발한다. 세포 내에는 손상된 DNA를 복구하는 효소들이 존재하는데(DNA 복구), 암세포에서 이러한 DNA 복구 관련 유전자의 발현이 증가하면 약물에 의한 DNA 손상을 효과적으로 복구하여 세포자멸사를 피하고 생존할 수 있다.
• 표적 단백질 돌연변이: 약물이 작용하는 표적 단백질(예: 튜불린)을 만드는 유전자에 돌연변이가 발생하면 약물이 표적 단백질에 제대로 결합하지 못하게 되어 약물 효과가 나타나지 않고 저항성이 생긴다.^[144]
• 세포 스트레스 반응: 화학요법 약물은 암세포에 스트레스를 유발하여 사멸을 유도하지만, 특정 조건에서는 이러한 세포 스트레스가 오히려 다양한 약물에 대한 저항성을 유발하는 유전자 발현 변화를 일으킬 수도 있다.^[145]
• 염증 경로 활성화: 폐암의 경우, 전사 인자인 NF-κB가 염증 경로를 통해 화학요법에 대한 저항성을 유발하는 데 관여하는 것으로 알려져 있다.^{[146][147][148]}

9. 직업적 노출 및 안전한 취급

1970년대에 항종양제(화학요법)가 유해 물질로 확인되었으며, 이후 미국 보건 시스템 약사 협회(ASHP)는 1983년에 유해 약품 취급에 관한 권고안을 발표하고 유해 약품의 개념을 도입했다. 미국 산업안전보건청(OSHA)은 1986년에 처음 지침을 발표하고 1996년, 1999년, 2006년에 이를 업데이트하며 연방 규정을 마련했다.^[175] 국립 산업안전보건연구원(NIOSH)은 이러한 약물에 대한 직장 내 평가를 수행해왔다.

항종양제에 대한 직업적 노출은 불임, 발암 가능성 등 다양한 건강 문제와 관련이 있다. NIOSH 경고 보고서에 따르면, 한 여성 약사가 유두 이행 세포 암종 진단을 받았는데, 이는 진단 12년 전 20개월간 여러 항종양제를 조제했던 병원 근무와 관련 있을 것으로 추정된다.^[176] 다른 위험 요인이 없었기에 항종양제 노출이 원인으로 여겨졌으나, 문헌상 명확한 인과 관계가 확립된 것은 아니다. 또 다른 사례에서는 생물 안전 캐비닛 오작동으로 간호 인력이 항종양제에 노출된 후, 2개월 및 9개월 뒤 유전자 독성 바이오마커 증가가 확인되었다.

항암제는 주로 정맥 주사, 근육 주사, 지주막하강 내 투여, 피하 주사 등으로 투여되며, 투여 전 여러 작업자가 약물을 준비하고 취급하게 된다. 항암제를 취급, 준비, 투여하거나 관련 물품을 청소하는 모든 작업자는 유해 약물 노출 위험이 있다.^[177] 약사는 조제 시, 간호사와 의사는 투여 시, 그 외 의료 시설 종사자는 폐기 시 노출될 수 있다.^[178]

주요 노출 경로는 피부 접촉으로, 의료 종사자가 착용한 장갑에서 상당량의 항암제가 발견되었다. 약물 증기 흡입 또한 잠재적 노출 경로이며, 공기 샘플링에서 위험 수준이 나타나지 않았더라도 주의가 필요하다. 구강 섭취는 위생 기준 강화로 가능성이 낮아졌지만, 여전히 잠재적 경로이다. 바늘 찔림 사고를 통한 주사 노출도 가능하다. 여러 연구에서 의료 종사자의 소변 샘플 분석을 통해 직업적 노출이 실제로 발생함을 확인했다.^[179]

유해 약물 노출은 심각한 건강 위험을 초래한다. 다수의 연구는 항암제가 태아 손실, 선천적 기형, 불임 등 생식계에 부작용을 일으킬 수 있음을 보여준다. 반복 노출된 의료 종사자는 자연 유산, 사산, 선천적 기형 등의 부정적 생식 결과를 겪을 수 있으며, 월경 불순 발생 가능성도 보고되었다. 또한, 노출된 의료 종사자의 자녀에게 학습 장애 위험이 증가할 수 있다.^[180]

이러한 약물은 발암 물질로서의 영향도 미친다. 지난 50년간 여러 연구에서 항암제 노출의 발암성 영향이 나타났으며, 특히 알킬화제는 인간에게 백혈병을 유발하는 것과 관련 있다는 연구 결과가 있다. 항암제에 노출된 간호사에게서 유방암, 비흑색종 피부암, 직장암 위험이 증가했다는 연구도 있다. 다른 연구에서는 항암제가 의료 환경 작업자에게 잠재적인 유전 독성 효과를 나타낼 수 있음을 밝혔다.^[176]

2018년 기준으로 항암제에 대한 직업 노출 기준은 설정되지 않았으며, 미국 직업안전보건청(OSHA)이나 미국 정부 산업 위생 전문가 회의(ACGIH)에서 설정한 작업장 안전 지침은 없다.^[181]

NIOSH는 작업자 노출을 줄이기 위해 환기 캐비닛 사용을 권장한다. 또한 모든 직원에 대한 훈련, 캐비닛 사용법 숙지, 안전 프로그램 기술 초기 평가, 약물 포장 개봉 및 취급 시 보호 장갑 및 가운 착용 등을 권고한다. 개인 보호 장비 착용 시에는 사용 전 장갑의 물리적 결함을 확인하고, 항상 이중 장갑과 보호 가운을 착용해야 한다. 항암제 취급 전후에는 비누와 물로 손을 씻고, 30분마다 또는 찔린 경우 장갑을 교체하며, 사용한 장갑은 즉시 화학요법 폐기물 용기에 버려야 한다.^[182]

사용하는 가운은 폴리에틸렌 코팅 폴리프로필렌 재질의 일회용이어야 하며, 가운이 완전히 닫히고 긴 소매가 있는지 확인해야 한다. 약물 준비 완료 후 최종 제품은 비닐 봉투에 완전히 밀봉해야 한다.^[183] 의료 종사자는 캐비닛에서 꺼내기 전에 환기 캐비닛 내부의 모든 폐기물 용기를 닦아야 하며, 작업 후에는 모든 보호복을 제거하여 환기 캐비닛 내부의 폐기용 가방에 넣어야 한다.^[178]

약물 투여 시에는 주사기 목록, 밀폐 시스템과 같은 보호 의료 기기, 환기 캐비닛 내부에서 IV 튜브를 프라이밍하는 기술 등을 사용해야 한다. 약물을 환자에게 전달하기 위해 외부 백을 열거나 전달 시스템을 조립할 때, 그리고 사용된 모든 재료를 폐기할 때는 이중 장갑, 보안경, 보호 가운 등 개인 보호 장비를 항상 착용해야 한다.^[181]

병원 직원은 항암제가 담긴 IV 백에서 튜브를 제거해서는 안 되며, 시스템에서 튜브를 분리할 때는 튜브가 완전히 세척되었는지 확인해야 한다. IV 백 제거 후에는 다른 일회용품과 함께 뚜껑이 있는 노란색 화학요법 폐기물 용기에 직접 넣어야 한다. 보호 장비는 제거하여 일회용 화학요법 폐기물 용기에 넣고, 속 장갑을 제거하기 전이나 후에 화학요법 폐기물을 이중으로 봉해야 한다. 약물 투여 장소를 떠나기 전에는 항상 비누와 물로 손을 씻어야 한다.^[184]

건강 관리 시설에서 위험 약물에 노출될 수 있는 모든 직원(배송, 수령, 청소, 약사, 보조원, 운송 및 보관 담당자 등)은 교육을 받아야 한다. 교육 내용은 근무 구역 내 약물의 위험성, 관련 작업 및 절차, 위험 약물 감지 방법, 방출 방식, 생식 및 발암 위험을 포함한 물리적/건강적 위험, 그리고 이러한 위험을 피하고 자신을 보호하기 위한 조치 등을 포함해야 한다. 이 정보는 해당 업무를 처음 시작할 때, 그리고 새로운 위험, 약물, 절차, 장비가 도입될 때마다 제공되어야 한다.^[181]

항암제를 사용하는 작업 공간을 청소하고 오염 제거할 때는 공기 중 약물 농도 축적을 방지하기 위해 충분한 환기가 이루어져야 한다. 작업 표면은 각 작업 전후 및 근무 교대 후에 비활성화 및 세척제를 사용하여 청소해야 하며, 항상 이중 보호 장갑과 일회용 가운을 착용해야 한다. 청소 후 사용한 물품은 보호 장갑을 착용한 채로 황색 화학요법 폐기물 용기에 버리고, 장갑을 벗은 후에는 비누와 물로 손을 씻어야 한다. 바늘, 빈 바이알, 주사기, 가운, 장갑 등 항암제와 접촉했거나 흔적이 있는 모든 것은 화학요법 폐기물 용기에 넣어야 한다.^[185]

항암제 유출 사고에 대비한 문서화된 정책이 필요하며, 다양한 규모의 유출 가능성과 각 상황에 필요한 절차 및 개인 보호 장비를 명시해야 한다. 대규모 유출은 훈련된 작업자가 처리해야 하며, 모든 청소 재료는 EPA 규정에 따라 노란색 화학요법 폐기물 용기가 아닌 화학 폐기물 용기에 폐기해야 한다.^[186]

의학 감시 프로그램이 수립되어야 한다. 노출 시 직업 건강 전문가는 상세한 병력 조사와 신체 검사를 실시해야 한다. 여러 항암제가 방광 손상을 유발할 수 있으므로, 잠재적 노출 근로자의 소변을 소변 검사지나 현미경 검사를 통해 혈뇨 여부를 확인해야 한다.^[176]

요중 변이원성 검사는 1979년 Falck 등이 처음 사용한 항암제 노출 지표로, 세균 변이원성 분석을 이용한다. 비특이적이고 식이 섭취나 흡연 등 외부 요인의 영향을 받을 수 있어 드물게 사용되지만, 과거 수평 기류 캐비닛에서 수직 기류 생물학적 안전 캐비닛으로 전환하는 데 중요한 역할을 했다. 이는 약물 취급 방식을 변화시켜 근로자의 항암제 노출을 효과적으로 줄였다.^[176]

항암제 노출의 생체 지표로는 요중 백금, 메토트렉세이트, 요중 사이클로포스파미드 및 이포스파미드, 5-플루오로우라실의 요중 대사산물 등이 있다. 소변에서 직접 약물을 측정하는 것은 높은 노출 수준과 흡입 또는 피부를 통한 약물 흡수를 나타내는 징후이다.^[176]

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