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작용 메커니즘

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목차

1. 개요

작용 메커니즘은 신약 및 의약품이 생체 내에서 작용하는 방식에 대한 연구를 의미한다. 작용 기전을 밝히는 것은 약물의 안전성 예측, 새로운 치료법 개발, 환자 맞춤형 치료, 약물 내성 감소, 그리고 다른 질병에 대한 약물 재창출에 중요하다. 작용 기전 연구는 현미경, 생화학, 계산 추론, 오믹스 기반 방법을 통해 이루어지며, 아스피린과 같이 작용 기전이 밝혀진 약물과 아캄프로세이트, 항우울제 등 작용 기전이 아직 명확히 밝혀지지 않은 약물이 존재한다. 작용 방식은 작용 기전과 유사하게 사용되지만, 생체 내에서 물질에 노출됨으로써 발생하는 세포 수준의 변화를 설명하는 보다 광범위한 개념이다.

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작용 메커니즘
약리학적 작용 기전
정의약물이 생체 내에서 약리학적 효과를 나타내는 데 관여하는 특정한 생화학적 상호작용
다른 이름MOA (Mechanism of Action, 작용 메커니즘)

2. 중요성

신약 및 의약품의 작용 기전을 명확히 밝히는 것은 여러 가지 이유로 중요하다.


  • 항감염 약물 개발의 경우, 이 정보는 임상 안전과 관련된 문제들을 예측할 수 있게 해준다. 예를 들어, 세포질 막 또는 전자 전달 연쇄를 교란하는 약물은 독성 문제를 일으킬 가능성이 더 높다.[13][4]
  • 특정 약물과 수용체 간의 상호 작용을 알면, 이 상호 작용을 모방하여 동일한 치료 효과를 나타내는 방식으로 다른 약물을 제형화할 수 있다.
  • 어떤 환자가 치료에 가장 잘 반응할 가능성이 있는지 식별하는 데 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 유방암 치료제인 트라스투주맙은 HER2를 표적으로 한다.[5][6]
  • 환자에서 표적 경로에 대한 약물의 효과를 모니터링할 수 있기 때문에 더 나은 투여량을 가능하게 한다. 예를 들어, 스타틴 복용량은 일반적으로 환자의 혈중 콜레스테롤 수치를 측정하여 결정된다.
  • 약물을 결합하여 약물 내성 발생 가능성을 줄일 수 있다. 항감염 또는 항암 약물이 어떤 세포 구조에 작용하는지 알면, 여러 표적을 동시에 억제하여 미생물 또는 종양 DNA의 단일 돌연변이가 약물 내성 및 치료 실패로 이어질 위험을 줄일 수 있다.[13][7][8][9]
  • 약물의 다른 적응증을 식별할 수 있게 할 수 있다. 예를 들어, 실데나필이 포스포디에스테라아제-5 (PDE-5) 단백질을 억제한다는 사실을 발견함으로써, 이 약물을 폐동맥 고혈압 치료에 재창출할 수 있게 되었다.[10][11]

3. 결정 방법

3. 1. 현미경 기반 방법

생체 활성 화합물은 표적 세포에서 표현형 변화를 유도하며, 이러한 변화는 현미경 검사를 통해 관찰할 수 있으며, 화합물의 작용 메커니즘에 대한 통찰력을 제공할 수 있다.[12]

항생제의 경우, 표적 세포가 구형질체로 전환되는 것은 펩티도글리칸 합성이 억제되고 있다는 것을 나타낼 수 있으며, 표적 세포의 필라멘테이션은 PBP3, FtsZ 또는 DNA 합성이 억제되고 있다는 것을 나타낼 수 있다. 기타 항균제 유도 변화에는 타원형 세포 형성, 유사 다세포 형태, 국소 팽창, 융기 형성, 블레브 형성 및 펩티도글리칸 비후가 있다.[13] 화학 요법의 경우, 블레브 형성은 화합물이 세포막을 파괴하고 있다는 것을 나타낼 수 있다.[14]

섬유화 (오른쪽 위)는 항균제가 PBP3, FtsZ 또는 DNA를 표적으로 하고 있음을 나타낸다.


이 접근 방식의 현재 한계는 데이터를 수동으로 생성하고 해석하는 데 필요한 시간이 오래 걸린다는 점이지만, 자동 현미경 검사 및 이미지 분석 소프트웨어의 발전이 이를 해결하는 데 도움이 될 수 있다.[13][12]

3. 2. 직접 생화학적 방법

직접적인 생화학적 방법에는 단백질이나 약물 후보와 같은 작은 분자를 표지하여 신체 전체에서 추적하는 방법이 포함된다.[15][36] 이는 약물의 약효단을 식별하기 위해 약물 개요의 기본 표현과 같은 관심 대상의 작은 표적에 결합하는 표적 단백질을 찾는 가장 직접적인 접근 방식임을 입증한다. 표지된 분자와 단백질 간의 물리적 상호 작용으로 인해 생화학적 방법은 약물의 독성, 효능 및 작용 기전을 결정하는 데 사용될 수 있다.

3. 3. 계산 추론 방법

계산 추론 방법은 일반적으로 컴퓨터 기반 패턴 인식을 기반으로 소분자 약물의 단백질 표적을 예측하는 데 주로 사용된다.[15][36] 이 방법은 기존 약물 및 신약 후보 물질의 새로운 표적을 발굴하는 데에도 활용될 수 있다. 약물 분자의 약물 약효 작용기를 식별하여 패턴 인식을 프로파일링하는 방법을 수행할 수 있으며, 여기서 새로운 표적이 식별된다.[15][36] 이는 약물의 특정 기능 구성 요소가 단백질의 특정 영역과 상호 작용할 때 무엇을 담당하는지 알려져 있으므로 작용 기전에 대한 통찰력을 제공하여 치료 효과를 가져온다.

3. 4. 오믹스 기반 방법

화학단백질체학, 역유전학, 유전체학, 전사체학, 단백질체학과 같은 오믹스 기술을 사용하여 관심 화합물의 잠재적 표적을 식별한다.[16] 예를 들어, 역유전학과 유전체학적 접근 방식은 유전자 교란(예: CRISPR-Cas9 또는 siRNA)을 화합물과 함께 사용하여 화합물의 약리학적 효과를 제거하는 유전자의 녹다운 또는 녹아웃을 식별한다.[16] 반면에, 화합물의 전사체학 및 단백질체학 프로파일은 알려진 표적을 가진 화합물의 프로파일과 비교하는 데 사용될 수 있다. 계산 추론 덕분에 화합물의 작용 메커니즘에 대한 가설을 세우는 것이 가능하며, 이는 후속적으로 테스트될 수 있다.[16][37]

4. 작용 기전이 알려진 약물

작용 기전이 알려진 약물은 많다. 한 가지 예시로 아스피린이 있다.

아스피린의 작용 기전은 효소 사이클로옥시제네이스(COX)의 비가역적 억제를 포함하며,[17][38] 따라서 프로스타글란딘과 트롬복산의 생성을 억제하여 통증과 염증을 감소시킨다. 이러한 작용 기전은 아스피린에 특이적이며, 모든 비스테로이드성 소염 진통제(NSAIDs)에 공통적인 것은 아니다. 아스피린은 COX-1을 비가역적으로 억제하는 유일한 NSAID이다.[18][39]

4. 1. 아스피린

아스피린의 작용 기전은 효소 사이클로옥시제네이스(COX)의 비가역적 억제를 포함하며,[17][38] 따라서 프로스타글란딘과 트롬복산의 생성을 억제하여 통증과 염증을 감소시킨다. 이러한 작용 기전은 아스피린에 특이적이며, 모든 비스테로이드성 소염 진통제(NSAIDs)에 공통적인 것은 아니다. 아스피린은 COX-1을 비가역적으로 억제하는 유일한 NSAID이다.[18][39]

5. 작용 기전이 알려지지 않은 약물

일부 약물은 작용 기전이 명확하게 밝혀지지 않았지만, 여전히 치료 효과를 나타낸다. 이러한 약물들은 약물이 수용체와 어떻게 상호작용하여 치료 효과를 나타내는지가 알려지지 않았거나 불분명하다.

6. 작용 방식 (Mode of Action, MoA)

일부 문헌에서는 "작용 기전"과 "작용 방식"이라는 용어를 같은 의미로 사용하며, 일반적으로 약물이 상호 작용하여 의학적 효과를 나타내는 방식을 의미한다.[19] 그러나 실제로는 작용 방식은 살아있는 유기체가 물질에 노출됨으로써 발생하는 세포 수준의 기능적 또는 해부학적 변화를 설명한다.[19] 이는 약물 자체와 효소 또는 수용체 간의 상호 작용과 억제, 활성화, 작용, 또는 길항을 통한 특정 형태의 상호 작용에 초점을 맞춘 더 구체적인 용어인 작용 기전 과는 다르다. [19] 또한, "작용 기전"이라는 용어는 주로 약리학에서 사용되는 주요 용어인 반면, "작용 방식"은 미생물학 또는 생물학의 특정 분야에서 더 자주 나타난다.

참조

[1] 논문 Beta-blockers: Current state of knowledge and perspectives
[2] 서적 Experimental Models for the Investigation of Toxicological Mechanisms Elsevier
[3] 서적 Delmar Nurse's Drug Handbook Cengage Learning
[4] 논문 New developments and directions in the clinical application of the echinocandins
[5] 논문 Mechanism matters
[6] 논문 Escalating and de-escalating treatment in HER2-positive early breast cancer https://helda.helsin[...] 2017-10-07
[7] 논문 Current status and prospects of HIV treatment
[8] 논문 Antimalarial drug resistance: An overview
[9] 논문 Evolutionary dynamics of cancer in response to targeted combination therapy
[10] 논문 Identifying novel drug indications through automated reasoning
[11] AV media Why is it important to know the mode of action of drugs? http://video.tau.ac.[...] Tel Aviv University 2017-03-18
[12] 논문 Target identification by image analysis https://hzi.openrepo[...] 2019-09-26
[13] 논문 Morphological and ultrastructural changes in bacterial cells as an indicator of antibacterial mechanism of action https://zenodo.org/r[...] 2017-10-07
[14] 논문 Latarcins: versatile spider venom peptides
[15] 논문 Target identification and mechanism of action in chemical biology and drug discovery 2013
[16] 논문 Antibiotic research in the age of omics: from expression profiles to interspecies communication 2011
[17] 논문 Mechanism of the irreversible inhibition of human cyclooxygenase-1 by aspirin as predicted by QM/MM calculations
[18] 논문 An update on eicosanoids and inhibitors of cyclooxygenase enzyme systems 1997
[19] 웹사이트 Mechanisms and mode of dioxin action https://cfpub.epa.go[...] U.S. Environmental Protection Agency 2012-06-11
[20] 논문 Beta-blockers: Current state of knowledge and perspectives
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[36] 논문 Target identification and mechanism of action in chemical biology and drug discovery 2013
[37] 논문 Antibiotic research in the age of omics: from expression profiles to interspecies communication 2011
[38] 논문 The mechanism of action of aspirin http://www.chups.jus[...] 2003
[39] 논문 An update on eicosanoids and inhibitors of cyclooxygenase enzyme systems 1997
[40] 저널 Beta-blockers: Current state of knowledge and perspectives 2016
[41] 서적 Delmar Nurse's Drug Handbook Cengage Learning 2010
[42] 서적 Experimental Models for the Investigation of Toxicological Mechanisms Elsevier 2010


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