인슐린 유사체

3. 종류

인슐린 유사체는 작용 시간에 따라 속효성과 지속성으로 나뉜다.

속효성 인슐린 유사체는 식사 후 혈당 조절을 위해 사용되며, 일라이 릴리 앤드 컴퍼니의 인슐린 리스프로(휴마로그), 노보 노디스크의 인슐린 아스파트(노보로그/노보라피드), 사노피의 인슐린 글루리신(애피드라) 등이 있다. 이들은 인슐린 분자 구조를 변형하여 이량체 및 육량체 형성을 막아 작용 시간을 빠르게 한 것이 특징이다.^[24][25][26]

지속성 인슐린 유사체는 기저 인슐린 농도를 유지하기 위해 사용되며, 노보 노디스크의 데테미르(레베미르)와 데글루덱(트레시바), 사노피의 글라진(란투스) 등이 있다. 데테미르는 혈청 알부민에 대한 친화성이 높아 작용 시간이 길며, 데글루덱은 하루에 한 번 투여로 40시간 동안 작용이 지속된다.^[28][29] 글라진은 자연 인슐린과 비교했을 때 세 개의 아미노산이 변화하여 작용 시간이 길다.^[30]

3. 1. 속효성 인슐린 유사체

• 인슐린 리스프로: 일라이 릴리 앤드 컴퍼니에서 개발한 최초의 속효성 인슐린 유사체로, 상품명은 휴마로그이다. 인슐린 B사슬의 라이신과 프롤린 잔기 위치를 바꿔 이량체 및 육량체 형성을 막아 작용 시간을 빠르게 했다.^[24]
• 인슐린 아스파트: 노보 노디스크에서 개발하였으며, 상품명은 노보로그/노보라피드이다. 아미노산 B28을 아스파르트산 잔기로 대체하여 육량체 형성을 막고 작용 시간을 빠르게 했다.^[25]
• 인슐린 글루리신: 사노피에서 개발한 속효성 인슐린 유사체로, 상품명은 애피드라이다. 인슐린 펌프나 일반 주사기로 투여할 수 있으며, 피하 주사와 정맥 주입이 모두 가능하다. 미국 식품의약국(FDA)에 따르면 작용 시작이 빠르고 지속 시간이 짧다.^[26]

3. 1. 1. 인슐린 리스프로

3. 1. 2. 인슐린 아스파트

3. 1. 3. 인슐린 글루리신

3. 2. 지속성 인슐린 유사체

3. 2. 1. 인슐린 데테미르

3. 2. 2. 인슐린 데글루덱

3. 2. 3. 인슐린 글라진

4. 작용 기전

인슐린 유사체는 체내에서 다양한 방식으로 작용하여 일반적인 비변형 인슐린과 다른 효과를 나타낸다.
일반적인 비변형 인슐린의 작용 방식:

• 생리적 pH에서 용해된다.
• 대부분 침전되지만 혈류에서 천천히 용해되어 신장으로 배설된다.

• 등전점 이동: 일부 인슐린 유사체는 등전점을 변화시켜 생체 이용률을 조절한다. 예를 들어, 인슐린 글라진은 B사슬 C 말단에 두 개의 아르기닌 분자를 추가하여 등전점을 5.4에서 6.7로 변경, 산성 pH에서는 더 잘 녹고 생리학적 pH에서는 덜 녹게 만들어 작용 시간을 늘린다.^[30]
• 알부민 결합: 인슐린 데테미르는 혈청 알부민과의 친화력을 높여 작용 시간을 연장한다.^[24][27]
• 비육량체 형성 (단량체 인슐린):
• 일반적인 인슐린은 혈액에서 아연과 복합체를 형성하여 육량체를 형성하는 경향이 있다.
• 육량체는 수용체에 결합하지 못하므로 단량체로 천천히 분해되어야 생체 이용이 가능하다.
• 비육량체 인슐린(단량체 인슐린)은 더 빠르게 작용하며, 식사 전 일반 인슐린 주사를 대체하기 위해 개발되었다.
• 인슐린 리스프로는 B사슬 C-말단의 라이신과 프롤린 잔기의 위치를 바꾸어 이량체와 육량체 형성을 차단한다.^[24]
• 인슐린 아스파트는 B28의 프롤린을 아스파르트산으로 대체하여 육량체 형성을 막는다.^[25]
• 인슐린 글루리신은 사람의 자연적인 인슐린과 비교했을 때 속효성이며 작용 시간이 짧다.^[26]

5. NPH 인슐린과의 비교

NPH(중성 프로타민 하제른) 인슐린은 제1형 및 제2형 당뇨병에서 기저 인슐린 지원에 사용되는 중간형 인슐린이다. NPH 인슐린은 주사 전 재구성을 위해 흔들어야 하는 현탁액이다. 1980년대에 많은 사람들이 돼지/소 인슐린의 NPH 제제를 사용하면서 문제를 보고했다.^[1] 이후 보다 예측 가능한 흡수 프로파일과 임상적 효능을 달성하기 위해 기저 인슐린 유사체가 개발되어 임상에 도입되었다.^[1]

6. 동물 인슐린

7. 안전성 및 유효성 연구

국제 코크란 협력이 2007년에 완료하고 2020년에 업데이트한 여러 무작위 대조 시험에 대한 메타 분석 결과, 인슐린 글라진과 인슐린 데테미르 치료는 NPH 인슐린에 비해 저혈당증 발생률이 더 적었다.^[21] 혈당과 당화 혈색소(HbA1c)에 대한 효과는 유사했다.^[21] 데테미르 치료는 심각한 저혈당증의 빈도도 감소시켰다.^[21] 다만, 이 검토에서는 낮은 혈당 및 HbA1c 목표와 같은 제한 사항을 언급하며, 이러한 연구 결과가 일상적인 임상에 적용되기 어려울 수 있다고 밝혔다.

2007년 독일 의료 부문의 품질 및 비용 효과 연구소(IQWiG)는 성인 1형 당뇨병 환자 치료에 있어 속효성 인슐린 유사체가 합성 인간 인슐린보다 우월하다는 "증거가 없다"고 결론 내렸다. 그러나 IQWiG의 위임 사항은 이중 맹검 연구에서 테스트할 수 없는 문제를 무시하고, 비용 절감 수단으로만 여겨져 독일의 일부 의사들에게 회의적인 시각으로 간주된다는 비판이 있다.

2008년, 캐나다 의약품 및 보건 기술청(CADTH)은 인슐린 유사체와 생합성 인간 인슐린의 효과를 비교한 결과, 혈당 조절 및 부작용 측면에서 임상적으로 유의미한 차이를 보이지 못했다.^[22]

8. 발암성

모든 인슐린 유사체는 발암성에 대해 검사해야 한다. 인슐린이 IGF 경로와 상호 작용하여 비정상적인 세포 성장 및 종양 발생을 유발할 수 있기 때문이다. 인슐린을 변형하면 원하는 약리학적 특성 외에도 의도하지 않게 IGF 신호를 강화할 위험이 있다.^[17] 글라진의 유사분열 활성 및 발암 가능성에 대한 우려가 있어 왔다.^[18] 이러한 문제를 해결하기 위해 여러 역학 연구가 수행되었다. 글라진을 사용한 6.5년 Origin 연구의 최근 연구 결과가 발표되었다.^[19][20]

참조

_[1] 논문 Insulin Lispro: A Fast-Acting Insulin Analog http://www.aafp.org/[...] 1998-01-15
_[2] 웹사이트 Aspart insulin (rDNA origin) injection https://www.nlm.nih.[...]
_[3] 웹사이트 Apidra insulin glulisine (rDNA origin) injection http://www.apidra.co[...] 2007-06-08
_[4] 웹사이트 Levemir insulin detemir (rDNA origin) injection http://www.lantus.co[...] 2007-06-08
_[5] 문서 Albumin-bound basal insulin analogues (insulin detemir and NN344): comparable time-action profiles but less variability 2007-05
_[6] 문서 A review of the Pharmacological Properties of Insulin Degludec and Their Clinical Relevance 2014
_[7] 웹사이트 Lantus insulin glargine (rDNA origin) injection http://www.lantus.co[...] 2007-06-08
_[8] 보도자료 FDA Approves First Interchangeable Biosimilar Insulin Product for Treatment of Diabetes https://www.fda.gov/[...] 2021-07-28
_[9] 웹사이트 Semglee EPAR https://www.ema.euro[...] 2018-09-17
_[10] 문서 Beyond the era of NPH insulin--long-acting insulin analogs: chemistry, comparative pharmacology, and clinical application 2008
_[11] 문서 Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin 2012-08
_[12] 문서 Newer insulin analogs: advances in basal insulin replacement 2013-03
_[13] 문서 Evolution of the insulin molecule: insights into structure-activity and phylogenetic relationships 2001-07
_[14] 문서 Insulin structure and function 2007
_[15] 문서 Insulin preparations with prolonged effect 2011-06
_[16] 문서 A monomeric insulin from the porcupine (Hystrix cristata), an Old World hystricomorph 1980-08-21
_[17] 문서 The metabolic and mitogenic properties of basal insulin analogues 2013-02
_[18] 문서 Concentrations of insulin glargine and its metabolites during long-term insulin therapy in type 2 diabetic patients and comparison of effects of insulin glargine, its metabolites, IGF-I, and human insulin on insulin and igf-I receptor signaling 2013-07
_[19] 문서 Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia 2012-07-26
_[20] 문서 Insulin use early in the course of type 2 diabetes mellitus: the ORIGIN trial 2013-06
_[21] 논문 (Ultra-)long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for adults with type 2 diabetes mellitus 2020-11-09
_[22] 보고서 Short-acting insulin analogues for diabetes mellitus: meta-analysis of clinical outcomes and assessment of cost-effectiveness https://www.cadth.ca[...] [[Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health]] (CADTH) 2007-03
_[23] 뉴스 Glucose Control – Lantus receives FDA approval for flexible administration http://www.newsrx.co[...] 2003-06-02
_[24] 논문 Insulin Lispro: A Fast-Acting Insulin Analog http://www.aafp.org/[...] 1998-01-15
_[25] 웹인용 Aspart insulin (rDNA origin) injection https://www.nlm.nih.[...] 2007-06-08
_[26] 웹인용 Apidra insulin glulisine (rDNA origin) injection http://www.apidra.co[...] 2007-06-08
_[27] 웹인용 Levemir insulin detemir (rDNA origin) injection http://www.lantus.co[...] 2007-06-08
_[28] 문서 Albumin-bound basal insulin analogues (insulin detemir and NN344): comparable time-action profiles but less variability 2007-05
_[29] 문서 A review of the Pharmacological Properties of Insulin Degludec and Their Clinical Relevance 2014
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