역형성 대세포 림프종

3. 원인

역형성 대세포 림프종(ALCL)의 정확한 발병 원인은 아직 밝혀지지 않았다.^[9]

ALK 양성 ALCL의 80~85%에서 ALK는 ''NPM1-ALK'' 융합 단백질로 검출된다. 이 단백질은 핵인 1을 생성하는 ''NPM1'' 유전자(염색체 5q35 위치)와 ''ALK'' 유전자(염색체 2p23 위치)가 융합되어 생성되며, 융합 유전자는 (2;5)(p23;q35)로 표기된다.^[14] 13%의 경우 ''ALK''는 ''TPM3'' 유전자와 융합되며, <1%의 경우 ''TFG, ATIC, CLTC, TPM4, MSN, RNF213''(''ALO17''이라고도 함),^[15] ''MYH9'', 또는 ''TRAF1'' 유전자와 융합된다.^[4] 이러한 모든 융합 단백질은 세포 신호 전달 경로를 활성화하여 ALK 양성 ALCL의 발달을 촉진한다. ALK 양성 ALCL 환자의 15%는 ''NOTCH1'' 유전자의 점 돌연변이도 가지고 있다.^[4] ''DUSP22'' 유전자 재배열은 ALK 양성 ALCL에서 양호한 결과와 관련이 있다.^[9]

ALK 음성 ALCL 종양 세포는 30%의 경우에서 ''DUSP22-IRF4''(대부분 ''DUSP22-FRA7H''로 명명됨)가 나타나며, 8%의 경우에서 ''TP63-TBL1XR1''이, 드물게는 ''NFKB2-ROS1, NCOR2-ROS1, NFKB2-TYK2'', 또는 ''PABPC4-TYK2''가 나타난다. 18%의 경우에서 ''JAK1'' 및/또는 ''STAT3'' 유전자의 돌연변이가, 15%의 경우에서 ''MSC'' 유전자^[22], 15%의 경우에서 ''NOTCH1'' 유전자의 돌연변이가 나타난다. 약 24%의 경우에서 절단된 ''ERBB4'' 유전자가 발견된다.^[4] ''DUSP22'' 유전자 재배열은 ALK 음성 ALCL에서 양호한 결과와 관련이 있는 반면, ''TP63'' 유전자 재배열은 다양한 암에서 종종 더 좋지 않은 예후와 관련이 있다.^[9] ALK 음성 ALCL 세포는 47%의 경우에서 과활성 STAT3을, 그리고 많은 경우에서 JAK1을 과발현하며, 이러한 유전자 이상은 ALK 음성 ALCL의 발달에 기여하는 것으로 보인다.^[9]

pcALCL은 ''DUSP22''(사례의 20–30%) 및 ''TP63''(사례의 5%) 유전자의 염색체 재배열과 ''MSC''(즉, ''musculin'') 유전자(사례의 6%)의 돌연변이를 보인다.^[9] 1993년에서 2019년 사이 네덜란드 등록소의 ALK를 발현하는 319건의 pcALCL 사례 중 6건(즉, 2%)은 ''NPM1-ALK'', ''TRAF1-ALK, ATIC^[25]-ALK,'' 또는 ''TPM3''-ALK 키메라 유전자 때문이었다. 6명의 환자 모두 ''ALK'' 유전자의 엑손 20에서 ALK의 정확히 동일한 분할 지점을 공유했다.^[24]

BIA-ALCL에서는 염색체 전좌, 키메라 유전자 또는 융합 단백질이 기술되지 않았지만, 질병의 종양 세포는 염색체 19번 단일체 p 팔의 유전자 복제수 증가와 염색체 10번 및 1번 p 팔의 유전자 복제수 손실과 관련된 유전자 복제수 변이를 갖는 것으로 기술되었다.^[9] BIA-ALCL의 종양 세포는 사례의 64%에서 ''STAT3'' 유전자 돌연변이를 보이며, ''JAK1'', ''JAK3'', ''DNMT3A'' 및 ''TP53'' 유전자 돌연변이에 대한 보고가 있다.^[4] BIA-ALCL의 발달은 적어도 부분적으로 T 세포 유도, 염증 유발 암 반응일 수 있다고 제안되어 왔다.^[30]

4. 역학

ALK 양성 역형성 대세포 림프종(ALCL)은 주로 소아 및 청소년, 젊은 성인에게서 발생하며, 남성에게서 약간 더 흔하게 나타난다. 대한민국에서는 ALK 양성 ALCL 환자가 상대적으로 더 많은 비중을 차지한다. ALK 양성인 경우는 젊은층에서 많이 발생하며, 평균 발병 연령은 20대 초반이다. 소아에게서도 나타난다.

반면, ALK 음성 ALCL은 주로 고령층(진단 시 중앙 연령: 55~60세)에서 발생한다. ALK 음성인 경우는 50대에서 평균 발병한다.

유방 보형물 관련 ALCL은 유방 보형물 수술 후 평균 9~10년 후에 발생하는 경향을 보인다.

원발성 피부 ALCL은 진단 시 중앙 연령이 61세이며, 남성과 백인에게서 더 흔하게 나타난다.

5. 증상

역형성 대세포 림프종(ALCL)의 증상은 일반적인 악성 림프종과 유사하다. 림프절 비대, 열, 야간 발한, 체중 감소 등의 전신 증상(B 증상)이 나타날 수 있다.^[35] 림프절 외 침범이 흔하게 나타나는데,^[35] ALK 양성 ALCL은 피부, 뼈, 연조직, 폐, 간 등에서 림프종 병변이 나타날수 있다.^[9] ALK 음성 ALCL은 ALK 양성에 비해 림프절 외 침범 빈도가 낮다.^[9]

유방 보형물 관련 ALCL(BIA-ALCL)은 유방 부종, 덩어리, 통증, 삼출액 축적 등을 유발할 수 있다.^[27] 삼출액은 일반적으로 백혈구, 종양 세포 및 높은 수준의 단백질을 포함한다.^[27]

원발성 피부 ALCL(pcALCL)은 피부에 붉은색 덩어리 형태로 나타나며, 궤양을 동반하기도 한다.^[9]

6. 진단

ALK 양성 역형성 대세포 림프종(ALCL)은 침범된 조직(주로 림프절)의 조직학적 검사 및 면역조직화학 검사를 통해 진단된다. ALK 양성 ALCL은 특징적인 "전형적인" 세포(신장 또는 말굽 모양의 핵)와 ALK 융합 단백질 발현을 보인다.^[11] ALK 음성 ALCL은 ALK 단백질 발현은 없지만, CD30을 강하게 발현하는 "전형적인" 세포를 포함한다.^[4] 유방 보형물 관련 ALCL은 보형물 주위 피막 및 삼출액에서 종양 세포가 발견되며, CD30 양성을 보인다.^[4] 원발성 피부 ALCL은 피부 병변에서 CD30 양성인 큰 악성 T 세포를 보인다.^[24]

세포 유전학적 검사에서, ALK 양성 ALCL의 경우 2p23의 전좌가 관찰되며, ALK 키메라 유전자를 형성한다.^[36] ALK 음성 ALCL에서는 공통적인 유전자 이상은 확인되지 않았다.

6. 1. 병리조직학적 소견

• '''일반적인 패턴'''(60–70%): 다수의 인을 일반적으로 포함하는 크고 다양한 모양의 세포로 구성.
• '''소세포 패턴'''(5–10%): 맑은 세포질과 작은 혈관 주위에 집중된 "전형적인" 세포를 가진 작거나 중간 크기의 종양 세포로 구성.
• '''림프조직구 패턴'''(10%): 풍부한 조직구와 함께 작은 종양 세포로 구성.
• '''호지킨 유사 패턴'''(3%): 호지킨 림프종의 결절 경화 패턴과 유사한 구조.
• '''복합 패턴'''(15%): 방금 설명한 두 개 이상의 패턴으로 구성.

6. 2. 면역조직화학적 검사

6. 3. 세포 유전학적 검사

7. 치료

ALK 양성 역형성 대세포 림프종(ALCL) 환자의 경우, 병변에 CD30 양성 세포가 10% 이상 포함되어 있다면 브렌툭시맙 베도틴(항-CD30 항체에 세포 사멸제인 모노메틸 아우리스타틴 E가 결합된 약물)과 사이클로포스파미드, 독소루비신, 프레드니손을 병용하는 치료법이 권장된다.^[16] 이 요법은 한 연구에서 48.2개월의 무진행 생존율을, 다른 연구에서는 5년 생존율이 70~90%를 기록했다.^[16]

60세 이상이거나 의학적으로 부적합한 환자에게는 표준 CHOP 요법(사이클로포스파미드, 독소루비신, 프레드니손, 빈크리스틴)이 사용된다.^[16] 젊고 의학적으로 적합한 환자의 경우, CHOP 요법에 에토포시드를 추가한 "CHOEP" 요법이 사용될 수 있다.^[16] CD30 양성 신생 세포가 10% 미만인 병변을 가진 환자에게는 브렌툭시맙 베도틴 대신 안트라사이클린 기반 화학 요법이 시행된다.^[16]

방사선 치료의 역할은 불분명하지만, 약물 요법을 견딜 수 없거나 완전 반응을 얻지 못한 환자, 장기 또는 생명을 위협하는 종양 침윤이 있는 환자에게 사용되기도 한다.^[16] 유도 요법 후 완전 관해를 달성한 경우 자가 조혈모 세포 이식 또는 동종 조혈모 세포 이식의 역할은 불분명하다.^[16]

재발 또는 불응성 질환이 있는 환자는 이전에 약물을 투여받지 않았거나 지난 6개월 동안 투여받지 않은 경우 브렌툭시맙 베도틴으로 치료받는다.^[16] 이 약물에 완전 반응을 보이고 이를 견딜 수 있는 환자는 골수 이식을 받는다.^[16] 이러한 치료에 실패하거나 재발하는 환자에게는 젬시타빈, 덱사메타손, 시스플라틴 등의 구제 요법이 제공된다.^[16]

크리조티닙 및 알렉티닙과 같은 ALK 활성을 억제하는 약물은 진행성, 불응성 ALK 양성 ALCL 환자 일부에게서 완전 및 부분 관해를 유도하는 데 성공했다.^{[17][18][19][20]}

==== ALK 음성 ALCL ====

ALK 음성 역형성 대세포 림프종의 치료법은 ALK 양성 역형성 대세포 림프종과 유사하게 진행되지만, ALK 음성 환자는 더 진행된 단계에서 나타나는 경우가 많아 집중적인 치료가 필요하다.^[16] 국제 예후 지수 점수가 2점 이상인(특히 66세 미만) 환자가 초기 치료 후 완전 관해를 얻는 경우, 후속 골수 이식을 권장한다.^[16]

국제 T세포 프로젝트는 ALK 음성 역형성 대세포 림프종 환자 220명의 치료를 보고했다. 15명은 보조 치료, 168명은 안트라사이클린 함유 화학요법, 31명은 안트라사이클린과 에토포시드 함유 화학요법, 6명은 다른 요법, 16명은 고용량 화학요법과 자가 줄기 세포 골수 이식, 4명은 방사선 요법만 받았다.^[23] 보조 치료보다 더 많은 치료를 받은 205명의 환자 중 전체 반응률과 완전 반응률은 각각 77%와 63%였다. 중앙 추적 관찰 기간 52개월 후, 중앙 무진행 생존 기간과 전체 생존 기간은 각각 41개월과 55개월이었다. 3년 및 5년 무진행 생존율은 각각 52%와 43%였고, 3년 및 5년 전체 생존율은 각각 60%와 49%였다.^[23] 안트라사이클린과 에토포시드를 모두 포함하는 화학요법 치료는 에토포시드를 포함하지 않는 안트라사이클린 함유 화학요법 치료 요법에 비해 더 우수한 전체 생존율(3년 및 5년 각각 76% 및 69%)과 관련이 있었다(3년 및 5년 전체 생존율 각각 56% 및 44%). 후자 두 가지 유형의 화학요법 치료 요법의 무진행 생존율은 크게 다르지 않았다.^[23]

CHOP 등 다제 병용 화학 요법이 주로 시행된다. 자가 조혈모세포 이식 병용 대량 화학 요법도 시도되고 있지만, 뚜렷한 성적 개선에는 이르지 못하고 있다.^[40]

브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab vedotin)은 CD30 양성 재발・난치성 전신 미분화 대세포 림프종에 대해 구미에서 승인되었으며, 일본에서도 2014년 1월에 승인되었다.^[41]

==== 유방 보형물 관련 ALCL ====

유방 보형물 관련 역형성 대세포 림프종(BIA-ALCL)의 치료는 다학제 전문가 검토 패널, 미국 국립종합암네트워크, 프랑스 국립암연구소(Agence Nationale de Sécurité du Médicament [ANSM])에서 권장하는 치료법이 매우 유사하며 일반적으로 사용된다.^[31] BIA-ALCL의 병기 설정은 전이된 질환보다는 임플란트, 피막, 삼출액에 국한된 BIA-ALCL 환자를 식별하기 위해 수행되며, 고형 종양의 병기를 설정하기 위해 설계된 TMN 시스템을 사용하는 것이 바람직하다. 이는 BIA-ALCL이 다른 림프종과 같은 액체 종양보다는 고형 종양처럼 국소적으로 진행된다는 과거 데이터를 기반으로 한다.^[4]

치료의 핵심은 보형물, 피막 및 관련 종괴를 완전히 수술적으로 제거하는 것이다. 국소 질환(예: TMN 1A~2A기)이 완전히 절제된 환자(음성 절제연을 남겨야 함)는 추가 치료를 받지 않으며, 모든 BIA-ALCL 환자의 약 85%가 이 치료 요법을 받을 자격이 있다.

절제 불가능한 흉벽 침범, 국소 림프절 침범(즉, TMN 2B~4기) 또는 수술 후 잔존 질환이 있는 환자는 EPOCH, CHOP 또는 CHOP와 에토포시드를 포함하는 공격적인 보조 화학요법 요법을 받거나,^[4] 면역 치료제인 브렌툭시맙 베도틴을 단독으로 또는 화학 요법과 병용하여 전이성 질환을 치료한다.^[30] 증례 보고에 따르면 브렌툭시맙 베도틴은 수술 절제 후 또는 절제 불가능한 BIA-ALCL의 1차 치료로 효과적인 단독 요법이 될 수 있다고 한다.^[30] 방사선 치료는 절제 불가능한 흉벽 침범(NMN IIE기)의 경우에 사용되었다.

평가된 사례 수가 적지만, 덩어리가 없는 환자의 93%와 덩어리가 있는 환자의 72%가 완전 관해에 도달했다. 뚜렷한 유방 덩어리가 있는 질환의 중앙 생존 기간은 12년이었지만, 뚜렷한 유방 덩어리가 없는 환자의 경우 연구 기간 동안 12년 이상이었고 도달하지 않았다.^[31]

==== 원발성 피부 ALCL ====

대부분의 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 환자는 급진적인 외과적 절제술 및/또는 방사선 치료로 효과적으로 관리되는 국소 병변을 나타내며, 이러한 접근 방식은 국소 질환에 대한 1차 치료법으로 간주된다.^[24] 그러나 광범위한 질환 및/또는 다발성 조직 침범 환자는 1차 치료에 대한 반응이 좋지 않다. 이러한 환자뿐만 아니라 1차 치료 후 재발한 환자도 추가 치료가 필요하다. pcALCL 환자 65명을 대상으로 한 연구에서 수술적 절제술로 치료받은 환자의 95%가 완전 관해를 달성했지만, 이 중 41%가 22개월 이내에 재발했으며, 수술과 방사선 치료를 병행한 환자의 64%가 55개월 이내에 재발성 질환이 발생했다.^[3] 이 질환 환자 135명을 대상으로 한 또 다른 연구에서는 39%가 피부에 국한된 재발을 겪었고, 15%는 피부 외 질환이 발생했으며, 9%는 결국 pcALCL로 사망했다.^[24]

불응성, 재발성 및/또는 광범위한 질환을 가진 환자는 보다 공격적으로 치료받아 왔다. 다양한 연구에서 13명의 환자 중 10명이 화학 요법제인 메토트렉세이트 치료에 4주 이내에 반응을 보였고,^[3] 항-CD30 단클론 항체인 브렌툭시맙 베도틴으로 치료받은 환자 16명 중 10명이 피부 병변에 대한 완전 관해를 얻었으며, 공격적인 화학 요법인 CHOP 요법으로 치료받은 환자 53명 중 48명이 완전 반응을 보였다. 그러나 이러한 환자 대부분은 4개월 이내에 재발성 질환이 발생했다.

현재 권장되는 바에 따르면, 브렌툭시맙 베도틴은 광범위한 전신 질환을 치료하는 데 초기 사용되며, CHOP 또는 유사한 요법과 같은 공격적인 병용 화학 요법 대신 단일 화학 요법 약물이 브렌툭시맙 베도틴에 반응하지 않는 환자를 치료하는 데 사용된다. 공격적인 화학 요법 요법은 광범위한 림프절 및/또는 내장 질환과 다른 요법에 실패한 질환을 치료하는 데 사용되며, 이를 뒷받침하는 데이터는 거의 없지만 전신 치료에서 진행된 다발성 재발 환자에게 동종 조혈모 세포 이식을 사용한다.

치료 유형에 관계없이 재발은 흔하다. pcALCL의 5년 무병 생존율은 55%로 추정된다. 그럼에도 불구하고 이 질환의 10년 전체 생존율은 90%이다.^[26] 일반적으로 다리 침범은 더 나쁜 예후를 보인다. 다리에 질환이 있는 경우 5년 질환 특이 생존율이 76%인 반면, 다른 부위의 질환은 96%이다. 피부 병변 환자에서 국소 림프절만 침범하는 것은 불리한 예후를 나타내지 않는 것으로 보인다.^[24]

7. 1. ALK 양성 ALCL

7. 2. ALK 음성 ALCL

7. 3. 유방 보형물 관련 ALCL

7. 4. 원발성 피부 ALCL

8. 예후

ALK 양성 역형성 대세포 림프종(ALCL)의 5년 생존율은 약 70%로 비교적 양호한 편이다.^{[35][37][38][39]} 한 연구에서는 브렌툭시맙 베도틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 프레드니손 병용 요법이 48.2개월의 무진행 생존율을 보였고, 다른 연구에서는 5년 생존율이 70~90%였다.^[16] ALK 활성을 억제하는 약물(크리조티닙, 알렉티닙 등)은 진행성, 불응성 ALK 양성 ALCL 환자 일부에서 효과를 보였다.^{[17][18][19][20]}

ALK 음성 ALCL의 예후는 ALK 양성보다 나쁘다고 알려져 있었으나, 최근 연구에서는 연령 및 병기 등을 고려하면 생존율에 큰 차이가 없을 수 있음을 시사한다.^[23] 국제 T세포 프로젝트 보고에 따르면, ALK 음성 ALCL 환자 220명 중 보조 치료만 받은 15명을 제외한 205명은 다양한 치료를 받았으며, 전체 반응률과 완전 반응률은 각각 77%, 63%였다. 중앙 추적 관찰 기간 52개월 후, 중앙 무진행 생존 기간과 전체 생존 기간은 각각 41개월과 55개월이었다. 3년 및 5년 무진행 생존율은 각각 52%, 43%였고, 3년 및 5년 전체 생존율은 각각 60%, 49%였다.^[23]

원발성 피부 ALCL(pcALCL)의 10년 생존율은 90%로 높지만,^[26] 재발이 흔하다. 한 연구에서는 수술적 절제술 후 41%가 22개월 이내에 재발했고, 수술과 방사선 치료를 병행한 환자의 64%가 55개월 이내에 재발했다.^[3] 다른 연구에서는 환자의 39%가 피부에 국한된 재발을 겪었고, 15%는 피부 외 질환이 발생했으며, 9%는 결국 pcALCL로 사망했다.^[24]

유방 보형물 관련 ALCL(BIA-ALCL)은 완전 절제 시 예후가 양호하다. 모든 BIA-ALCL 환자의 약 85%가 완전 절제술을 받을 수 있으며, 추가 치료는 필요하지 않다.^[4] 뚜렷한 유방 덩어리가 있는 질환의 중앙 생존 기간은 12년이었지만, 뚜렷한 유방 덩어리가 없는 환자의 경우 12년 이상이었다.^[31]

일반적으로 난치 사례가 다수 존재하며, 이 경우 5년 생존율은 50% 이하이다.^[35][38][39] 브렌툭시맙 베도틴 치료 사례의 장기 예후는 앞으로 더 밝혀져야 할 것으로 보인다.

9. 진료과

혈액종양내과에서 진료를 받을 수 있다.

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