탈리도마이드

3. 부작용

탈리도마이드는 기형유발물질로, 정액으로도 전염될 수 있어 남녀 모두에게 위험하다.^[22] 특히 임신 초기에 복용하면 태아에게 물개사지증(phocomelia)과 같은 심각한 기형을 유발할 수 있다. 이 외에도 다양한 부작용이 보고되었다.

다음은 탈리도마이드의 주요 부작용을 정리한 표이다.

탈리도마이드는 사이토크롬 P450 계열에 영향을 주지 않아 약동학적 상호 작용은 예상되지 않지만, 진정제나 서맥 유발제와 병용 시 부작용이 심해질 수 있다.^[24] 또한, 경구 피임약 등과 병용하면 정맥 혈전 색전증 위험이 증가할 수 있다.^[14] 가임기 여성은 탈리도마이드를 복용하는 동안 최소 두 가지 이상의 피임 방법을 사용해야 한다.^[14]

2013년까지 14.4g까지의 과다 복용 사례가 18건 보고되었으나 사망 사례는 없었다.^[1] 과다 복용 시 특별한 해독제는 없으며, 보조적 치료를 시행한다.^[1]

3. 1. 임산부에 대한 부작용

일본에서 인정된 피해자(생존자)는 309명(1981년 5월 최종 확정)이지만,^[146] 실제 피해자는 더 많을 수 있다.

4. 금기 사항

임신 중이거나 임신할 가능성이 있는 여성은 탈리도마이드를 절대 복용해서는 안 된다.^[21] 미국에서는 처방 의사가 피임을 하고 있는지, 그리고 정기적인 임신 테스트를 하는지 확인해야 한다.^[15][14]

5. 약리학

탈리도마이드는 21세기까지 정확한 작용 기전이 알려지지 않았으나,^[25] 기형유발 작용을 규명하기 위한 노력으로 2000년까지 2,000편이 넘는 연구 논문이 발표되었고, 15~16가지의 그럴듯한 기전이 제시되었다.^[26] 현재 탈리도마이드와 그 유사체들의 항암 및 기형 유발 효과는 세레블론 E3 리가아제 조절제로 작용하는 것이 주요 기전으로 알려져 있다.^{[25][27][28][29]}

또한 탈리도마이드는 안드로겐 수용체에 결합하여 수용체 길항제로 작용하며, 어느 정도 비스테로이드성 항안드로겐 역할을 한다.^[30] 이에 따라 남성에게 여유증과 성기능 장애 같은 부작용을 일으킬 수 있다.^[31]

5. 1. 광학 이성질체와 약리 작용의 관계

6. 화학적 성질

탈리도마이드는 라세미 혼합물이다. ''S''-탈리도마이드는 이 분자의 생리 활성 형태이지만, 개별적인 거울상 이성질체는 키랄 중심에 있는 산성 수소, 즉 프탈이미드 치환체에 결합된 글루타르이미드 고리의 탄소 때문에 라세미화될 수 있다. 라세미화 과정은 ''생체 내''에서 발생할 수 있다.^{[1][34][35][36]} 한 거울상 이성질체가 분자 내 다른 변화 없이 그 거울상 버전으로 변환되는 과정을 키랄 반전이라고 한다.^[37]

7. 역사

탈리도마이드는 독일 그뤼넨탈에서 개발되어^[1] 1957년 10월 서독에서 '콘테르간(Contergan)'이라는 이름으로 판매된 진정제 및 수면제였다. 의사 처방 없이 구매 가능했으며, 입덧 완화 효과로 임산부들이 많이 복용했다.

1952년 화학 산업 바젤에서 합성되었으나 동물 실험에서 효과가 없어 폐기되었다.^[40] 1957년 독일 케미 그린탈이 인수,^[40] 하인리히 뮁터^[42] 주도로 연구하여 탈리도마이드가 탄생했다. 여러 동물에서 독성 검사를 거쳤으나 임산부에게는 테스트되지 않았다.^[43]

케미 그린탈 연구자들은 탈리도마이드가 입덧 억제 항구토제로 효과적임을 발견,^[44] 1957년 10월 1일 콘터간이라는 상표명으로 판매를 시작했다.^[45][46] 불면증, 기침, 감기, 두통에 효과적인 "만병통치약"으로 홍보되었다.^[47]

당시 임신 중 약물 사용은 엄격하게 통제되지 않았고, 약물의 태아 위험성 검사도 충분하지 않았다.^[44] 탈리도마이드 복용 산모에게서 태어난 아이들에게서 기형이 보고되었고, 1959년 후반에는 말초 신경염 발생 사실도 발견되어 일반 의약품 제공이 중단되었다.^[49]

1961년 11월, 기형 유발 가능성이 제기되어 시장에서 철수되었다.^[50] 탈리도마이드로 인해 약 2,000명의 어린이 사망, 10,000명 이상의 어린이에게 심각한 선천적 결함이 발생했으며, 절반 이상이 서독에서 발생했다.^[51] 동독에서는 승인되지 않았다.^[52]

영국 디스틸러스 컴퍼니(현재 Diageo plc 일부)는 '디스타발'이라는 이름으로 판매, 임산부와 수유모에게 안전하다고 광고했다.^[52] 전 세계 여러 제약 회사들이 케미 그린탈 허가를 받아 생산 및 판매했다.

미국 프랜시스 켈시 박사는 FDA에서 판매 승인을 거부했지만, 테스트 목적으로 대량 유통되어 17명의 어린이가 기형을 가지고 태어났다. 켈시 박사는 1962년 케네디 대통령에게서 대통령 민간 연방 공무원상을 수상했다.^[55]

캐나다에서는 1960년 11월 판매 승인, 1961년 4월 출시, 1962년 3월 금지되었다.^[57]

1964년 이스라엘 의사 야코프 셰시킨은 나병 환자에게 투여하여 긍정적 결과를 얻었다.^[58] 브라질에서는 1965년부터 나병 치료에 사용, 1996년까지 최소 33건의 탈리도마이드 배아병증 사례가 기록되었다.^[59] 1998년 미국 식품의약국(FDA)은 ENL 치료에 사용을 승인했고,^[63] 2010년 세계 보건 기구(WHO)는 사용을 권장하지 않았다.^[64]

2010년 한다 히로시(도쿄 공업대학)와 오구라 토시히코(도호쿠 대학) 등은 탈리도마이드가 Cereblon이라는 단백질과 결합하여 기형을 유발한다는 사실을 밝혀냈다.^{[109][110][111]}

약화(藥害) 탈리도마이드 사건 이후, 1960년대 각국에서 판매 중단되었으나, 이후 항악성 종양제나 면역 조절제로 재승인되었다.

서독에서는 3,049명의 생존 피해자가 발생했다.^[127] 주요 사건들은 다음과 같다.

7. 1. 약해(藥害) 탈리도마이드 사건

중화민국(타이완)의 피해는 모두 다이닛폰 제약의 이소민과 프로반 M으로 인해 발생했다. 다이닛폰 제약은 1.835억엔의 손해배상금을 지불하는 것으로 화해했다.

7. 2. 각국의 피해와 대응

8. 사회와 문화

탈리도마이드 사건은 전 세계적으로 의약품 안전성 규제 강화에 큰 영향을 미쳤다. 많은 국가에서 의약품 테스트 및 허가 절차를 더욱 엄격하게 규정하는 법률을 제정했다.

미국에서는 1962년 케포버-해리스 수정안이 통과되면서 FDA의 권한이 강화되었다. 이 수정안은 제약 회사가 의약품 승인 신청 시 효능을 입증하고, 임상 시험 과정에서 발견된 모든 부작용을 공개하도록 의무화했다. 또한 FDA는 약효 연구 시행을 통해 이미 시판 중인 의약품의 안전성과 유효성을 재검토하기 시작했다.^[183] 유럽 연합(EU)은 1965년 지침 65/65/EEC1을 제정하여 의약품 허가 절차를 강화했고, 영국은 1968년 의약품법을 통해 의약품의 안전성 및 품질 관리를 강화했다. 일본에서도 1967년에 미국과 유사한 법률 개정이 이루어졌다.^[183]

1978년 미국에서는 탈리도마이드의 안전성 시험 조작 및 허위 사실이 밝혀지면서, 임상 시험 안전성 신뢰성 확보를 위한 Good Laboratory Practice이 제정되었다.^[185] 1977년 FDA는 "가임기 여성"을 임상 시험 초기 단계에서 제외하는 지침을 발표했으나,^[89] 1980년대 여성 건강 연구 부족 문제가 제기되면서 국립 보건원(NIH)은 여성도 임상 시험에 포함시키는 정책을 마련했다.^[89]

탈리도마이드는 바르비투르산염의 안전한 대체재로 홍보되었으나, 기형 발생 물질임이 밝혀지면서 1960년대에 태어난 많은 아이들이 탈리도마이드 배아병증(TE)을 앓게 되었다.^[90] 이들 중 약 40%는 첫 생일을 넘기지 못하고 사망했다.^[91] 생존자들은 현재 중년이 되었으며, 신체적, 심리적, 사회 경제적 어려움을 겪고 있다.

8. 1. 유명한 탈리도마이드 피해자

• 토마스 콰스토프: 독일의 바리톤 가수로, 신장이 134cm이다.^[79]
• Mat Fraser|맷 프레이저^영어: 영국의 뮤지션이자 배우이다.^[83]
• Alvin Law|앨빈 로^영어: 캐나다의 라디오 캐스터이다.
• Tony Meléndez|토니 멜렌데스^영어: 니카라과 출신의 기타리스트로, 팔이 없어 발만으로 기타를 연주한다.^[15]
• 아라이 타카시: 아버지 아라이 료의 저서와 텔레비전을 통해 알려졌다.
• 요시모리 코즈에: 1981년 NHK 스페셜에서 소개되었다.^[196]
• 시라이 노리코: 구마모토 시청에서 근무했으며, 다큐멘터리 영화 "노리코는 지금"이 제작되었다.
• 마스야마 유카리: 전국 약해 피해자 단체 연락 협의회 소속으로 강연 활동을 한다.

9. 재평가

1965년, 이스라엘의 한 의사가 나병 환자에게 진통제로 탈리도마이드를 투여했는데, 그 결과 나병 환자에게서 흔히 나타나는 나병성 결절성 홍반에 효과가 있는 것을 확인하였다.^[186] 1998년, 미국 식품의약국(FDA)은 탈리도마이드를 나병의 급성 증상인 나병성 결절성 홍반 치료제로 승인하였다.^[187]

1990년대 이후, 탈리도마이드의 항암 작용(혈관 신생 억제)이 발견되어 다발성 골수종 치료제로도 쓰이고 있다.^[189] 일본에서는 2008년에 다발성 골수종 치료제로 다시 승인되었으며,^[192] 엄격한 안전 관리 절차(TERMS)에 따라 사용되고 있다.^[193]

10. 연구 사례

탈리도마이드가 선천적 결손을 유발하는 기전과 인체 내 다른 작용을 규명하기 위한 연구, 보다 안전한 유사체 개발 노력, 그리고 탈리도마이드의 추가적인 용도 발굴 노력이 진행되어 왔다.^[92]

• 기형 유발 기전 연구:
• 오랫동안 탈리도마이드의 기형 유발 기전은 밝혀지지 않았으나, 2010년 한다 히로시(도쿄 공업대학)와 오구라 토시히코(도호쿠 대학) 연구팀은 탈리도마이드가 프로테아제의 일종인 E3 유비퀴틴 리가아제를 구성하는 세레브론(Cereblon)이라는 단백질과 결합하여 그 작용을 저해한다는 사실을 발견했다.^{[109][110][111]}
• 이로 인해 손발 형성을 촉진하는 증식 인자 FGF8이나 전사 인자 SALL4, PLZF 등이 분해되어 태아에게 기형을 유발하는 것으로 추정된다.^{[109][112][113]}

• 탈리도마이드 유사체 개발:
• 탈리도마이드의 항혈관신생 및 면역 조절 활성에 대한 연구는 탈리도마이드 유사체의 연구 및 개발로 이어졌다.^[93]
• 셀진은 레날리도마이드와 같은 탈리도마이드 유사체에 대한 임상 시험을 다수 후원했으며, 이들은 탈리도마이드보다 강력하고 부작용이 적은 것으로 나타났다(단, 골수억제는 더 심함).^[94]
• 2005년, 셀진은 최초의 상업적 탈리도마이드 유도체인 레날리도마이드(Revlimid)에 대한 FDA 승인을 획득했다. 레날리도마이드는 임신 중 사용을 피하기 위해 제한된 유통 환경에서만 사용 가능하다.
• 보다 안전하고 효과적인 화합물을 찾기 위한 연구가 지속되고 있으며, 또 다른 강력한 유사체인 포말리도마이드가 FDA 승인을 받았다.^[95]
• 2014년 3월에는 아프레밀라스트가 FDA 승인을 받았다.
• 이러한 탈리도마이드 유사체는 다양한 질병을 치료하거나, 두 가지 상태에 대항하는 치료 요법에 사용될 수 있다.^[96]
• 셀진에서 판매하는 탈리도마이드의 유도체인 포말리도마이드는 매우 활성적인 항혈관신생 제제이며, 면역조절제로도 작용한다.^[93] 2013년 2월 FDA의 재발성 및 불응성 다발성 골수종 치료제로 승인되었으며,^[97] 2013년 8월 유럽 위원회로부터 유사한 승인을 받아 유럽에서는 '''Imnovid'''라는 브랜드로 판매될 예정이다.^[98]

• 기타 작용 기전 및 용도 연구:
• 1960년대 중반, 탈리도마이드의 기형 유발 특성이 알려진 직후 항암 가능성이 연구되었으나, 초기 임상 시험 결과는 불확실했다.^[65]
• 1990년대까지 암 치료에 탈리도마이드를 사용하는 연구는 거의 진행되지 않았다.^[65]
• 주다 포크먼은 암 발생에 있어 혈관 신생(혈관의 증식 및 성장)의 역할을 연구하는 데 선구적인 역할을 했으며, 1970년대 초반에 고형 종양이 혈관 신생 없이는 성장할 수 없다는 것을 입증했다.^[66][67]
• 1993년, 포크먼은 동일한 현상이 혈액암에도 적용된다는 가설을 제시했으며,^[68] 이듬해에는 암 환자, 특히 혈액암 환자에게서 혈관 신생의 생체 지표가 높게 나타난다는 연구 결과를 발표했다.^[69]
• 1994년, 포크먼 연구실의 로버트 D'아마토는 탈리도마이드가 혈관 신생을 억제하고^[70] 토끼의 종양 성장을 억제하는 데 효과가 있다는 것을 발견했다.^[71]
• 1999년, 다발성 골수종 환자를 대상으로 한 탈리도마이드 임상 시험 결과가 《뉴잉글랜드 저널 오브 메디신》에 게재되었으며, 대상자의 약 3분의 1이 치료에 반응을 보였다.^[67][72]
• 2006년, 미국 식품의약국(FDA)은 탈리도마이드를 덱사메타손과 병용하여 새롭게 진단된 다발성 골수종 환자를 치료하는 데 대해 가속 승인을 부여했다.^[67][73]
• 탈리도마이드를 멜팔란과 프레드니손과 병용하여 다발성 골수종 환자를 치료하는 연구도 진행되었으며, 이 약물 조합은 전체 생존율을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다.^[74]
• 1965년, 이스라엘의 의사가 나병 환자에게 진통제로 탈리도마이드를 투여한 결과, 나병 환자에게 다발하는 난치성 피부염(나성 결절성 홍반)에 효과가 있다는 것이 확인되었다.^[186]
• 1998년, 미국 식품의약국(FDA)은 나병의 급성 증상인 나성 결절성 홍반의 일시적 억제제로 탈리도마이드를 승인했다.^[187]
• 1989년, 탈리도마이드가 종양 괴사 인자α (TNF-α)를 억제하여 암 환자의 체력 소모나 식욕 부진을 개선할 수 있다는 사실이 발견되었다.
• 그 외에도 탈리도마이드는 다음과 같은 다양한 질환에 대한 효과가 기대되고 있다.
• 인간 면역 결핍 바이러스 증식 억제^[195]
• 당뇨병성 망막증 및 황반 변성의 예방^[195]
• 각종 암에 대한 항암 작용^[195]
• 각종 암 악액질 (cachexia) 개선^[195]

참조

_[1] OED Thalidomide
_[2] 웹사이트 Thalomid- thalidomide capsule https://dailymed.nlm[...] 2021-03-11
_[3] 웹사이트 Thalidomide BMS EPAR https://www.ema.euro[...] 2018-09-17
_[4] 웹사이트 Thalidomide Lipomed EPAR https://www.ema.euro[...] 2022-07-18
_[5] 논문 Clinical pharmacokinetics of thalidomide
_[6] 웹사이트 Thalidomide Monograph for Professionals https://www.drugs.co[...] 2023-04-07
_[7] 웹사이트 'Thalidomide {{!}} C13H10N2O4' https://pubchem.ncbi[...] '[[National Center for Biotechnology Information]], [[National Library of Medicine]]' 2023-02-13
_[8] 서적 British national formulary: BNF 76 Pharmaceutical Press 2018
_[9] 서적 The Oxford Companion to the Body https://archive.org/[...] Oxford University Press
_[10] 논문 Thalidomide embryopathy: a model for the study of congenital incomitant horizontal strabismus
_[11] 서적 Encyclopedia of Women's Health https://books.google[...] Springer Science & Business Media 2020-08-25
_[12] 서적 Model list of essential medicines: 22nd list "[[World Health Organization]]"
_[13] 웹사이트 First Generic Drug Approvals https://www.fda.gov/[...] 2023-05-30
_[14] 웹사이트 Thalidomide Celgene 50 mg Hard Capsules - Summary of Product Characteristics https://www.medicine[...] UK Electronic Medicines Compendium 2017-01
_[15] 웹사이트 US Thalomid label https://www.accessda[...] FDA 2017-01
_[16] 논문 Management of central nervous system tuberculosis in children: light and shade http://www.europeanr[...] 2010-10
_[17] 논문 Update on the diagnosis and management of tuberculous meningitis in children 2014-03
_[18] 논문 Review of thalidomide use in the pediatric population 2015-04
_[19] 논문 Consensus conference on clinical practice in chronic graft-versus-host disease (GVHD): first-line and topical treatment of chronic GVHD http://www.bbmt.org/[...] 2010-12
_[20] 논문 Consensus Conference on Clinical Practice in Chronic GVHD: Second-Line Treatment of Chronic Graft-versus-Host Disease http://www.bbmt.org/[...] 2011-01
_[21] 논문 Paternal safety of anti-rheumatic medications 2020-04
_[22] 논문 Chiral toxicology: it's the same thing...only different 2009-07
_[23] 문서 Anastas, P. T.; Warner, J. C. Green Chemistry: Theory and Practice, p3
_[24] 웹사이트 THALOMID® CAPSULES https://www.ebs.tga.[...] Celgene Pty Limited 2013-06-21
_[25] 논문 Discovery of CRBN as a target of thalidomide: a breakthrough for progress in the development of protein degraders 2022-08
_[26] 논문 Mechanism of action in thalidomide teratogenesis 2000-06
_[27] 논문 Molecular mechanisms of thalidomide and its derivatives 2020-06-11
_[28] 논문 p63 is a cereblon substrate involved in thalidomide teratogenicity 2019-11
_[29] 논문 Novel immunomodulatory drugs and neo-substrates 2020-12
_[30] 논문 Developments in nonsteroidal antiandrogens targeting the androgen receptor 2010-10
_[31] 논문 Gynecomastia and drugs: a critical evaluation of the literature 2015-05
_[32] 서적 Stereochemical aspects of drug action and disposition https://www.worldcat[...] Springer 2003
_[33] 웹사이트 Thalidomide https://chiralpedia.[...] 2022-08-20
_[34] 논문 Stereospecific determination, chiral inversion in vitro and pharmacokinetics in humans of the enantiomers of thalidomide
_[35] 논문 Alpha-fluoro-substituted thalidomide analogues 2003-10
_[36] 논문 The evolution of thalidomide and its IMiD derivatives as anticancer agents 2004-04
_[37] 논문 Chiral inversion of drugs: coincidence or principle? 2004-12
_[38] 논문 A Concise Two-Step Synthesis of Thalidomide 1999-03-19
_[39] 논문 One step synthesis of thalidomide https://cssp.chemspi[...] 2023
_[40] 웹사이트 The evolution of pharmacy, Theme E, Level 3 Thalidomide and its aftermath https://www.rpharms.[...] 2011
_[41] 서적 Introducing HR Analytics with Machine Learning: Empowering Practitioners, Psychologists, and Organizations Springer International Publishing 2021
_[42] 뉴스 The Unseen Survivors of Thalidomide Want to Be Heard https://www.nytimes.[...] 2020-03-23
_[43] 서적 Drug discovery: a history https://archive.org/[...] Wiley 2005
_[44] 논문 Thalidomide https://zenodo.org/r[...] 2019-06-30
_[45] 웹사이트 Grünenthal: Where we come from https://www.grunenth[...] 2018-07-02
_[46] 논문 Thalidomide http://www.bhj.org.i[...] Bombay Hospital 2016-08-08
_[47] 뉴스 'Wonder drug'' left babies with deformed limbs.' The Guardian 2009-07-29
_[48] 서적 The Chemical Industry Springer
_[49] 논문 Events after thalidomide
_[50] 논문 Thalidomide: history, withdrawal, renaissance, and safety concerns 2021-12
_[51] 논문 Thalidomide-induced teratogenesis: history and mechanisms 2015-06
_[52] 웹사이트 Reversal of Fortune: How a Vilified Drug Became a Life-saving Agent in the "War" Against Cancer https://oncozine.com[...] 2018-02-10
_[53] 웹사이트 VFA: teratogenic effects http://www.vfa.de/de[...] 2011-07-06
_[54] 웹사이트 Lawsuit Blames Thalidomide for More Birth Defects https://www.scientif[...] 2023-02-04
_[55] 웹사이트 Report https://www.fda.gov/[...] U.S. Food and Drug Administration 2009-05-12
_[56] 뉴스 The fight of their lives: After years of neglect, Canadian thalidomide survivors make a plea for help https://www.theglobe[...] 2014-11-21
_[57] 논문 Canadian Thalidomide Experience 1963-11
_[58] 논문 The schizophrenic career of a "monster drug" 2002-08
_[59] 논문 Thalidomide, a current teratogen in South America 1996-12
_[60] 논문 Thalidomide embryopathy cases in Brazil after 1965 2006-07
_[61] 웹사이트 Talidomida volta a assustar http://www.saude.df.[...] 2006-01
_[62] 뉴스 Brazil's new generation of Thalidomide babies https://www.bbc.com/[...] 2018-06-21
_[63] 뉴스 Thalidomide Approved to Treat Leprosy, With Other Uses Seen https://www.nytimes.[...] 1998-07-17
_[64] 웹사이트 Use of thalidomide in leprosy https://www.who.int/[...] WHO 2010-04-22
_[65] 논문 Multiple myeloma 2008-03
_[66] 웹사이트 Judah Folkman: 1933–2008. A Biographical Memoir http://www.nasonline[...] National Academy of Sciences 2015-08-11
_[67] 논문 Judah Folkman's contribution to the inhibition of angiogenesis
_[68] 논문 Angiogenesis-dependent diseases 2001-12
_[69] 논문 Judah Folkman, a pioneer in the study of angiogenesis
_[70] 논문 Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis 1994-04
_[71] 논문 Combination oral antiangiogenic therapy with thalidomide and sulindac inhibits tumour growth in rabbits 1999-01
_[72] 논문 Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma 1999-11
_[73] 웹사이트 FDA Approval for Thalidomide http://www.cancer.go[...] National Cancer Institute 2012-01-08
_[74] 논문 Multiple drug combinations of bortezomib, lenalidomide, and thalidomide for first-line treatment in adults with transplant-ineligible multiple myeloma: a network meta-analysis 2019-11
_[75] 뉴스 Frances Oldham Kelsey: FDA Medical Reviewer Leaves Her Mark on History http://permanent.acc[...] U.S. [[Food and Drug Administration]] 2001-02-28
_[76] 뉴스 Answers Begin to Emerge on How Thalidomide Caused Defects https://www.nytimes.[...] 2010-03-15
_[77] 웹사이트 Turning Points of History–Prescription for Disaster http://www.history.c[...] History Television
_[78] 뉴스 Mid Sussex residents honoured by Queen http://www.midsussex[...] 2015-06-12
_[79] 웹사이트 Orpheus lives: A small good thing in Quastoff http://www.portlandp[...] 2002-04-19
_[80] 웹사이트 NoBody's Perfect (2008): Release Info https://www.imdb.com[...] IMDB
_[81] 웹사이트 Film Review: NoBody's Perfect http://www.spiritual[...] Spirituality & Practice
_[82] 웹사이트 Outstanding eight to receive honorary doctorates at Convocation http://www.uwindsor.[...] University of Windsor 2016-06-09
_[83] 논문 Exploitations of embodiment: Born Freak and the academic bally plank. http://www.dsq-sds.o[...] 2005-06
_[84] 웹사이트 Sue Kent's Garden Featured on the BBC https://www.thalidom[...] The Thalidomide Trust 2020-09-16
_[85] 웹사이트 50 Years: The Kefauver-Harris Amendments https://www.fda.gov/[...] [[Food and Drug Administration (United States)]]
_[86] 웹사이트 Thalidomide http://www.crncc.nih[...] [[National Health Service (England)]]
_[87] 논문 Unlicensed and off label drug use in neonates 1999-03
_[88] 웹사이트 The evolution of pharmacy, Theme E, Level 3 Thalidomide and its aftermath https://www.rpharms.[...] Royal Pharmaceutical Society 2011
_[89] 논문 Inclusion of women in clinical trials: a historical overview of scientific, ethical, and legal issues 1998-01
_[90] 논문 The health and quality of life of Thalidomide survivors as they age - Evidence from a UK survey 2019-01-16
_[91] 논문 40 years later: the health related quality of life of women affected by thalidomide 2002
_[92] 논문 Synthesis and enantiomeric separation of 2-phthalimidino-glutaric acid analogues: potent inhibitors of tumor metastasis 1999-08
_[93] 논문 Mechanism of action of thalidomide and 3-aminothalidomide in multiple myeloma 2001-12
_[94] 논문 Lenalidomide in the treatment of multiple myeloma 2007-09
_[95] 웹사이트 Search of: pomalidomide http://clinicaltrial[...] Clinicaltrials.gov
_[96] 논문 Promising therapies in sickle cell disease 2009-03
_[97] 웹사이트 Pomalyst (Pomalidomide) Approved By FDA For Relapsed And Refractory Multiple Myeloma http://www.myelomabe[...] The Myeloma Beacon
_[98] 웹사이트 Pomalidomide Approved In Europe For Relapsed And Refractory Multiple Myeloma http://www.myelomabe[...] The Myeloma Beacon
_[99] 논문 Thalidomide and thalidomide analogues for induction of remission in Crohn's disease 2009-04
_[100] 논문 Thalidomide and thalidomide analogues for maintenance of remission in Crohn's disease 2009-04
_[101] 웹사이트 Kaposi Sarcoma Treatment & Management http://emedicine.med[...] WebMD 2013-03-11
_[102] 논문 Thalidomide in the treatment of cancer cachexia: a randomised placebo controlled trial 2005-04
_[103] 논문 Thalidomide: a novel therapy for microsporidiosis 1997-06
_[104] 논문 Low-dose thalidomide in patients with metastatic renal cell carcinoma 2012-09
_[105] 논문 Thalidomide in the treatment of the mucocutaneous lesions of the Behçet syndrome. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial 1998-03
_[106] 논문 Advancing host-directed therapy for tuberculosis 2015-04
_[107] 서적 睡眠学 朝倉書店 2009-02
_[108] 웹사이트 サリドマイド関連薬の解説｜日経メディカル処方薬事典 https://medical.nikk[...] 2020-05-06
_[109] 논문 Identification of a Primary Target of Thalidomide Teratogenicity
_[110] 뉴스 サリドマイド副作用、関与のたんぱく質発見 東工大など http://www.asahi.com[...] 2010-03-12
_[111] 웹사이트 特集記事：サリドマイドの催寄性のメカニズムを解明 http://www.natureasi[...] naturejapnjobs 2010-04-22
_[112] 논문 SALL4 mediates teratogenicity as a thalidomide-dependent cereblon substrate
_[113] 논문 Thalidomide and its metabolite 5-hydroxythalidomide induce teratogenicity via the cereblon neosubstrate PLZF https://www.embopres[...]
_[114] 웹사이트 PubChem https://pubchem.ncbi[...]
_[115] 서적 サリドマイド物語 医歯薬出版 1997
_[116] 논문 1958-01-11
_[117] 간행물 サレドカプセル添付文書 2021-02
_[118] 논문 Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells
_[119] 논문 The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins.
_[120] 논문
_[121] 논문 Chromatographische racemattrennung von thalidomid und teratogene wirkung der enantiomere 1979
_[122] 논문 Investigations on the in vitro racemization of thalidomide by high-performance liquid chromatography
_[123] 논문 (S)-Form of .ALPHA.-Methyl-N(.ALPHA.)-phthalimidoglutarimide, but Not Its (R)-Form, Enhanced Phorbol Ester-Induced Tumor Necrosis Factor-.ALPHA. Production by Human Leukemia Cell HL-60: Implication of Optical Resolution of Thalidomidal Effects.
_[124] 간행물 サレドカプセル25･50･100医薬品インタビューフォーム 2021-09
_[125] 간행물 サレドカプセル25･50･100添付文書 2021-02
_[126] 문서
_[127] 논문 A short history of thalidomide embryopathy.
_[128] 서적 サリドマイド物語 医歯薬出版 1997
_[129] 서적 サリドマイド物語 医歯薬出版 1997
_[130] 서적 サリドマイド物語 ｆ医歯薬出版 1997
_[131] 서적 薬品公害と裁判 ― サリドマイド事件の記録から 東京大学出版会 1974
_[132] 서적 サリドマイド物語 医歯薬出版 1997
_[133] 서적 薬品公害と裁判 ― サリドマイド事件の記録から 東京大学出版会 1974
_[134] 서적 サリドマイド物語 医歯薬出版 1997
_[135] 문서
_[136] 서적 薬品公害と裁判 ― サリドマイド事件の記録から 東京大学出版会 1974
_[137] 서적 サリドマイド物語 医歯薬出版 1997
_[138] 문서
_[139] 서적 薬品公害と裁判 ― サリドマイド事件の記録から 東京大学出版会 1974
_[140] 서적 サリドマイド物語 医歯薬出版 1997
_[141] 서적 薬品公害と裁判 ― サリドマイド事件の記録から 東京大学出版会 1974
_[142] 서적 サリドマイド物語 医歯薬出版 1997
_[143] 서적 サリドマイド物語 医歯薬出版 1997
_[144] 서적 裁かれる医薬産業 ― サリドマイド 岩波書店 1973
_[145] 서적 薬品公害と裁判 ― サリドマイド事件の記録から 東京大学出版会 1974
_[146] 서적 サリドマイド事件全史 緑風出版 2010
_[147] 서적 サリドマイド 復活した「悪魔の薬」 PHPエディターズ・グループ 2021
_[148] 문서
_[149] 서적 サリドマイド事件全史 緑風出版 2010
_[150] 서적 サリドマイド事件全史 緑風出版 2010
_[151] 서적 サリドマイド事件全史 緑風出版 2010
_[152] 문서
_[153] 서적 サリドマイド事件全史 緑風出版 2010
_[154] 서적 サリドマイド事件全史 緑風出版 2010
_[155] 문서
_[156] 뉴스 朝日新聞 1962-05-17
_[157] 서적 科学報道 朝日新聞社 1994
_[158] 뉴스 朝日新聞 1962-05-18
_[159] 서적 サリドマイド事件全史 緑風出版 2010
_[160] 서적 薬品公害と裁判 ― サリドマイド事件の記録から 東京大学出版会 1974
_[161] 서적 先天異常の医学 中央公論社（中公新書） 1982
_[162] 뉴스 読売新聞 1962-05-29
_[163] 서적 サリドマイド事件全史 緑風出版 2010
_[164] 서적 サリドマイド物語 医歯薬出版 1997
_[165] 논문 Thalidomide and congenital malformities 1962
_[166] 문서
_[167] 서적 サリドマイド事件全史 緑風出版 2010
_[168] 서적 薬品公害と裁判 ― サリドマイド事件の記録から 東京大学出版会 1974
_[169] 문서
_[170] 문서
_[171] 서적 神と悪魔の薬サリドマイド 日経ＢＰ社 2001
_[172] 서적 神と悪魔の薬サリドマイド 日経ＢＰ社 2001
_[173] 뉴스 改革　薬害のたび制度を強化（薬を試す　ルポ・米国治験事情:2） 朝日新聞 1994-11-01
_[174] 논문 Is thalidomide to blame? 1960
_[175] 서적 薬品公害と裁判 ― サリドマイド事件の記録から 東京大学出版会（ＵＰ選書） 1974
_[176] 서적 神と悪魔の薬サリドマイド 日経ＢＰ社 2001
_[177] 서적 神と悪魔の薬サリドマイド 日経ＢＰ社 2001
_[178] 서적 神と悪魔の薬サリドマイド 日経ＢＰ社 2001
_[179] 서적 治療の悪夢（下）― 薬をめぐる闘い 東京大学出版会 1968
_[180] 웹사이트 サリドマイド事件－事件の概要／被害の実態 http://ishizue-twc.o[...] 2022-09-30
_[181] 서적 サリドマイド 復活した「悪魔の薬」
_[182] 서적 サリドマイド物語
_[183] 서적 これからの臨床試験―医薬品の科学的評価‐原理と方法 朝倉書店 1999
_[184] 서적 医薬品適応外使用のエビデンス―Evidence of Off-Label Use of Drug デジタルプレス 1999
_[185] 간행물 薬理試験とGLPの今後の展望 https://doi.org/10.1[...] 2012-03-01
_[186] 논문 Thalidomide in the treatment of lepra reactions. 1965
_[187] 간행물 サリドマイドのらい性結節性紅斑に対する保険適用に向けて https://doi.org/10.5[...] 2010
_[188] 문서
_[189] 논문 免疫調節薬サリドマイド：薬理学的効果とその適応 https://doi.org/10.2[...] 2010
_[190] 웹사이트 サリドマイド 多発性骨髄腫への適応に向けて http://www.med.miyaz[...] 宮崎大学医学部附属病院薬剤部
_[191] 뉴스 読売新聞 2008-09-19
_[192] 웹사이트 サリドマイド製剤の薬事分科会における審議結果等について https://www.mhlw.go.[...] 厚生労働省 2008-10-03
_[193] 문서
_[194] 웹인용 医薬品等の個人輸入について http://www.mhlw.go.j[...] 厚生労働省 2012-03
_[195] 문서
_[196] 웹사이트 NHK特集　旅立とう、いま〜こずえさん２０歳の青春〜NHK名作選（動画・静止画） -NHKアーカイブス https://www2.nhk.or.[...]
_[197] 사전 Thalidomide
_[198] 논문 Clinical pharmacokinetics of thalidomide
_[199] 뉴스 기형아 출산 약물 ‘탈리도마이드’ 비밀 벗었다 http://www.hkn24.com[...]