실데나필

1. 개요

실데나필은 화이자가 개발한 발기부전 치료제로, 1998년 미국 식품의약국의 승인을 받아 출시되었다. 원래 협심증 치료제로 연구되었으나, 임상 시험에서 발기 유발 효과가 확인되어 발기부전 치료제로 개발 방향이 전환되었다. 실데나필은 PDE5 억제제로, 음경의 혈류량을 증가시켜 발기를 돕는 작용 기전을 가지며, 발기부전 치료 외에도 폐동맥 고혈압 치료에도 사용된다. 부작용으로는 두통, 안면 홍조, 시각 이상 등이 있으며, 심각한 부작용으로 돌발성 난청 등이 보고되었다. 제네릭 의약품이 출시되어 가격 경쟁이 심화되었으며, 위조품 유통 문제도 존재한다.

2. 역사

실데나필(화합물 UK-92,480)은 영국의 샌드위치, 켄트에 위치한 화이자 연구 시설에서 사이먼 캠벨이 이끄는 제약 화학자 그룹에 의해 합성되었다. 이 약물은 처음에는 고혈압과 협심증(허혈성 심장 질환의 증상) 치료를 위해 연구되었다.

1990년대 초, 화이자는 협심증 치료제를 개발하기 위해 실데나필을 연구하기 시작했다. 임상 시험 결과, 협심증 치료 효과는 미미했으나 남성 음경 발기를 유발하는 효과가 확인되어, 화이자는 발기부전 치료제로 개발 방향을 전환하였다.

1998년 3월 27일 미국 식품의약국(FDA)은 실데나필을 발기부전 치료제로 승인했다. 이후 전 세계적으로 판매가 시작되었으며, 대한민국에서는 1999년 1월 25일 식품의약품안전처의 제조 승인을 받아 판매가 시작되었다. 2012년에는 한미약품 등 국내 제약사들이 특허 무효 소송을 제기하여 대한민국 대법원에서 비아그라의 용도 특허 무효 판결을 받았다.

2.1. 개발 과정

1990년대 초, 화이자는 협심증(허혈성 심장 질환의 증상) 치료제를 개발하기 위해 실데나필을 연구하기 시작했다. 이안 오스터로의 지휘 하에 스완지의 모리스턴 병원에서 제1상 임상 시험이 실시되었는데, 협심증 치료 효과는 미미했으나 남성 음경 발기를 유발하는 효과가 확인되었다. 이에 화이자는 발기부전 치료제로 개발 방향을 전환하였다.

2.2. 국제적 승인 및 출시

1998년 3월 27일 미국 식품의약국(FDA)은 실데나필을 발기부전 치료제로 승인했다. 이는 미국에서 발기 부전 치료를 위해 승인된 최초의 경구 치료제였으며, 그 해 말에 미국에서 판매되었다. 이 약물은 곧 큰 성공을 거두어, 비아그라의 연간 판매량은 2008년에 1934로 최고치를 기록했다.

1990년대 초반, 실데나필은 협심증 치료제로 연구 개발이 시작되었다. 제1상 임상 시험에서 협심증에 대한 치료 효과는 신통치 않아 임상 시험 중지를 결정했지만, 피험자들이 남은 시험약을 반납하는 것을 꺼려 그 이유를 묻자, 약간이지만 음경의 발기를 촉진하는 작용이 인정되어 이를 적응증으로 하여 발매하게 되었다.

이후 미국 식품의약국의 승인을 얻어 미국에서 발매되었다. 성적 흥분을 일으키는 최음제와 같은 효과는 전혀 없었지만, 전 세계의 언론 매체에서 오해와 확대 해석이 더해져 생활 개선약으로 "꿈의 약", "획기적인 신약"으로 떠들썩해지면서, 화이자사의 매출과 주가는 급상승하여 세계적인 센세이션을 일으켰다.

2.3. 대한민국 도입 및 특허 분쟁

1999년 1월 25일, 대한민국 식품의약품안전처는 실데나필의 제조를 승인했고, 같은 해 3월 23일부터 화이자에 의해 판매가 시작되었다. 이는 신속 심사 제도('브리지 시험')를 통해 빠르게 승인된 것이다. 2012년, 한미약품 등 국내 제약사들은 화이자를 상대로 특허 무효 소송을 제기했고, 대한민국 대법원은 비아그라의 용도 특허가 무효라고 판결했다. 이후 2014년 5월, 실데나필 성분 특허가 만료되어 국내 제약사들이 제네릭 의약품을 출시하기 시작했다.

3. 작용 기전 및 효과

실데나필은 음경 해면체에서 환상 구아노신 일인산(cGMP)의 분해를 막아 cGMP 특이적 포스포디에스터레이스 5형(PDE5)을 억제한다. 일산화 질소(NO)는 음경 해면체에서 구아닐산 시클라제 수용체와 결합하여 cGMP 수치를 증가시키고, 이는 평활근 이완(혈관 확장)을 유발한다. 이로 인해 혈류 유입이 증가하여 발기가 일어난다. 로버트 F. 퍼치고트, 페리드 무라드, 루이스 이그나로는 1998년 일산화 질소의 대사 경로를 연구한 공로로 노벨 생리의학상을 수상했다.

평활근 이완은 cGMP 의존성 단백질 키나제(PKG) 효소와 관련이 있다. 이 키나제는 cGMP에 의해 활성화되며, 평활근 세포 내 여러 표적을 인산화한다. 이는 세포 내 칼슘 감소 및 칼슘에 대한 단백질 둔감화를 유발하여 평활근 이완을 일으킨다.

실데나필은 PDE5의 강력하고 선택적인 억제제이며, PDE5는 음경 해면체에서 cGMP를 분해하는 역할을 한다. 실데나필의 분자 구조는 cGMP와 유사하며, PDE5의 경쟁적 결합제로 작용하여 cGMP를 증가시키고 성적 자극에 대한 음경 반응을 증가시킨다. 성적 자극이 없으면 실데나필은 발기를 유발하지 않는다. 타다라필(시알리스) 및 바데나필(레비트라)도 동일한 메커니즘으로 작동한다.

실데나필은 간에서 시토크롬 p450 효소(주로 CYP450 3A4, 부차적 경로 CYP2C9)에 의해 분해된다. 주요 대사 산물은 N-데스메틸화된 실데나필이며, 이 대사 산물은 실데나필 작용의 약 20%를 담당한다. 실데나필은 주로 대변(약 80%)과 소변(약 13%)으로 배설된다. 고지방 식사와 함께 복용하면 흡수가 감소하고 최고 혈장 농도 도달 시간이 약 1시간 증가하며, 최고 농도는 약 1/3 감소한다.

비아그라는 생체 내에서 cGMP의 분해를 담당하는 PDE-5의 효소 활성을 억제한다. 이는 음경 주변부의 NO 작용성 신경에 작용하여 혈관을 확장시키고 혈류량을 증가시켜 효과를 나타낸다. 발기 부전의 경우, 공복 시 성행위 30분 전에 복용하고, 성적인 자극을 받아 음경이 발기함으로써 성행위나 자위를 할 수 있게 된다. 단, 성적인 기분을 고조시키는 효과는 없으며, 사정 시 정액이 거의 나오지 않는 "헛사정" 상태가 되면 사정의 쾌감은 반감된다.

3.1. 발기부전 치료

사람의 음경은 해면조직으로 되어 있으며, 발기는 동맥과 정맥의 작용으로 이루어진다. 실데나필은 음경 해면체의 평활근 이완을 돕는 환상 구아노신 일인산(cGMP)의 분해를 억제하는 PDE5(포스포디에스터레이스 5형) 효소 억제제이다. 이는 음경 주변부의 NO 작용성 신경에 작용하여 혈관을 확장시키고 혈류량을 증가시켜 발기를 유발한다.

3.2. 폐동맥 고혈압 치료

실데나필은 폐고혈압 환자에서 질병의 일부 지표를 개선시키지만, 사망 위험이나 심각한 부작용에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 음경뿐만 아니라 뇌를 통한 혈관 확장을 촉진하는 작용이 있어, 만성 심부전, 폐고혈압증 (특히 신생아 (심실 중격 결손이나 동맥관 개존증)) 및 개심술 중·후, 급성 폐 손상 등 다양한 질환에 대한 적응증이 연구되고 있다.

폐동맥성 폐고혈압증 치료제인 레바티오는 2008년 4월부터 출시되었다.

3.3. 기타 효과

실데나필 및 기타 PDE5 억제제는 이차성 레이노 증후군 환자의 손가락과 발가락의 심각한 허혈 및 궤양을 치료하고 혈관 연축을 완화하기 위해 허가 외 사용으로 사용되며, 이러한 약물은 혈관 연축 에피소드의 빈도와 지속 시간을 줄이는 데 중간 정도의 효능을 보인다. 2016년 기준으로 레이노 증후군에서 이러한 약물의 일반적인 역할은 명확하지 않았다.

실데나필은 고산병에서 운동 능력을 향상시키는 데 일부 잠재력을 보였다. 그러나 전반적인 효능은 불분명하다. 실데나필은 고산 폐부종(HAPE)에 대해 연구되었지만, 현재는 해당 적응증에 대한 사용이 권장되지 않는다.

2007년 이그 노벨상 항공학 부문은 아르헨티나 킬메스 국립 대학교의 파트리시아 V. 아고스티노, 산티아고 A. 플라노, 그리고 디에고 A. 골롬벡에게 수여되었는데, 그 이유는 실데나필이 햄스터의 시차 부적응 회복에 도움이 된다는 것을 발견했기 때문이다.

프로 운동선수들은 혈관 확장을 통해 근육을 강화할 수 있다고 믿고 실데나필을 사용하는 것이 기록되어 있다. 그들은 이것이 경기력을 향상시킬 것이라고 믿고 있다.

실데나필은 음경뿐만 아니라 뇌를 통한 혈관 확장을 촉진하는 작용이 있어, 현재 만성 심부전, 폐고혈압증 (특히 신생아 (심실 중격 결손이나 동맥관 개존증) 및 개심술 중·후, 급성 폐 손상 등) 다양한 질환에 대한 적응증이 연구되고 있다.

폐동맥성 폐고혈압증 치료제인 레바티오는 2008년 4월부터 출시되었다.

4. 부작용 및 주의사항

실데나필은 발기부전 치료제로 널리 알려져 있지만, 복용 시 주의해야 할 부작용과 상호작용이 있다.

실데나필은 음경 해면체의 혈류량을 조절하는 PDE-5 효소의 분비를 억제하여 발기를 돕는다. 그러나 성적 자극이 없으면 효과가 없으며, 심혈관계 질환자에게는 돌연사의 위험을 높일 수 있으므로 반드시 전문의와 상담 후 복용해야 한다.

협심증 치료제인 니트로글리세린 등 질산 에스테르계 약물과 함께 복용하면 혈압이 급격히 떨어져 쇼크를 유발할 수 있다. 화이자 측은 이러한 위험성을 경고하고, 제품 포장에 질산 에스테르계 약물과의 병용 금지 내용을 명시하고 있다.

해외에서 판매되는 일부 "자양강장", "정력강장" 건강식품 및 영양 보충제 중에는 실데나필 성분을 포함한 제품이 있어 후생노동성에서 주의를 당부하고 있다.

미국 식품의약국(FDA)은 2007년 실데나필을 포함한 발기부전 치료제가 돌발성 난청을 유발할 수 있다고 경고하며, 관련 제품의 라벨에 위험성을 명시하도록 했다.

4.1. 일반적인 부작용

임상 시험에서 실데나필 사용 시 가장 흔하게 나타나는 약물 이상 반응은 두통, 안면 홍조, 소화 불량, 코 막힘, 광선 공포증 및 시야 흐림을 포함한 시력 장애였다. 일부 실데나필 사용자는 모든 것이 파란색으로 보이는 현상(청색증)을 호소했다. 이러한 청색증은 실데나필이 PDE₅에 선택적이면서 망막에서 발견되는 포스포다이에스터레이스인 PDE₆에 어느 정도 친화력을 가지고 있기 때문에 나타날 수 있다. 따라서 약물을 복용하는 환자는 색각 이상을 경험할 수 있다. 일부는 시야 흐림과 주변 시야 상실을 호소했다.

국내 임상 실험에서 성기능 장애 환자 133명을 대상으로 비아그라를 투여한 결과, 임상 실험 대상자의 32%는 안면 홍조, 26%는 두통, 6%는 사물이 흐릿하거나 모두 푸르게 보이는 부작용을 호소했다. 반면, 미국 식품 의약국(FDA)의 임상시험 결과, 부작용 비율은 홍조와 두통은 각각 18%, 색각 이상은 2%에 그쳤다.

4.2. 심각한 부작용

시판 후 조사를 통해 발견된 드물지만 심각한 이상 반응으로는 지속 발기증, 심각한 저혈압, 심근 경색 (심장 마비), 심실 빈맥, 뇌졸중, 증가된 안압, 돌발성 감각신경성 난청 등이 있다. 2007년 10월 미국 식품의약국(FDA)은 실데나필을 포함한 모든 PDE₅ 억제제의 라벨에 갑작스러운 청력 상실의 잠재적 위험에 대한 보다 눈에 띄는 경고가 필요하다고 발표했다.

4.3. 복용 금지 대상

실데나필은 질산염 제제(예: 니트로글리세린)를 복용하는 환자에게는 혈압 강하 위험 때문에 복용이 금지된다. 심혈관계 질환자는 전문가와 상담 후 복용해야 한다. 특히 협심증 치료에 사용되는 질산 에스테르계 약물과 함께 복용하면 혈압이 급격히 떨어져 쇼크 상태가 될 수 있으므로 주의해야 한다.

4.4. 상호작용

HIV 치료제(단백질 분해 효소 억제제)는 실데나필의 대사를 억제하여 혈중 농도를 높여 부작용 발생률과 심각성을 높일 수 있다. 따라서 단백질 분해 효소 억제제를 사용하는 사람들은 48시간마다 25mg 이하의 실데나필 복용을 권장한다. 에리스로마이신과 시메티딘 또한 실데나필의 대사를 방해하여 혈장 반감기를 연장시킬 수 있다.

5. 제네릭 의약품 및 위조품 문제

인도 제약회사인 아잔타 파마(Ajanta Pharma)의 카마그라, 란박시(RANBAXY)의 카베르타, 자이더스 알리닥(Zydus Alidac)의 페네그라 등이 실데나필 제네릭 의약품으로 출시되었다. 의약품 특허는 "성분 특허"와 "제조법 특허"로 나뉘는데, 인도에서는 2005년까지 "제조법 특허"만 인정했다. 따라서 제조법만 다르면 성분이 같은 화합물이라도 2005년까지 특허 취득 후에도 합법적으로 의약품을 제조, 판매할 수 있었다.

이러한 배경으로 인도에서는 여러 복제약이 오리지널 의약품보다 저렴하게 판매된다. 복제약은 비아그라와 효과는 같지만, 가격은 대략 1/6 수준이다. 이들 역시 비아그라처럼 개인 대행 수입 업자가 취급하며, 개인 사용 목적으로 일본에 수입은 가능하나, 후생노동성은 권장하지 않는다. 성분 특허를 인정하는 국가에서는 실데나필 자체의 성분 특허가 유효하다.

인도에서 합법적으로 제조되는 약 외에 화이자 비아그라와 유사한 위조품( "Pfizer", "VGR 100" 등 표기)도 유통된다. 위조품은 겉보기로 구별이 어렵고, 실데나필 함유량이나 제조 과정의 위생, 품질 관리에 문제가 있는 경우가 많다.

2015년 일본 세관이 압수한 위조 의약품은 1030건(총 약 8만 9000정)이며, 대부분 가짜 "ED 치료제"였다. 같은 해 후생노동성도 약 2000건의 위조약 판매 사이트를 폐쇄했다.

일본 내 비아그라 제조, 판매 4사가 인터넷에서 입수한 ED 치료제를 감정한 결과, 40%가 성분 미함유 또는 위험 성분 과다 위조품이었다. "해외산 제네릭 의약품"으로 위장 판매된 약 복용은 위험하다고 보도되었다. 위조품은 겉보기로 구별이 어렵고, 실데나필 함유량이나 제조 과정의 위생 및 품질 관리에 문제가 있을 수 있다. (단, 이 보고는 일본 내 정규 제조사에 의한 것임을 유의해야 한다.)

5.1. 제네릭 의약품

대한민국에서는 한미약품의 '팔팔', 대웅제약의 '누리그라' 등 다양한 실데나필 제네릭 의약품이 판매되고 있다. 제네릭 의약품은 오리지널 의약품과 동등한 효과를 가지면서 가격이 저렴하다. 2012년 대한민국 대법원은 화이자의 비아그라 용도 특허가 무효라고 판결하여, 국내 제네릭 의약품 생산이 활발해졌다. 2012년 한미약품의 팔팔은 22의 판매량을 기록하며 비아그라 시장 점유율의 약 86%를 차지했다. 2017년에는 50개 이상의 제네릭 실데나필 정제가 출시되었으며, 비아그라 판매량은 팔팔의 38%로 감소했다.

5.2. 위조품 문제

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비아그라는 세계에서 가장 위조가 많이 되는 의약품 중 하나이다. 위조 비아그라는 일반적으로 더 저렴하지만, 파란색 잉크, 암페타민, 메트로니다졸, 붕산, 쥐약 등 유해 물질이나 비아그라의 작용에 영향을 미치는 물질을 포함할 수 있다. 2012년 화이자(Pfizer) 연구에 따르면 비아그라를 판매한다고 주장하는 사이트의 약 80%가 위조품을 판매하고 있었다.

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2023년 10월에 발표된 내용에 따르면 발기 부전 치료제가 국제형사경찰기구(Interpol)에 의해 가장 많이 압수된 약물로, 압수량의 22%를 차지했다.

인도에서는 2005년까지 "제조법 특허"만을 인정했기 때문에, 성분이 완전히 같은 화합물이라도 제조법만 다르면 특허를 취득한 이후에도 합법적으로 의약품 제조 및 판매를 계속할 수 있었다. 그 때문에 인도에서는 많은 복제약이 만들어져 오리지널 의약품보다 저렴하게 판매되고 있다. 인도에서 합법적으로 제조되고 있는 약과 별도로, 화이자의 비아그라와 유사한 위조품("Pfizer", "VGR 100" 등으로 쓰여진 파란색 정제)도 유통되고 있다.

대한민국 기획재정부(세관국을 관할)에 따르면, 2015년에 일본 세관이 압수한 위조 의약품은 1030건(총 약 8만 9000정)이지만, 대부분이 가짜 "ED 치료제"였다. 식품의약품안전처도 2015년에 약 2000건의 위조약 판매 사이트를 폐쇄시키는 등의 대응을 했다. 또한, 일본 국내에서 비아그라를 제조·판매하고 있는 4사가 인터넷에서 입수한 ED 치료제를 감정한 결과, 4할이 겉보기로는 구별할 수 없는 성분 무첨가 또는 위험한 성분 과다의 위조품인 것으로 밝혀졌다.

6. 사회문화적 영향

실데나필의 상품명인 비아그라는 대중문화에서 널리 알려져 있으며, 발기 부전 치료와 관련된 이 약물의 특성으로 인해 오락적 사용이 이루어지고 있다. 이러한 사용의 이유는 약물이 성욕을 증가시키고, 성적 능력을 향상시키며, 음경 크기를 영구적으로 키워준다는 믿음 때문이다. 비아그라는 비공식적으로 "비타민 V", "파란 알약", "파란 다이아몬드" 등 여러 별칭으로도 알려져 있다.

6.1. 대중문화

실데나필의 상품명인 비아그라는 대중문화에서 널리 알려져 있으며, 발기 부전 치료와 관련된 이 약물의 특성으로 인해 오락적 사용이 이루어지고 있다. 이러한 사용의 이유는 약물이 성욕을 증가시키고, 성적 능력을 향상시키며, 음경 크기를 영구적으로 키워준다는 믿음 때문이다. 비아그라는 비공식적으로 "비타민 V", "파란 알약", "파란 다이아몬드" 등 여러 별칭으로도 알려져 있다.

6.2. 스팸 메일

발기 부전 치료제는 스팸 메일을 이용한 광고를 하는 개인 수입 대행 업체들이 많이 사용하며, 일반 인터넷 이용자들에게 문제가 되고 있다.

스팸 메일은 무차별적으로 발송되며, 치료약의 용도(성행위에 관한 불편 개선)와 관련하여 이러한 정보에 접할 필요가 없는 아동에게도 같은 종류의 광고가 전달되어 현대 인터넷상의 사회 문제가 되고 있다.

해당 약품의 효능이 널리 알려지면서, 가짜 약품을 고가로 판매하는 업체도 있어 문제가 되고 있다.