독소루비신

1. 개요

독소루비신은 다양한 암 치료에 사용되는 항암제이다. 유방암, 난소암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종 등 다양한 암 치료에 사용되며, 화학 요법 요법의 구성 성분으로도 활용된다. 독소루비신은 DNA와 상호 작용하여 암세포의 성장을 억제하며, 심근 장애, 심부전, 골수 억제 등 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 독소루비신은 리포솜 제형으로도 개발되어 심장 독성을 줄이고 약물 효과를 높이는 데 기여한다.

2. 의학적 용도

독소루비신은 백혈병, 림프종, 유방암, 위암, 폐암, 난소암 등 다양한 암 치료에 사용되는 항암제이다.

일반적으로 사용되는 독소루비신 함유 화학 요법 요법은 AC (아드리아마이신, 사이클로포스파미드), TAC (탁소텔, AC), ABVD(아드리아마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진), BEACOPP, CHOP(사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), FAC (5-플루오로우라실, 아드리아마이신, 사이클로포스파미드) 등이 있다.

Doxil (독실)은 백금 기반 화학 요법 후 질병이 진행되거나 재발한 난소암 치료 또는 AIDS 관련 카포시 육종 치료에 사용된다.

2.1. 대한민국

독소루비신은 대한민국에서 다양한 암 치료에 사용되는 항암제이다.

주요 사용처

* 유방암:
* AC 요법 (아드리아마이신, 사이클로포스파미드)
* TAC 요법 (탁소텔, AC)
* TC 요법 (탁소텔, 사이클로포스파미드) 등
* HER2 양성 유방암의 경우 트라스투주맙(허셉틴)과 병용하여 치료 효과를 높임.

* 난소암: 백금 기반 항암제와 병용하여 재발성 난소암 치료.

* 다발성 골수종: 보르테조밉 등 다른 항암제와 병용하여 치료 효과 증대.

* 기타:
* 급성 백혈병, 림프종, 방광암, 위암, 폐암, 갑상선암, 연조직 육종, 공격성 섬유종증 (데스모이드 종양) 등 다양한 고형암 및 혈액암 치료.

일반적인 독소루비신 함유 화학 요법

* AC (아드리아마이신, 사이클로포스파미드)
* TAC (탁소텔, AC)
* ABVD(아드리아마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진)
* BEACOPP
* CHOP(사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 빈크리스틴, 프레드니손)
* FAC(5-플루오로우라실, 아드리아마이신, 사이클로포스파미드)

아드리아마이신의 추가 사용처

* 악성 림프종 (세망 육종, 림프종, 호지킨병)
* 폐암
* 소화기암 (위암, 담낭암·담관암, 췌장암, 간암, 대장암 등)
* 유방암
* 방광암
* 골육종
* 다른 항악성 종양제와 병용:
* 유방암 (수술 전/후 화학 요법)
* 자궁내막암 (수술 후 화학 요법, 전이·재발 시)
* 악성 골·연부 종양, 악성 골 종양
* 다발성 골수종
* 소아 악성 고형 종양 (유잉 육종군 종양, 횡문근육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 간모세포종, 신모세포종 등)
* 메토트렉세이트, 빈블라스틴 황산염, 시스플라틴과 병용하여 요로 상피암 (M-VAC 요법)에 사용.

독실은 화학 요법 후 악화된 재발 난소암 및 AIDS 관련 카포시 육종 치료에 사용된다.

2.2. 국제적

유럽 연합 (EU)에서는 독소루비신 폴리에틸렌 글리콜화 리포솜(Caelyx)이 유방암, 난소암, AIDS 관련 카포시 육종 치료에 사용되며, 보르테조밉과 병용하여 다발성 골수종 치료에도 사용된다. 독소루비신 염산염(Myocet 리포솜)은 사이클로포스파미드와 병용하여 유방암 치료에 사용된다.

일본에서는 독소루비신의 상품명인 아드리아마이신으로 다음과 같은 암종에 사용된다.

3. 부작용

독소루비신은 다양한 부작용을 유발할 수 있다. 주요 부작용으로는 확장성 심근병증, 울혈성 심부전, 장티푸스, 손발바닥 홍반성 감각이상증 등이 있다. 그 외에도 B형 간염 재활성화, 피부 색소 침착 소실, 심근 장애, 골수 억제, 출혈, 심전도 이상, 빈맥, 식욕 부진, 구역질 및 구토, 구내염, 설사, 탈모, 발열 등이 나타날 수 있다. 방광 내 투여 시에는 빈뇨, 배뇨통, 방광염, 혈뇨 등이 발생할 수 있다.

3.1. 주요 부작용

독소루비신의 가장 위험한 부작용은 확장성 심근병증이며, 이는 울혈성 심부전으로 이어질 수 있다. 심근병증 발생률은 누적 투여량에 따라 증가하는데, 500–550 mg/m² 투여 시 약 4%, 551–600 mg/m²일 때 18%, 600 mg/m² 초과 시 36%의 발생률을 보인다. 독소루비신이 심근병증을 유발하는 기전으로는 철 축적에 의한 산화 스트레스, 수축성 단백질 유전자 하향 조절, p53-매개 세포자멸사 등이 있다.

독소루비신으로 인해 발생하는 심근병증은 심장의 네 개 심방 모두가 커지는 확장성 심근병증으로 이어지는 것이 일반적이다. 이는 심장의 수축 기능과 이완 기능 부전을 모두 초래한다. 결국 심부전으로 진행될 수 있으며, 심부전의 사망률은 50%에 이른다. 2010년 기준으로, 약물에 의해 유발된 심근병증에 대한 효과적인 치료법은 아직 없다. 철 킬레이터인 덱스라족산은 특정 경우에 독소루비신의 심장 독성 위험을 줄이는 데 사용될 수 있다.

독소루비신의 또 다른 흔하면서도 치명적인 합병증은 장티푸스로, 이는 생명을 위협하는 급성 장 염증이다. 일부 환자들은 손바닥이나 발바닥에 피부 발진, 부종, 통증, 홍반이 나타나는 손발바닥 홍반성 감각이상증(PPE)을 겪기도 한다. 이러한 부작용과 붉은색 때문에 독소루비신은 "붉은 악마" 또는 "붉은 죽음"이라는 별명을 얻었다.

화학 요법은 B형 간염을 재활성화시킬 수 있는데, 독소루비신을 포함하는 화학요법도 예외는 아니다. 독소루비신을 비롯한 여러 화학 요법 약물(시클로포스파미드 등)은 피부 색소 침착의 변화를 유발할 수 있다.

그 외에도 심근 장애, 심부전, 골수 억제, 출혈, 심전도 이상, 빈맥, 식욕 부진, 구역질·구토, 구내염, 설사, 탈모, 발열 등이 부작용으로 나타날 수 있다. 방광 내에 투여할 경우, 빈뇨, 배뇨통, 방광염, 혈뇨 등이 발생할 수 있다.

3.2. 기타 부작용

독소루비신의 흔하고 잠재적으로 치명적인 합병증은 급성으로 생명을 위협하는 장의 염증인 장티푸스이다. 일부 사람들에게는 손바닥이나 발바닥에 피부 발진, 부종, 통증 및 홍반이 나타나는 손발바닥 홍반성 감각이상증(PPE)이 발생할 수 있다. 이러한 부작용과 붉은색 때문에 독소루비신은 "붉은 악마" 또는 "붉은 죽음"이라는 별명을 얻었다.

화학 요법은 B형 간염의 재활성화를 유발할 수 있으며, 독소루비신을 포함하는 요법도 예외는 아니다. 독소루비신과 여러 화학 요법 약물(시클로포스파미드를 포함)은 피부 색소 침착의 손실을 유발할 수 있다.

이외에도 심근 장애, 심부전, 골수 억제, 출혈, 심전도 이상, 빈맥, 식욕 부진, 구역질·구토, 구내염, 설사, 탈모, 발열 등이 나타날 수 있다. 방광 내 투여 시에는 빈뇨, 배뇨통, 방광염, 혈뇨 등이 나타날 수 있다.

4. 작용 기전

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독소루비신은 끼워넣기와 거대 분자 생합성 억제를 통해 DNA와 상호작용한다. 토포아이소머레이스 II는 DNA 초나선을 풀어 전사를 가능하게 하는 효소인데, 독소루비신은 이 효소의 진행을 억제한다. 독소루비신은 DNA 복제를 위해 DNA 사슬을 끊은 후 토포아이소머레이스 II 복합체를 안정화시켜 DNA 이중 나선이 풀리는 것을 막아 복제 과정을 중단시킨다. 또한 퀴논 유형의 자유 라디칼 생성을 증가시켜 세포 독성에 기여한다.

독소루비신 분자의 평면 방향족 발색단 부분은 DNA의 두 염기쌍 사이에 끼어들어가고, 6원자 고리 다우노사민 당은 작은 홈에 위치하여 끼워넣기 부위 바로 옆의 인접한 염기쌍과 상호 작용한다.

독소루비신은 끼워넣기를 통해 전사 활성 크로마틴에서 히스톤 방출을 유도한다. 결과적으로 DNA 손상 반응, 후성 유전체, 전사체는 독소루비신에 노출된 세포에서 조절되지 않는다. 독소루비신은 종양 세포 DNA 염기쌍 사이에 삽입되어 DNA 중합 효소, RNA 중합 효소, 토포이소머라제 II 반응을 억제하고 DNA, RNA 생합성을 억제하여 항종양 효과를 나타낸다. 세포 주기 중 특히 S기에 높은 감수성을 보인다.

5. 생합성

독소루비신(Doxorubicin, DXR)은 다우노루비신의 14-수산화된 형태로, 생합성 경로에서 DXR의 직접적인 전구체이다.

다우노루비신은 다양한 종류의 야생형 Streptomyces 균주에서 생산되어 천연물로 더 풍부하게 발견된다. 반면, 독소루비신을 생산할 수 있는 것으로 처음 알려진 것은 비야생형 종인 Streptomyces peucetius 아종 cesius ATCC 27952뿐이었다. 이 균주는 1969년 Arcamone 등이 다우노루비신을 생산하는 균주를 돌연변이시켜 만들었으며, DXR은 탐지 가능한 양으로 생산하지 않았다. 이후, 허친슨(Hutchinson) 그룹은 특별한 환경 조건이나 유전자 변형을 통해 다른 Streptomyces 균주에서도 독소루비신을 생산할 수 있음을 보였다. 그의 그룹은 DXR 생산에 필요한 많은 유전자를 클로닝했지만, 아직 완전히 특성화되지는 않았다. 1996년, 스트롤(Strohl) 그룹은 다우노루비신을 DXR로 전환하는 효소를 암호화하는 유전자인 dox A를 발견, 분리 및 특성화했다.

1999년, 그들은 재조합 dox A, 즉 사이토크롬 P450 산화 효소를 생산했고, 이 효소가 다우노루비신으로 이어지는 단계를 포함하여 DXR 생합성의 여러 단계를 촉매한다는 것을 발견했다. 이는 모든 다우노루비신 생산 균주가 치료적으로 훨씬 더 중요한 DXR을 생산하는 데 필요한 유전자를 가지고 있다는 것이 분명해졌기 때문에 중요했다. 허친슨 그룹은 DXR의 상업적 생산에 사용되는 산업 발효 과정에서 DXR의 수율을 향상시키는 방법을 개발하기 시작했다. 이들은 dox A를 암호화하는 플라스미드를 도입하고, DXR 전구체를 덜 유용한 생성물(예: 바우마이신 유사 배당체)로 우회시키는 효소를 비활성화하는 돌연변이를 도입했다. dox A 유전자 발현을 과발현하는 몇몇 삼중 돌연변이는 DXR의 수율을 두 배로 늘릴 수 있었다. 당시 DXR은 1370였고, 1999년의 연간 생산량은 225kg이었으므로, 이는 학문적 관심 이상의 문제였다.

보다 효율적인 생산 기술로 인해 리포좀 제형이 아닌 경우 가격이 1100로 낮아졌다. DXR은 다우노루비신으로부터 반합성적으로 생산될 수 있지만, 이 과정에는 친전자성 브롬화와 여러 단계가 포함되며 수율이 낮다. 다우노루비신은 발효에 의해 생산되므로, 세균이 DXR 합성을 더 효과적으로 완료할 수 있다면 이상적일 것이다.

6. 역사

1950년대 이탈리아 연구 회사 파르미탈리아 연구소는 토양 기반 미생물에서 항암 화합물을 찾기 위한 체계적인 노력을 시작했다. 카스텔 델 몬테 주변 지역에서 토양 샘플을 채취하여 붉은 색소를 생성하는 새로운 종류의 Streptomyces peucetius를 분리했고, 이 박테리아에서 추출한 항생제는 쥐의 종양에 효과적이었다. 프랑스 연구팀도 거의 동시에 동일한 화합물을 발견했기 때문에 두 팀은 이 화합물을 다우노루비신이라고 명명했는데, 이는 화합물이 분리된 이탈리아 지역을 점령했던 로마 이전 부족인 다우니의 이름과 색상을 나타내는 프랑스어 루비(rubis)를 결합한 것이다. 1960년대에 임상 시험이 시작되어 급성 백혈병과 림프종 치료에 성공했다. 그러나 1967년까지 다우노루비신이 치명적인 심장 독성을 유발할 수 있다는 것이 알려졌다.

파르미탈리아 연구자들은 곧 화합물 구조의 사소한 변화를 통해 생물학적 활성의 변화를 만들 수 있다는 것을 발견했다. Streptomyces의 균주는 N-니트로소-N-메틸 우레탄을 사용하여 돌연변이되었고, 이 새로운 균주는 다른 붉은색 항생제를 생성했다. 그들은 이 새로운 화합물을 아드리아 해를 따서 아드리아마이신이라고 명명했고, 이후 확립된 명명법에 따라 독소루비신으로 변경되었다. 독소루비신은 다우노루비신보다 쥐 종양, 특히 고형 종양에 대해 더 나은 활성을 보였다. 또한 더 높은 치료 지수를 보였지만 심장 독성은 여전했다.

독소루비신과 다우노루비신은 함께 안트라사이클린의 원형 화합물로 간주될 수 있다. 후속 연구를 통해 다른 많은 안트라사이클린 항생제 또는 유사체가 개발되었으며, 현재 2,000개 이상의 독소루비신 유사체가 알려져 있다. 1991년까지 이 중 553개가 국립 암 연구소(NCI)의 스크리닝 프로그램에서 평가되었다.

7. 제형

독소루비신은 여러 가지 제형으로 제공된다. 일반적인 독소루비신 염산염 제형은 정맥 주사로 투여된다.

페길화(폴리에틸렌 글리콜 코팅) 리포솜으로 캡슐화된 독소루비신 제형은 카포시 육종 치료를 위해 개발되었다. 폴리에틸렌 글리콜 코팅은 독소루비신이 피부에 우선적으로 농축되도록 한다. 그러나 이로 인해 손-발바닥 홍반성 감각 이상증(PPE), 즉 수족 증후군이라는 부작용이 발생한다. 이러한 형태의 독소루비신 투여 후, 소량의 약물이 손바닥과 발바닥의 모세 혈관에서 새어 나올 수 있다. 이 누출로 인해 피부가 붉어지고, 부드러워지며, 벗겨지는 현상이 발생하여 불편하고 심지어 고통스러울 수 있다. 리포솜 캡슐화 독소루비신은 캡슐화되지 않은 독소루비신보다 심장 독성이 적다. 이 리포솜 캡슐화 제형은 난소암 및 다발성 골수종 치료를 위해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.

마이오세트(Myocet)라고 불리는 비페길화 리포솜 독소루비신은 사이클로포스파미드와 병용하여 전이성 유방암 치료를 위해 유럽 연합과 캐나다에서 승인되었지만, 미국 FDA의 승인은 받지 못했다. 독실(Doxil)과 달리 마이오세트 리포솜은 폴리에틸렌 글리콜 코팅이 없으므로 PPE 발생률이 동일하지 않다. 독소루비신의 리포솜 캡슐화는 심장 독성을 제한한다.

독소루비신은 광민감성이 있어 용기는 빛의 영향을 막기 위해 종종 알루미늄 봉투나 갈색 기름종이로 덮여 있다. 독소루비신은 리포솜으로 캡슐화된 형태인 독실(Doxil)(PEG화 형태), 마이오세트(Myocet)(비-PEG화 형태) 및 캘릭스(Caelyx)로도 제공되며, 이 또한 정맥 주사를 통해 투여된다.

미국 식품의약국(FDA)은 2013년 2월에 Sun에서 제조한 독실(Doxil)의 첫 번째 제네릭 버전을 승인했다.

8. 연구

시롤리무스(라파마이신)와의 병용 요법 실험은 Akt 양성 림프종을 쥐에서 치료하는 데 유망한 것으로 나타났다.

나노다공성 광학 안테나를 이용해 광활성화된 아드리아마이신(독소루비신)을 방출하는 실험에서 MCF-7 유방암 세포에 대한 상당한 항암 효과가 나타났다. 2006년, 마우스 단클론 항체와 독소루비신을 결합한 동물 연구를 통해 쥐에서 HIV-1 감염을 제거할 수 있는 면역접합체가 생성되었다.

독소루비신 및 유사 화합물은 항말라리아 활성을 갖는 것으로 보인다. 2009년, 독소루비신과 구조가 유사한 화합물이 말라리아 기생충 열대열원충 고유의 효소인 플라스메프신 II를 억제한다는 사실이 밝혀졌다. 글락소스미스클라인(GSK)은 기생충 성장을 억제하는 화합물 세트에서 독소루비신을 확인했다.

9. 관련 사항

* 항암 화학 요법
* 항암제
* 항생 물질
* 토포이소머라제 억제제