보호기

3. 1,2-다이올 및 1,3-다이올 보호기

1,2-다이올(글리콜)은 보호기 화학에서 특별한 종류의 알코올을 제공한다. 당류와 같이 인접한 두 개의 히드록시기를 이용하여 두 히드록시기를 상호의존적으로 아세탈로 보호할 수 있다. 일반적으로 사용되는 것은 벤질리덴, 이소프로필리덴, 사이클로헥실리덴, 사이클로펜틸리덴 아세탈이다.

3. 1. 아세탈계 보호기

• 아세토니드 : 가장 일반적인 아세탈계 보호기이다. 산 처리로 제거할 수 있다.
• 벤질리덴아세탈 : 촉매 환원, 버치 환원 등으로 제거할 수 있다.

3. 2. 고리형 탄산 에스터 보호기

3. 3. 실릴 에테르계 보호기

4. 카보닐기 (케톤, 알데하이드) 보호기

카보닐기는 케톤과 알데하이드에 존재하는 작용기로, 친핵성 첨가 반응에 취약하므로 보호가 필요하다. 카보닐기를 보호하기 위해 다양한 방법이 사용되며, 그중 대표적인 것이 아세탈계 보호기이다.

카보닐기 보호기는 다음과 같이 여러 종류로 나뉜다.

• 아세탈 및 케탈 - 산에 의해 제거됨.
• 아실알 - 루이스 산에 의해 제거됨.
• 디티안 - 금속염 또는 산화제에 의해 제거됨.

4. 1. 아세탈계 보호기

• 아세탈 및 케탈 – 산에 의해 제거된다. 보통 비고리형 아세탈의 절단이 고리형 아세탈보다 쉽다.
• 아실알 – 루이스 산에 의해 제거된다.
• 디티안 – 금속염 또는 산화제에 의해 제거된다.

4. 2. 디티오아세탈계 보호기

5. 아미노기 (-NH₂) 보호기

• '''이미드계'''
• * 프탈로일기 (Pht): 1차 아민에 대해서만 사용된다. 메틸아민 또는 히드라진을 작용시켜 탈보호할 수 있다.
• '''술폰아미드계'''
• * ''p''-톨루엔술포닐기 (토실기, Ts 또는 Tos): 산성, 염기성, 히드리드 환원, 접촉 환원에 안정적이며, 버치 환원 등으로 제거할 수 있다.
• * 2-니트로벤젠술포닐기 (노실기, Ns): 후쿠야마 토오루 등이 개발했다. 산성, 염기성에 안정적이지만, 염기성 조건에서 티올을 작용시켜 쉽게 탈보호할 수 있다. Ns기로 보호한 1차 아민은 온화한 조건에서 ''N''-알킬화가 가능하여 2차 아민 합성에 유용하다.

5. 1. 카바메이트계 보호기

5. 2. 아마이드계 보호기

5. 3. 이미드계 보호기

• '''이미드계'''
• * 프탈로일기 – 약호 Pht. 1차 아민에 대해서만 사용된다. 메틸아민 또는 히드라진을 작용시켜 탈보호할 수 있다.

5. 4. 술폰아마이드계 보호기

• '''술폰아미드계'''
• ''p''-톨루엔술포닐기 (토실기, Ts 또는 Tos): 산성, 염기성, 히드리드 환원, 접촉 환원에 안정적이며, 버치 환원 등으로 제거할 수 있다.
• 2-니트로벤젠술포닐기 (노실기, Ns): 후쿠야마 토오루가 개발했다. 산성, 염기성에 안정적이지만, 염기성 조건에서 티올을 작용시켜 쉽게 탈보호할 수 있다. Ns기로 보호한 1차 아민은 온화한 조건에서 ''N''-알킬화가 가능하여 2차 아민 합성에 유용하다.

6. 카복실기 (-COOH) 보호기

카복실기(-COOH)는 산성을 띠며, 다양한 친핵체와 반응할 수 있으므로 보호가 필요하다. 카복실산은 다양한 알코올의 에스터 형태로 보호될 수 있다. 에스터는 오르토에스터나 옥사졸린으로 보호되기도 한다.^[69]

알코올 성분에는 많은 기가 있으며, 특정 절단 조건은 매우 유사하다. 각 에스터는 염기성 수성 알코올 용액에서 가수분해될 수 있다. 대부분의 에스터 보호기는 원래 산으로부터 얼마나 온화하게 형성될 수 있는지에 따라 다르다.

6. 1. 에스터계 보호기

많은 경우 에스터 형태로 보호한다.

• 메틸·에틸 에스터 – 수산화나트륨 등의 강염기 또는 염산 등 강산에서 가열하는 등의 조건으로 제거된다. 메틸·에틸기에서 반응성에 큰 차이는 없다.
• 벤질 에스터 – Bn 또는 Bzl로 약칭한다. 에스터의 가수분해 조건에서 절단할 수 있는 외에, 팔라듐을 촉매로 한 수소첨가반응, 버치 환원 등으로 제거할 수 있다.
• ''tert''-부틸 에스터 – 염기성 가수분해 조건에는 저항하지만, 트리플루오로아세트산이나 4mol/L 염산-아세트산에틸 용액 등의 강산성 조건하에서 제거할 수 있다.

7. 직교 보호

'''직교 보호'''는 다중 보호된 구조에서 특정 보호기를 선택적으로 제거할 수 있도록 하는 전략이다. 예를 들어, 아미노산 티로신은 카르복실기에 벤질 에스터, 아민기에 플루오레닐메틸레녹시 카르바메이트, 페놀기에 tert-부틸 에터로 보호될 수 있다. 벤질 에스터는 수소화 분해로, 플루오레닐메틸레녹시기(Fmoc)는 염기(예: 피페리딘)로, 페놀성 tert-부틸 에터는 산(예: 트리플루오로아세트산)으로 절단할 수 있다.

이러한 응용의 일반적인 예로, 펩타이드가 용액상과 고상에서 성장하는 Fmoc 펩타이드 합성이 매우 중요하다.^[3] 고상 합성에서 반응 시간, 온도 및 시약과 같은 반응 조건에 대한 보호기는 기계로 수행될 수 있도록 표준화될 수 있으며, 99%를 훨씬 넘는 수율을 달성할 수 있다.^[4]

• 광분해성 보호기

8. 기타 보호기

다양한 반응 조건 하에서 보호기를 절단할 수 있다. 다음 환경으로 대략 구분할 수 있다.^[5]

• 산에 불안정한 보호기
• 염기에 불안정한 보호기
• 플루오르화물에 불안정한 보호기
• 효소에 불안정한 보호기
• 환원에 불안정한 보호기
• 산화에 불안정한 보호기
• 중금속 염 또는 그 착물에 의해 절단되는 보호기
• 광에 불안정한 보호기
• 이중층 보호기

• 일시적인 할로겐화: 브롬을 이용하여 트랜스-1,2-디브로모알칸으로 변환한다. 그런 다음 알켄을 재생성하는데, 원소 아연^{[86][87][88][89][90]} 또는 디클로로비스(사이클로펜타디에닐)티탄^[91]을 사용하여 입체 배치를 유지한다.
• 디엘스-알더 반응을 통한 보호: 디엔과 알켄의 반응으로 고리형 알켄이 생성되지만, 이는 원래 알켄과 마찬가지로 친전자성 공격에 취약하다. 보호 디엔의 절단은 열적으로 진행되는데, 디엘스-알더 반응은 가역적인(평형) 반응이기 때문이다.^[92][93][94]

• 광분해성 보호기

9. 비판

보호기는 널리 사용되지만 비판도 있다.^[103] 실제로 보호기를 사용하면 합성에 보호 및 탈보호 단계가 추가되어 수율이 크게 낮아질 수 있다. 이러한 복잡성 증가는 의약품 개발에서 전합성 사용을 방해한다. 반면 생체모방합성은 보호기를 사용하지 않는다. 대안으로, 바란(Baran)은 하팔린돌 U 화합물의 새로운 보호기 없는 합성을 제시했다. 바란에 따르면, 이전에 발표된 합성^{[104][105][106]}은 여러 보호기 조작(두 가지 확인됨)을 포함한 20단계로 구성되었다.

해양 알칼로이드 하팔린돌 U의 보호된 합성과 보호되지 않은 합성

10. 산업적 응용

보호기는 수크랄로스(감미료)나 오셀타미비르(항바이러스제 타미플루) 등의 합성과 같이 산업적 맥락에서 여전히 사용된다.^[107]

아스코르브산(비타민 C)의 라이히슈타인 합성에서, 이차 알코올의 과망간산칼륨에 의한 산화를 방지하기 위해 아세톤을 이용한 아세탈화로 보호한 후, 일차 알코올을 카르복실산으로 산화시킨 후 보호기를 제거한다.^[107]

참조

_[1] 서적 Protecting Groups in Organic Synthesis J. Wiley
_[2] 간행물 Schutzgruppenstrategien in der organischen Synthese
_[3] 서적 Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis Oxford University Press
_[4] 문서 Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis
_[5] 간행물 Schutzgruppenstrategien in der organischen Synthese
_[6] 간행물 Photoremovable Protecting Groups in Organic Synthesis
_[7] 서적 Protecting Groups
_[8] 서적 Protecting Groups
_[9] 간행물 Chemistry of tricarbonyl hemiketals and application of Evans technology to the total synthesis of the immunosuppressant (−)-FK-506
_[10] 간행물 (+)-11,11{{prime}}-Di-O-methylelaiophylidene – preparation from elaiophylin and total synthesis from (R)-3-hydroxybutyrate and (S)-malate
_[11] 간행물 Total synthesis of the macrolide antibiotic cytovaricin
_[12] 간행물 A convergent, highly stereoselective synthesis of a C-11-C-21 subunit of the macbecins
_[13] 간행물 Total synthesis of (+)-latrunculin A
_[14] 간행물 Nucleic acid-related compounds. 58. Periodinane oxidation, selective primary deprotection, and remarkably stereoselective reduction of tert-butyldimethylsilyl-protected ribonucleosides. Synthesis of 9-(β-D-xylofuranosyl)adenine or 3'-deuterioadenosine from adenosine
_[15] 간행물 A short and efficient total synthesis of (±) prostaglandin D₂ methyl ester involving a new method for the cleavage of a dimethyl-t-butylsilyl ether
_[16] 간행물 Total synthesis of amphoteronolide B
_[17] 간행물 Total synthesis of furanocembranolides. 1. Stereocontrolled preparation of key heterocyclic building blocks and assembly of a complete seco-pseudopterane framework
_[18] 서적 Protecting Groups
_[19] 서적 Protecting Groups
_[20] 간행물 Rapid and selective detritylation of primary alcohols using formic acid
_[21] 간행물
_[22] 간행물 Synthesis of new ether glycerophospholipids structurally related to modulator
_[23] 간행물 Specific removal of o-methoxybenzyl protection by DDQ oxidation
_[24] 문서 p-methoxybenzyl
_[25] 서적 Protecting Groups
_[26] 간행물 Total synthesis of rifamycins. 1. Stereocontrolled synthesis of the aliphatic building block
_[27] 간행물 Synthesis of asperdiol
_[28] 간행물 A chiral total synthesis of compactin
_[29] 간행물 Synthesis of the cytotoxic germacranolide eucannabinolide
_[30] 학술지 Metabolism of 3,4-dimethoxycinnamyl alcohol and derivatives by Coriolus versicolor
_[31] 간행물 A mild procedure for the regiospecific benzylation and allylation of polyhydroxy-compounds via their stannylene derivatives in non-polar solvents
_[32] 간행물 An Improved Method for Methoxymethylation of Alcohols under Mild Acidic Conditions
_[33] 간행물 Intramolecular photoinduced diene-diene cyaloadditions: a selective method for the synthesis of complex eight-membered rings and polyquinanes
_[34] 간행물 Prostaglandins and congeners. 20. Synthesis of prostaglandins via conjugate addition of lithium trans-1-alkenyltrialkylalanate reagents. A novel reagent for conjugate 1,4-additions
_[35] 간행물 Total synthesis of (S)-12-hydroxy-5,8,14-cis,-10-trans-eicosatetraenoic acid (Samuelsson's HETE)
_[36] 논문 Protection of primary hydroxyl groups as methylthiomethyl ethers
_[37] 논문 Total synthesis of aplasmomycin
_[38] 논문 Total synthesis of (±)-poitediol and (±)4-epipoitediol
_[39] 논문 The ester enolate claisen rearrangement. Total synthesis of (±)-ethisolide
_[40] 논문 Effective deprotection of 2-(trimethylsilylethoxy)methylated alcohols (SEM ethers). Synthesis of thyrsiferyl-23 acetate
_[41] 서적 An efficient desilylation method for the generation of o-quinone methides: application to the synthesis of (+)- and (−)-hexahydrocannabinol
_[42] 서적 Protecting Groups
_[43] 서적 Protecting Groups
_[44] 논문 Convergent synthesis of polyether ionophore antibiotics: the synthesis of the monensin bis(tetrahydrofuran) via the Claisen rearrangement of an ester enolate with a β-leaving group
_[45] 논문 Chemo-, stereo- and regioselective hydrogenolysis of carbohydrate benzylidene acetals. Synthesis of benzyl ethers of benzyl α-D-, methyl β-D-mannopyranosides and benzyl α-D-rhamnopyranoside by ring cleavage of benzylidene derivatives with the LiAlH₄-AlCl₃ reagent
_[46] 논문 Stereochemistry of SN2' additions to acyclic vinyloxiranes
_[47] 서적 Protecting Groups
_[48] 논문 An Exceptionally Mild Deprotection of Phthalimides
_[49] 서적 Protecting Groups
_[50] 서적 Protecting Groups
_[51] 논문 Practical asymmetric syntheses of α-amino acids through carbon-carbon bond constructions on electrophilic glycine templates
_[52] 논문 General procedure for the synthesis of mono-N-acylated 1,6-diaminohexanes
_[53] 논문 Total synthesis of galantin I. Acid-catalyzed cyclization of galantinic acid
_[54] 서적 Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis
_[55] 간행물 Methods for Removing the Fmoc Group. http://www.renyi.hu/[...] Michael W. Pennington, Ben M. Dunn
_[56] 간행물 Festphasensynthese eines tumorassoziierten Sialyl-Tn-Antigen-Glycopeptids mit einer Partialsequenz aus dem "Tandem Repeat" des MUC-1-Mucins
_[57] 웹사이트 Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. http://www.chempep.c[...] 2013-11-16
_[58] 서적 Protecting Groups
_[59] 논문 Mild deprotection of primary N-(p-toluenesufonyl) amides with SmI₂ following trifluoroacetylation
_[60] 논문 A facile procedure for acetalization under aprotic conditions
_[61] 논문 Facile Synthesis of 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranosylidene Acetals Using Trimethylsilyl Trifluoromethanesulfonate Catalyst
_[62] 논문 Pd(II)-catalyzed acetal/ketal hydrolysis/exchange reactions
_[63] 논문 Efficient and selective cleavage of acetals and ketals using ferric chloride adsorbed on silica gel
_[64] 서적 Protecting Groups
_[65] 서적 Protecting Groups
_[66] 서적 Protecting Groups
_[67] 논문 Concise route to the calichemicin-esperamicin series: the crystal structure of an aglycone prototype
_[68] 논문 Total synthesis of calicheamicinone: new arrangements for actuation of the reductive cycloaromatization of aglycon congeners
_[69] 서적 Protecting Groups
_[70] 논문 A Study of Stereoselective Hydrolysis of Symmetrical Diesters with Pig Liver Esterase
_[71] 논문 Stereocontrolled Synthesis of an Epimer of the C(19)-to-C(27) Segment of Rifamycin S
_[72] 논문 Precursors to the cyclo[n]carbons: from 3,4-dialkynyl-3-cyclobutene-1,2-diones and 3,4-dialkynyl-3-cyclobutene-1,2-diols to cyclobutenodehydroannulenes and higher oxides of carbon
_[73] 논문 A novel method for selective dioxolanation of ketones in the presence of aldehydes
_[74] 논문 Reactions de transcetalisation – II: Influence des facteurs steriques et electroniques sur les energies de cetalisation
_[75] 논문 Total synthesis of longifolene
_[76] 논문 A stereoselective total synthesis of (±)-muzigadial
_[77] 서적 Katalytische Hydrierung Ferdinand Enke Verlag
_[78] 서적 Protecting Groups
_[79] 논문 Aminosäuren und peptide – XXXXII. Synthese von Chlamydocin + epi-Chlamydocin
_[80] 논문 Total synthesis and absolute configuration of 7,20-diisocyanoadociane
_[81] 논문 Total synthesis of (±)-vermiculine
_[82] 논문 General Route to α,β-unsaturated Aldehydes of Homoterpenoid and terpenoid Structure. Sythesis of JH-II and β-Sinensal
_[83] 논문 Wet Silica Gel; A Convenient Reagent for Deacetalization
_[84] 논문 High-pressure transesterification of sterically hindered esters 2012-09-01
_[85] 서적 Protecting Groups
_[86] 논문 A Review of the Selective Catalytic Reduction of Aromatic Nitro Compounds into Aromatic Amines, Isocyanates, Carbamates, and Ureas Using CO
_[87] 논문 Formation of carbon-carbon double bonds by the reaction of vicinal dihalides with sodium in ammonia
_[88] 논문 Debrominations of vic-Dibromides with Diorganotellurides. 1. Stereoselectivity, Relative Rates, and Mechanistic Implications
_[89] 논문 Bis(triphenylstanyl)telluride a mild and selective reagent for telluration and debromination
_[90] 논문 Carbon-halogen bond activation by nickel catalyst: Synthesis of alkenes, from 1,2-dihalides
_[91] 논문 A Mild, Efficient, and Selective Debromination of vic-Dibromides to Alkenes with Cp₂TiCl₂/Ga System
_[92] 논문 The Concept of Transient Chirality in the Stereoselective Synthesis of Functionalized Cycloalkenes Applying the Retro-Diels-Alder Methodology
_[93] 논문 Enantio- and Diastereocontrolled Synthesis of (−)-Iridolactone and (+)-Pedicularis-lactone
_[94] 논문 Chemoenzymatic approaches to the decahydro-as-indacene cores associated with the spinosyn class of insecticide
_[95] 서적 Organic Chemistry https://archive.org/[...] Oxford University Press
_[96] 논문 Organometallic Acetylenes of the Main Groups III–V
_[97] 논문 The Nicholas reaction: the use of dicobalt hexacarbonyl-stabilised propargylic cations in synthesis
_[98] 논문 An alkyne protection group
_[99] 논문 Isolation, characterization, and stability of α-[(ethynyl)dicobalt hexacarbonyl] carbonium ions
_[100] 논문 Transition metal-stabilized carbenium ions as synthetic intermediates. I. α-[(alkynyl)dicobalt hexacarbonyl] carbenium ions as propargylating agents
_[101] 논문 On the stability of α-(alkynyl)dicobalt hexacarbonyl carbonium ions
_[102] 논문 Isotope Effects in Photochemistry: Application to Chromatic Orthogonality http://doc.rero.ch/r[...] 2007-01-01
_[103] 논문 Total synthesis of marine natural products without using protecting groups 2007-03-22
_[104] 논문 Synthetic studies of marine alkaloids hapalindoles. Part I Total synthesis of (±)-hapalindoles J and M
_[105] 논문 Synthetic studies of marine alkaloids hapalindoles. Part 2. Lithium aluminum hydride reduction of the electron-rich carbon-carbon double bond conjugated with the indole nucleus
_[106] 논문 Synthetic studies of marine alkaloids hapalindoles. Part 3 Total synthesis of (±)-hapalindoles H and U
_[107] 논문 Eine ergiebige Synthese der L-Ascorbinsäure (C-Vitamin)
_[108] 서적 Classics in Total Synthesis: Targets, Strategies, Methods VCH Verlagsgesellschaft mbH
_[109] 서적 Green's Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons Inc.
_[110] 논문 A novel Heck arylation reaction: rapid access to congeners of FR 900482
_[111] 논문 Proceedings of the 5th American Peptide Symposium
_[112] 서적 Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis Oxford University Press
_[113] 논문 Advances in the Synthesis of Oligonucleotides by the Phosphoramidite Approach
_[114] 서적 Protecting Groups in Organic Synthesis J. Wiley