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피롤라이신

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목차

1. 개요

피롤라이신은 2002년 발견된 21번째 유전적으로 암호화된 아미노산으로, 메탄 생성 고세균의 메틸전이효소 활성 부위에서 처음 확인되었다. 피롤라이신은 UAG 코돈에 의해 암호화되며, 두 분자의 라이신으로부터 생체 내에서 합성된다. 이 아미노산은 여러 메틸전이효소의 활성 부위에 포함되어 촉매 기능을 수행하며, 유전 암호에 의해 지시되어 단백질 합성 과정에서 표준 아미노산처럼 통합된다. 피롤라이신은 pylT와 pylS 유전자에 의해 암호화된 생물학적 기전을 통해 매개되며, 다양한 세균으로 전달되어 유전 암호 확장에 기여했을 가능성이 있다.

2. 유전학

거의 모든 유전자는 20개의 표준 아미노산 구성 요소만을 사용하여 번역된다. 두 가지 특이한 유전적으로 암호화된 아미노산은 셀레노시스테인과 피롤라이신이다. 피롤라이신은 2002년 메탄을 생성하는 고세균인 ''Methanosarcina barkeri''의 메틸전이효소 효소의 활성 부위에서 발견되었다.[5][6] 이 아미노산은 UAG(일반적으로 종결 코돈)에 의해 암호화되며, 단백질로의 합성 및 통합은 ''pylTSBCD'' 유전자 집단에 의해 암호화된 생물학적 기전을 통해 매개된다.[4]

피롤라이신은 히드록시라이신, 메틸라이신, 하이푸신과 같은 라이신의 번역 후 변형과는 달리, 유전 암호에 의해 지시되어 번역 (단백질 합성) 과정에서 표준 아미노산처럼 통합된다. 이는 대부분의 유기체에서 '앰버' 종결 코돈인 UAG 코돈에 의해 mRNA에서 암호화된다. 이는 CUA 안티코돈을 가진 특이한 전령 RNA (tRNA)를 암호화하는 ''pylT'' 유전자와 피롤라이신으로 ''pylT''에서 파생된 tRNA를 충전하는 II군 아미노아실-tRNA 합성효소를 암호화하는 ''pylS'' 유전자의 존재만을 필요로 한다.[25]

이 새로운 tRNA-aaRS 쌍 ("직교 쌍")은 ''대장균''의 다른 합성효소 및 tRNA와 독립적이며 처리되는 아미노산 범위에서 어느 정도 유연성을 가지므로 변형된 단백질의 임의로 지정된 위치에 가능한 광범위한 기능적 화학기를 배치할 수 있는 매력적인 도구이다.[9][10][26][27] 예를 들어, 이 시스템은 칼모듈린 내부에 특정적으로 통합된 두 개의 형광단 중 하나를 제공하여 FRET 분광법에 의해 단백질 내의 변화를 실시간으로 검사할 수 있게 했고,[11] 광캡핑된 라이신 유도체의 특정 부위 도입을 가능하게 했다.[12] ''(확장된 유전 암호 참조)''

처음에는 하위 서열 "PYLIS"가 mRNA에서 줄기-고리 구조를 형성하여 메탄 생성 고세균에서 번역을 종결시키는 대신 피롤라이신의 통합을 강제한다고 제안되었다. 이는 셀레노시스테인 통합을 위한 SECIS 요소와 유사할 것이다.[14] 그러나 PYLIS 요소 간의 구조적 상동성이 부족하고 해당 종에서 UAG 종결이 없다는 점에서 PYLIS 모델은 지지를 잃었다.[13]

2. 1. PYLIS 서열 (삭제)

3. 구조

X선 결정학[6] 및 MALDI 질량 분석법[6]에 의해 밝혀진 피롤라이신은 4-메틸 피롤린-5-카복실레이트가 아미드 결합을 통해 라이신의 εN과 연결된 구조를 가지고 있다.[7]

4. 합성

피롤라이신은 두 분자의 L-라이신을 결합하여 ''생체 내''에서 합성된다. 라이신 한 분자는 먼저 (3''R'')-3-메틸-D-오르니틴으로 변환된 다음, 두 번째 라이신에 결합된다. NH2기가 제거된 후, 고리화 및 탈수 단계를 거쳐 L-피롤라이신이 생성된다.[8]

5. 촉매 기능

추가적인 피롤린 고리는 여러 메틸전이효소의 활성 부위에 포함되어 있으며, 비교적 자유롭게 회전하는 것으로 여겨진다.[6] 이 고리는 메틸아민의 메틸기를 코린 보조 인자에 의해 공격받을 수 있도록 위치시키고 노출시키는 데 관여하는 것으로 생각된다.[6] 제안된 모델에 따르면, 인접한 카르복실산 잔기인 글루탐산이 양성자화되고, 양성자는 이민 고리 질소로 전달되어 인접한 고리 탄소를 메틸아민에 의한 친핵성 첨가에 노출시킬 수 있다.[6] 이 상호 작용에 의해 생성된 양전하 질소는 탈양성자화된 글루탐산과 상호 작용하여 고리 배향에 변화를 일으키고 메틸아민에서 유래된 메틸기를 코리노이드보조 인자와 상호 작용할 수 있는 결합 틈새에 노출시킬 수 있다.[6][23] 이러한 방식으로 순 가 보조 인자의 코발트 원자로 전달되어 산화 상태가 I에서 III로 변경된다.[6][23] 그런 다음 메틸아민에서 유래된 암모니아가 방출되어 원래의 이민이 회복된다.[6]

6. 진화

''pylT''(tRNA) 유전자와 ''pylS''(aa-tRNA 합성효소) 유전자는 ''Methanosarcina barkeri''의 오페론의 일부이며, Methanosarcinaceae 계열의 다른 염기서열 분석된 구성원인 ''M. acetivorans'', ''M. mazei'', ''M. thermophila''에도 상동 유전자가 존재한다.[14][15] 피롤라이신을 포함하는 단백질에는 모노메틸아민 메틸전달효소 (mtmB), 디메틸아민 메틸전달효소 (mtbB), 트리메틸아민 메틸전달효소 (mttB)가 포함되는 것으로 알려져 있다. ''pylS''와 ''pylT''의 상동체는 남극 고세균인 ''Methanosarcina barkeri''와 그람 양성 세균인 ''Desulfitobacterium hafniense''에서도 발견되었다.[14][15] ''Pyl'' 오페론의 다른 유전자들은 피롤라이신 생합성을 매개하며, 오페론을 "자연적인 유전 암호 확장 카세트"로 묘사하게 된다.[16]

피롤라이신 시스템에 대해 여러 가지 진화 시나리오가 제안되었다. 현재(2022년)의 견해는 tRNA와 Pyl-tRNA(PylRS) 합성효소 유전자의 사용 가능한 염기서열을 고려할 때 다음과 같다.[17]


  • tRNA(Pyl)은 세 개의 도메인(~LUCA)의 분기점과 고세균 문(phyla)의 분기점 사이의 어느 시점에 tRNA(Phe)에서 분화되었지만, 고세균이 아닌 계통에서는 손실되었다.[17]
  • PylRS는 모든 고세균의 공통 조상 내에서 기원했다. PylRS의 여러 도메인 조직이 알려져 있다: ''pylS'' 자체는 N-말단 tRNA 결합 도메인과 C-말단 합성효소 도메인으로 구성되지만, 다른 조직은 두 개의 도메인이 별도의 단백질로 구성되거나 하나의 C-말단 도메인으로 구성된 단백질로 구성된다. CTD는 아마도 PheRS에서 기원했을 것이다. NTD는 알려진 친족이 없는 고세균의 혁신이다. 조상 PylRS는 아마도 "두 개의 별도 단백질" 구성을 채택했을 것이다.[17]
  • "유전 암호 확장 카세트"는 나중에 다양한 세균으로 전달되었다. 이 카세트의 PylRS는 분리된 도메인 구성을 가지고 있다.[17]


이전의 진화 시나리오는 알려진 합성효소의 분류학적 범위에 의해 제한되었다.

  • 2007년, 아미노산의 사용이 ''Methanosarcinaceae''에 국한된 것으로 보였을 때, 이 시스템은 21번째 아미노산이 유전 암호에 추가된 "후기 고세균 발명"으로 묘사되었다.[18] 현재는 광범위한 원핵생물들이 이 두 유전자를 가지고 있는 것으로 알려져 있다.[17]
  • 2009년, 구조 비교를 통해 PylRS가 LUCA에서 기원했을 수 있지만, 메틸아민을 에너지원으로 사용하는 유기체에서만 지속되었다는 것이 시사되었다.[19] 현재는 일부 비-메탄 생성균도 이 두 유전자를 가지고 있지만, 연대 측정은 크게 벗어나지 않았다는 것이 알려져 있다.[17]
  • 2009년, 이 시스템이 수평 유전자 전달을 통해 세균으로 이동했을 수 있다는 제안이 있었다.[20] 이것은 2022년 연구를 기반으로 할 때 사실일 가능성이 높지만, 원래 논문에서는 메탄 생성과의 연관성을 가정했다.[17]

6. 1. 진화 가설 (2022년 기준)

''pylT''(tRNA) 유전자와 ''pylS''(aa-tRNA 합성효소) 유전자는 ''Methanosarcina barkeri''의 오페론의 일부이며, Methanosarcinaceae 계열의 다른 염기서열 분석된 구성원인 ''M. acetivorans'', ''M. mazei'', ''M. thermophila''에도 상동 유전자가 존재한다.[14][15] ''pylS''와 ''pylT''의 상동체는 남극 고세균인 ''Methanosarcina barkeri''와 그람 양성 세균인 ''Desulfitobacterium hafniense''에서도 발견되었다.[14][15] ''Pyl'' 오페론의 다른 유전자들은 피롤라이신 생합성을 매개하며, 오페론을 "자연적인 유전 암호 확장 카세트"로 묘사하게 된다.[16]

피롤라이신 시스템에 대해 여러 가지 진화 시나리오가 제안되었다. 현재(2022년)의 견해는 tRNA와 Pyl-tRNA(PylRS) 합성효소 유전자의 사용 가능한 염기서열을 고려할 때 다음과 같다.[17]

  • tRNA(Pyl)은 세 개의 도메인(~LUCA)의 분기점과 고세균 문(phyla)의 분기점 사이의 어느 시점에 tRNA(Phe)에서 분화되었지만, 고세균이 아닌 계통에서는 손실되었다.[17]
  • PylRS는 모든 고세균의 공통 조상 내에서 기원했다. PylRS의 여러 도메인 조직이 알려져 있다. ''pylS'' 자체는 N-말단 tRNA 결합 도메인과 C-말단 합성효소 도메인으로 구성되지만, 다른 조직은 두 개의 도메인이 별도의 단백질로 구성되거나 하나의 C-말단 도메인으로 구성된 단백질로 구성된다. CTD는 아마도 PheRS에서 기원했을 것이다. NTD는 알려진 친족이 없는 고세균의 혁신이다. 조상 PylRS는 아마도 "두 개의 별도 단백질" 구성을 채택했을 것이다.[17]
  • "유전 암호 확장 카세트"는 나중에 다양한 세균으로 전달되었다. 이 카세트의 PylRS는 분리된 도메인 구성을 가지고 있다.[17]


이전의 진화 시나리오는 알려진 합성효소의 분류학적 범위에 의해 제한되었다. 2007년에 아미노산의 사용이 ''Methanosarcinaceae''에 국한된 것으로 보였을 때, 이 시스템은 21번째 아미노산이 유전 암호에 추가된 "후기 고세균 발명"으로 묘사되었다.[18] 2009년에 구조 비교를 통해 PylRS가 LUCA에서 기원했을 수 있지만, 메틸아민을 에너지원으로 사용하는 유기체에서만 지속되었다는 것이 시사되었다.[19] 같은 해에 이 시스템이 수평 유전자 전달을 통해 세균으로 이동했을 수 있다는 제안이 있었다.[20] 그러나, 2022년 연구에서는 광범위한 원핵생물들이 이 두 유전자를 가지고 있고, 일부 비-메탄 생성균도 이 두 유전자를 가지고 있지만, 연대 측정은 크게 벗어나지 않았다는 것이 알려져 이전 가설들이 일부 수정되어야 함을 보여주었다.[17]

7. 대체 번역 가능성 (삭제)

tRNA(CUA)는 ''in vitro''에서 ''M. barkeri'' Class I 및 Class II 라이실-tRNA 합성효소의 협동 작용에 의해 라이신으로 충전될 수 있는데, 이는 피롤라이신을 인식하지 못한다.[21] tRNA(CUA)를 라이신으로 충전하는 것은 원래 UAG 앰버 코돈을 피롤라이신으로 번역하는 첫 번째 단계로 가정되었으며, 이는 셀레노시스테인에 사용되는 메커니즘과 유사하다. 더 최근의 데이터는 ''pylS'' 유전자의 단백질 산물에 의해 tRNA(CUA)에 피롤라이신을 직접 충전하는 것을 선호하며, LysRS1:LysRS2 복합체가 피롤라이신 결핍 시 라이신을 대체 아미노산으로 사용하여 UAG 코돈을 포함하는 단백질이 완전히 번역될 수 있도록 설계된 병렬 경로에 참여할 수 있다는 제안으로 이어졌다.[21] 추가 연구에 따르면 LysRS1과 LysRS2를 암호화하는 유전자는 정상적인 메틸기 전이효소 수준에서 메탄올과 메틸아민에 대한 정상적인 성장에 필요하지 않으며, UAG 앰버 종결 코돈 억제를 위한 재조합 시스템에서 ''pylS''를 대체할 수 없다.[22]

8. 응용

참조

[1] 서적 Nomenclature of Organic Chemistry: IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013 "[[Royal Society of Chemistry|The Royal Society of Chemistry]]" 2014
[2] 웹사이트 Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides http://www.chem.qmul[...] IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature 2018-03-05
[3] 웹사이트 Newsletter 2009 http://www.chem.qmul[...] Biochemical Nomenclature Committee of IUPAC and NC-IUBMB 2012-04-16
[4] 논문 Selenocysteine, Pyrrolysine, and the Unique Energy Metabolism of Methanogenic Archaea 2010-01-01
[5] 논문 Pyrrolysine encoded by UAG in Archaea: charging of a UAG-decoding specialized tRNA 2002-05-24
[6] 논문 A New UAG-Encoded Residue in the Structure of a Methanogen Methyltransferase 2002-05-24
[7] 논문 The residue mass of L-pyrrolysine in three distinct methylamine methyltransferases 2005-11-04
[8] 논문 The complete biosynthesis of the genetically encoded amino acid pyrrolysine from lysine 2011-03-31
[9] 논문 Reactivity and chemical synthesis of L-pyrrolysine – the 22nd genetically encoded amino acid 2004-09
[10] 논문 Specificity of pyrrolysyl-tRNA synthetase for pyrrolysine and pyrrolysine analogs 2009-01
[11] 논문 A pyrrolysine analogue for protein click chemistry
[12] 논문 A facile system for encoding unnatural amino acids in mammalian cells
[13] 논문 Adding pyrrolysine to the ''Escherichia coli'' genetic code 2007-11
[14] 논문 Pyrrolysine and selenocysteine use dissimilar decoding strategies 2005-05-27
[15] 논문 High content of proteins containing 21st and 22nd amino acids, selenocysteine and pyrrolysine, in a symbiotic deltaproteobacterium of gutless worm Olavius algarvensis
[16] 논문 A natural genetic code expansion cassette enables transmissible biosynthesis and genetic encoding of pyrrolysine 2007-01-16
[17] 논문 Ancestral archaea expanded the genetic code with pyrrolysine. 2022-11
[18] 논문 Pyrrolysine is not hardwired for cotranslational insertion at UAG codons 2007-02-27
[19] 논문 Pyrrolysyl-tRNA synthetase:tRNAPyl structure reveals the molecular basis of orthogonality 2009-02-26
[20] 서적 Horizontal Gene Transfer
[21] 논문 An aminoacyl-tRNA synthetase that specifically activates pyrrolysine 2004-08-24
[22] 논문 Class I and class II lysyl-tRNA synthetase mutants and the genetic encoding of pyrrolysine in Methanosarcina spp 2007-06
[23] 논문 A New UAG-Encoded Residue in the Structure of a Methanogen Methyltransferase http://www.sciencema[...]
[24] 논문 The residue mass of L-pyrrolysine in three distinct methylamine methyltransferases http://www.jbc.org/c[...]
[25] 논문 Evidence for the existence in mRNAs of a hairpin element responsible for ribosome dependent pyrrolysine insertion into proteins null
[26] 논문 Reactivity and chemical synthesis of ''L''-pyrrolysine- the 22nd genetically encoded amino acid
[27] 논문 Specificity of pyrrolysyl-tRNA synthetase for pyrrolysine and pyrrolysine analogs
[28] 웹인용 Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides http://www.chem.qmul[...] IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature 2018-03-05
[29] 웹인용 Newsletter 2009 http://www.chem.qmul[...] Biochemical Nomenclature Committee of IUPAC and NC-IUBMB 2018-08-31
[30] 논문 Selenocysteine, Pyrrolysine, and the Unique Energy Metabolism of Methanogenic Archaea 2010-01-01


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