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메토트렉세이트

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목차

1. 개요

메토트렉세이트는 항암화학요법, 자가면역 질환, 아토피 피부염, 자궁외 임신 치료 등에 사용되는 약물이다. 암 치료에는 단독 또는 다른 약물과 함께 사용되며, 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환에는 저용량으로 사용된다. 임신 중에는 낙태제로 사용되기도 하며, 다양한 투여 방법이 존재한다. 흔한 부작용으로는 간독성, 구내염, 혈액 이상 등이 있으며, 약물 상호작용이 존재하여 주의가 필요하다. 메토트렉세이트는 엽산 유사체로 작용하여 DNA, RNA, 단백질 합성을 억제하며, 1940년대에 개발되어 백혈병 치료에 처음 사용되었다.

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메토트렉세이트 - [화학 물질]에 관한 문서
일반 정보
메토트렉세이트 골격 구조
메토트렉세이트 골격 구조
메토트렉세이트 3D 모델
메토트렉세이트 3D 모델
상품명트렉살, 류마트렉스, 오트렉스업, 기타
MedlinePlusa682019
DailyMedIDMethotrexate
임신 위험도 (호주)D
투여 경로입으로
정맥 주사
근육 주사
피하 주사
수막내 공간 투여
ATC 코드L01BA01
법적 규제 (호주)S4
법적 규제 (캐나다)Rx-only (처방전 필요)
법적 규제 (영국)POM (처방전 필요)
법적 규제 (미국)Rx-only (처방전 필요)
법적 규제 (유럽 연합)Rx-only (처방전 필요)
법적 규제 (유럽 연합 설명)Jylamvo EPAR
생체 이용률저용량에서 60%, 고용량에서 감소
단백질 결합률35–50% (모약물)
91–93% (7-하이드록시메토트렉세이트)
대사간, 세포 내
제거 반감기3–10시간 (저용량), 8–15시간 (고용량)
배설소변 (80–100%), 대변 (소량)
IUPHAR 리간드4815
CAS 등록 번호59-05-2
PubChem126941
DrugBankDB00563
ChemSpiderID112728
UNIIYL5FZ2Y5U1
KEGGD00142
ChEBI44185
ChEMBL34259
PDB 리간드MTX
동의어MTX, 아메토프테린
IUPAC 명칭(2S)-2-[(4-{[(2,4-다이아미노프테리딘-6-일)메틸](메틸)아미노}벤조일)아미노]펜탄디오산
분자식C20H22N8O5
SMILESO=C([C@H](CCC(O)=O)NC(C1=CC=C(N(CC2=CN=C(N=C(N)N=C3N)C3=N2)C)C=C1)=O)O
StdInChI1S/C20H22N8O5/c1-28(9-11-8-23-17-15(24-11)16(21)26-20(22)27-17)12-4-2-10(3-5-12)18(31)25-13(19(32)33)6-7-14(29)30/h2-5,8,13H,6-7,9H2,1H3,(H,25,31)(H,29,30)(H,32,33)(H4,21,22,23,26,27)/t13-/m0/s1
StdInChIKeyFBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N
분자량454.44 g/mol
약물 사용 통계
미국 내 사용 순위 (2022년)22위
미국 내 사용 통계 (2013-2022년)메토트렉세이트 약물 사용 통계, 미국, 2013-2022

2. 의학적 사용

2. 1. 항암화학요법

메토트렉세이트는 본래 화학요법에 사용하기 위해 개발되어, 단독 또는 다른 약제와 함께 사용되어 왔다. 유방의 고형 종양, 두경부암, 폐암, 방광암, 급성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 골육종, 담관암, 그 외 영양막 신생물 등 각종 암 치료에 효과적이다.[67][90] 공격성 섬유종증 (데스모이드 종양) 치료에도 사용된다.[4][35][12]

항암제로 사용할 경우, 이 약물 주사 후 해독제인 폴린산(류코보린)을 투여하는 특수한 용법이 있으며, 이를 "메토트렉세이트-류코보린 구조 요법"이라고 한다. 이 요법은 육종, 급성 백혈병의 중추신경계 및 고환 침윤, 악성 림프종의 중추신경계 침윤에 대한 관해에 사용된다.[60]

그 외에, 다른 약제와의 병용으로 위암, 유방암, 요로 이행 상피암 등에도 사용된다. 또한 급성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 융모성 질환(융모암, 파괴성 포상기태, 포상기태)의 자각적 및 타각적 증상 완화에도 사용된다.

2. 2. 자가면역질환

메토트렉세이트는 본래 항암제로 개발되었으나, 저용량에서는 여러 자가면역질환 치료에 안전하고 효과적인 항류마티스제로 쓰인다.[74][75] 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 장병성 관절염, 근육염, 전신경화증, 루푸스, 유육종증, 크론병, 습진, 여러 종류의 혈관염 등에 사용된다.[74][75] 어린이에게는 청소년성 피부근육염, 청소년성 특발성 관절염, 포도막염, 국소피부경화증 등의 치료에 사용된다.[78][76][88]

메토트렉세이트는 류마티스 관절염의 일차 치료제 중 하나이다. 코크란 리뷰에 따르면 주 5~25mg 용량 투여 시 12~52주 동안 치료에 이득이 있었으나, 부작용으로 인한 치료 중단율은 16%였다.[77][78][79][80] 저용량 메토트렉세이트를 아스피린과 같은 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)나 파라세타몰과 같은 진통제와 병용하는 것은 적절한 모니터링 하에 비교적 안전하다.[81] 설파살라진이나 하이드록시클로로퀸과 같은 항류마티스제와 병용하기도 한다.[82] 초기 류마티스 관절염 치료에는 TNF 억제제나 다른 생물학적 제제와 병용 투여했을 때 치료 효과가 더 좋았다.[83]

메토트렉세이트는 다발경화증 치료에도 쓰이며,[67] 간혹 전신 홍반 루푸스 치료에도 사용된다.[85]

2016년 연구에서는 메토트렉세이트를 TNF 억제제와 병용 투여했을 때 궤양성 대장염 치료에 효과적이라고 밝혔다.[84]

해외에서는 1950년대부터 건선 치료에 사용되었지만, 한국에서는 건선에 대한 적응증이 인정되지 않았다. 일본에서는 2019년 3월 공지 신청을 통해 "국소 요법으로 효과가 불충분한 일반 건선" 및 "관절증성 건선, 농포성 건선, 건선성 홍피증"에 대한 추가 승인을 획득했다.[62][63]

2. 3. 아토피 피부염

메토트렉세이트는 다른 면역억제제와 함께 심한 아토피 피부염(습진)을 치료하는 데 사용된다.[28][29][30]

2. 4. 임신 중 사용

메토트렉세이트는 낙태제로, 나팔관이 파열되지 않은 경우 자궁외임신의 치료에 쓰인다.[67][86][4][31] 메토트렉세이트 투여와 확장소파술을 동시에 실시해 포상기태 치료에 이용하기도 한다. 드물게는 미페프리스톤[87]이나 미소프로스톨[32]과 병용하여 정상 임신을 낙태하는 데에 쓰이기도 한다.[64]

2. 5. 투여 방법

메토트렉세이트는 경구 투여, 근육 주사, 정맥 주사, 피하 주사, 수막내공간 투여 등의 방식으로 투여할 수 있다.[67][4] 독성을 제한하기 위해 대개 하루가 아닌 1주일에 한 번 투여한다.[67][4] 루틴으로 일반 혈액 검사, 간 기능 검사, 크레아티닌을 감시하도록 권고된다.[67] 크레아티닌 측정은 최소 2달에 한 번 실시하도록 권고된다.[67][4]

부작용을 최소화하기 위해, 메토트렉세이트를 투여할 때 엽산을 흔히 같이 처방한다.[88][33] 메토트렉세이트는 육종, 급성 백혈병의 중추신경계 및 고환 침윤, 악성 림프종의 중추신경계 침윤 등에 사용된다.[60] 그 외에, 다른 약제와의 병용으로 위암, 유방암, 요로 이행 상피암 등에도 사용된다. 또한 급성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 융모성 질환(융모암, 파괴성 포상기태, 포상기태)의 증상 완화에도 사용된다.

3. 부작용

메토트렉세이트의 흔한 부작용에는 간독성, 구내염, 혈액 이상(백혈구감소증, 빈혈, 혈소판감소증), 감염 위험 증가, 탈모, 식욕부진, 구역질, 복통, 설사, 피로감, 발열, 어지럼증, 졸림, 두통, 급성 폐렴, 신부전 등이 있다.[67][66][89][90][4][1][34][35] 또한 점막염을 일으키기도 한다.[91][36]

메토트렉세이트로 인한 폐렴은 치료의 드문 합병증으로, 류마티스 관절염 치료 임상시험을 봤을 때 점차 감소하고 있는 것으로 보인다.[92][37] 류마티스 관절염 간질성 폐 질환의 맥락에서 메토트렉세이트 치료는 시간이 지남에 따라 ILD 발생률이 낮은 것과 관련될 수 있다.

메토트렉세이트는 기형발생성이 있으며, 임신 4주 전에 복용을 중단하고 임신 중(임신 범주 X) 및 수유 중에는 피해야 한다.[93][38] 한편 여성 쪽이 임신을 시도하는 중, 남성 파트너가 메토트렉세이트를 복용하는 것은 안전하다고 지침이 개정되었다.[94][39]

골수염, 백질뇌병증 등의 중추신경계 반응이 보고되기도 하였는데, 특히 직접 뇌척수액으로 들어가도록 수막내공간으로 메토트렉세이트를 투여한 경우에 그러하였다. 한편 피부 부작용도 여럿 나타났는데, 특히 고용량으로 투여하였을 경우 부작용이 잘 나타났다.[95][40]

잘 알려지지는 않았으나 또 다른 발생 가능한 심각한 부작용은 신경 손상과 기억 상실이다.[96][41] 신경독성은 메토트렉세이트가 뇌혈관장벽을 가로질러 대뇌피질의 신경세포를 손상시켜 발생할 수 있다. 메토트렉세이트 치료를 받고 있는 환자들에서 발생할 수 있는 이런 신경 손상을 "chemo brain"이나 "chemo fog"라고 부르기도 한다.[96][41]

면역 반응으로 간질성 폐렴을 일으킬 수 있는데, 빈도는 1~2%로 알려져 있다. 용량 의존성은 없으며, 엽산으로 예방할 수 없다. 류마티스 관절염 치료에서는 발병자의 6개월 이내에 80%, 1년 이내에 90%가 발병한다고 하며, 투여 시작 초기에 충분한 주의가 필요하다. 흉부 엑스선 사진, 흉부 단순 CT, KL-6 및 SP-D를 사용하여 폐 손상을 평가하는 경우가 많다.

골수에서 생성되는 혈액의 세포 성분인 적혈구, 백혈구, 혈소판은 신진대사에 의한 회전율(턴오버)이 빠른 세포의 대표적인 예이다. 이들은 DNA의 대사 저해를 받으면 그 영향이 현저하게 나타나 감소한다. 골수 억제로 인해 빈혈이나 기회 감염, 출혈 경향이 나타날 수 있다. 골수 억제가 더 심각한 상태에서는 골수 줄기 세포가 파괴되어 혈액 세포가 재생 불가능하게 된다. 이를 골수 파괴(myeloablation)라고 부른다. 75세 이상에서 발생하기 쉬우므로, 고령자의 류마티스 관절염에는 메토트렉세이트는 권장하기 어렵다.

구강・소화관의 점막도 신진대사가 빠른 조직 중 하나로, 메토트렉세이트에 의해 점막 복구가 늦어져 구내염이나 궤양을 일으키는 경우도 있다.

위 일련의 부작용을 줄이기 위해, 메토트렉세이트를 마지막으로 복용한 후 24~48시간 후에 폴리아민(엽산 제제)을 복용하는 처방도 종종 이루어진다.

4. 약물 상호작용

페니실린은 메토트렉세이트의 배출을 줄여 독성 위험을 높일 수 있으나, 두 약물을 같이 투여하는 것은 가능하다.[67][4] 그러나 이 경우 모니터링을 더욱 철저히 하는 것이 권고된다.[67][4] 아미노글리코사이드 계열 약물인 네오마이신과 파로모마이신은 메토트렉세이트의 위장관 흡수를 감소시킨다.[97][42] 프로베네시드는 메토트렉세이트의 배설을 억제하여 독성 발생 위험을 증가시킨다.[66][1] 레티노이드와 트리메토프림은 각각 추가적인 간독성과 혈액독성을 유발할 수 있다.[66][1]

시클로스포린 같은 면역억제제는 메토트렉세이트의 혈액학적 효과를 강화하여 잠재적인 독성을 유발할 수 있다.[66][1] 비스테로이드 항염증제(NSAIDs)는 메토트렉세이트와 치명적인 상호작용을 일으키는 것으로 알려져 있다.[66][1] 아산화 질소는 메토트렉세이트의 혈액독성을 강화한다.[66][1]

오메프라졸 같은 양성자 펌프 억제제(PPIs)나 발프로산 같은 항경련제, 시스플라틴과 같은 신독성을 가지는 약제, 위장관약인 콜레스티라민과 단트롤렌 등은 메토트렉세이트의 혈장 내 농도를 높인다.[66][1]

메토트렉세이트는 인플루엔자와 A형 간염,[43][44] COVID-19 백신[45][46]에 대한 면역 반응을 약화시켜 백신의 효과를 떨어뜨릴 수 있다. COVID-19 백신 접종 후 2주 동안 메토트렉세이트 복용을 중단하면 면역력 향상에 도움이 될 수 있지만, 일부 환자에게서는 염증성 질환의 경미한 악화가 발생할 수 있다.[43][47][48]

메토트렉세이트는 COVID-19 백신의 효과를 감소시킬 수 있습니다.

5. 작용 기전

위쪽에 그려진 엽산과 아래쪽에 그려진 메토트렉세이트는 그 구조가 매우 유사하다. 이 때문에 메토트렉세이트는 엽산을 조효소로 사용하는 여러 효소의 경쟁적 저해제로 작용한다.


메토트렉세이트(초록색)는 DHFR(파란색)의 활성 부위에서 복합체를 이룬다.


메토트렉세이트는 항대사물질, 그중에서도 항엽산제에 속한다. 메토트렉세이트는 암과 류마티스 관절염을 치료하는데, 두 가지 다른 경로를 통해 작용한다고 추정된다.[98][99]

암의 경우, 메토트렉세이트는 사수소엽산 합성에 관여하는 효소인 이수소엽산 환원효소(DHFR)를 경쟁적으로 저해한다.[49][50] 메토트렉세이트가 DHFR에 대해 보이는 친화성은 이수소엽산이 가지는 친화력의 1000배 정도에 이른다. DHFR은 이수소엽산이 활성을 가지는 물질인 사수소엽산으로 변환되는 과정을 촉매한다.[1][66] 사수소엽산은 뉴클레오사이드 티미딘의 신생합성(데노보합성)에 필요하며, 티미딘은 DNA 복제 과정에서 새로운 DNA를 합성하는 데에 필수적이다.[1][66] 또한, 엽산은 퓨린과 피리미딘 염기를 합성하는 데에도 반드시 필요하다. 따라서 메토트렉세이트는 DNA, RNA, 티미딜레이트, 단백질 합성을 억제하는 효과를 나타낸다.[1][66]

류마티스 관절염 치료에서 메토트렉세이트는 면역 글로불린 생성, 항체 생성, 림프구 증식 등을 억제하여 면역억제작용을 나타낸다고 추정된다. 또한 활막 조직이나 연골 조직의 파괴와 관련된 콜라게나아제의 생성을 억제한다. DHFR 억제는 주된 작용 기전이 아닌 것으로 생각되며, 그보다는 다른 여러 기전이 작동하는 것으로 여겨진다.[100][101] 그 예로는 퓨린 대사에 관여하는 효소를 억제하여 아데노신을 축적, T세포 활성화와 T세포가 발현하는 세포내 부착 분자 억제, B세포의 선택적 하향조절, 활성화된 T세포의 CD95에 대한 감수성을 증가, 메틸기전이효소 활성을 억제하여 면역계 기능에 관여하는 효소 활성을 비활성화 등이 있다.[51][52] 메토트렉세이트의 또 다른 작용 기전은 인터루킨 1β가 세포 표면의 수용체에 결합하는 과정을 억제하는 것이다.[53][102] 따라서 메토트렉세이트는 항사이토카인제로도 작용한다.

6. 역사

1950년대 초반 들어 최초로 사용되기 시작한 항암제 중 하나인 메토트렉세이트.


1947년, 시드니 파버가 이끄는 연구팀은 엽산의 유사체이며, 어린이 급성 림프모구성 백혈병의 관해를 유도할 수 있는 아미놉테린을 처음으로 선보였다. 엽산의 투여가 백혈병을 악화시킬 수 있고, 반대로 엽산이 부족한 식단은 백혈병을 호전시킬 수 있다는 발견이 이루어지면서 엽산 유사체의 개발에 박차가 가해졌다. 그러나 이런 효과가 왜 나타나는지, 그 기전은 여전히 알려져 있지 않다.[103] 다른 엽산 유사체도 개발되는 중이었으며, 1950년에 들어서는 메토트렉세이트가 백혈병 치료제로 제안되었다.[104] 1956년 발표된 동물 연구에서는 메토트렉세이트의 치료지수가 아미놉테린보다 우수하며, 메토트렉세이트가 치료 약제로 보다 선호되며 아미놉테린은 임상적으로 사용되지 않게 되었다.

1951년, 제인 C. 라이트는 고형 종양 치료에 사용하는 연구를 발표하였는데, 유방암에서 관해가 일어난다는 것을 밝혔다.[105] 라이트의 연구팀은 백혈병이 아닌, 고형 종양에서 메토트렉세이트를 사용하는 연구를 처음 발표하였다. 민추리(李敏求)와 그 동료들은 1956년에 메토트렉세이트로 치료했을 때 여성의 담관암과 융모막샘종에서 완전 관해가 일어난다는 것을 보고하였고,[106] 1960년에 균상식육종에서 관해를 유도하는 데에 성공하였다.[107][108]

참조

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