피루브산 탈수소 효소
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1. 개요
피루브산 탈수소 효소는 피루브산 탈수소 효소 복합체의 구성 요소로, 피루브산의 산화적 탈카복실화를 촉매하는 효소이다. 티아민 피로인산(TPP)을 조효소로 사용하며, 메커니즘은 TPP의 일리드 변환, 피루브산의 케톤기 공격, 탈카복실화, 환원적 리포아미드-E2 아세틸화 단계를 거친다. 구조는 포유류의 경우 2개의 α-서브유닛과 2개의 β-서브유닛으로 구성된 사합체이며, 활성 부위는 TPP와 마그네슘 이온을 포함한다. 피루브산 탈수소 효소 키나아제(PDK)에 의해 비활성화되고, 피루브산 탈수소 효소 포스파타아제에 의해 활성화된다. 아밀로이드 베타 단백질 축적, 자가항체 공격, 유전자 돌연변이 등으로 인해 기능이 저하될 수 있으며, 피루브산 탈수소 효소 결핍은 젖산 산증을 유발할 수 있다.
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| 피루브산 탈수소 효소 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 명칭 | 피루브산 탈수소 효소 (아세틸 전달) |
| EC 번호 | 1.2.4.1 |
| CAS 번호 | 9014-20-4 |
| GO 코드 | 0004739 |
 | |
2. 메커니즘
아밀로이드 베타 단백질(Aβ)의 축적은 피루브산 탈수소 효소(PDH)의 활동을 억제하는 것으로 보고되었다.[2]
티아민 피로인산(TPP)은 탈양성자화되어 일리드로 변환된다. 일리드는 피루브산의 케톤기를 공격하여 탈카복실화를 일으킨다. 이후 일련의 과정을 거쳐 TPP 조효소가 활성화된다.[1][2]
2. 1. 상세 메커니즘
아밀로이드 베타 단백질(Aβ)의 축적은 피루브산 탈수소 효소(PDH)의 활동을 억제하는 것으로 보고되었다.티아민 피로인산(TPP)은 탈양성자화에 의해 일리드로 변환된다. 일리드는 피루브산의 케톤기를 공격한다. 그 결과 생성된 부가물은 탈카복실화된다. 그 결과 생성된 1,3-쌍극자는 환원적으로 리포아미드-E2를 아세틸화한다.[2]
E1에 대한 생화학적 및 구조적 데이터는 글루탐산 잔기(인간 E1의 Glu59)와 보존된 수소 결합을 형성하고, 아미노피리미딘의 N4' 원자를 티아졸륨 C2 원자와 분자 내 수소 결합으로 가져오는 V자형 컨포메이션을 부과함으로써 TPP 조효소의 활성화 메커니즘을 밝혀냈다. 이러한 독특한 TPP 접촉 및 컨포메이션의 조합은 결국 반응성 C2-카바니온의 형성을 초래한다. 조효소 TPP가 피루브산을 탈카복실화한 후, 아세틸 부분은 TPP에 공유 결합된 하이드록시에틸 유도체가 된다.[1]
3. 구조
E1은 다량체 단백질이다. 포유류 E1(예: 사람 E1)은 2개의 α-서브유닛과 2개의 β-서브유닛으로 구성된 사합체이다.[1] 일부 박테리아 E1(예: 대장균의 E1)은 두 개의 유사한 서브유닛으로 구성되어 있으며, 각 서브유닛은 α- 및 β-서브유닛 분자량의 합만큼 크다.[3]
4. 활성 부위
E1은 두 개의 촉매 부위를 가지며, 각각 티아민 피로인산(TPP)과 마그네슘 이온을 보조 인자로 제공한다. α- 서브유닛은 마그네슘 이온과 피로인산 조각에 결합하는 반면, β-서브유닛은 TPP의 피리미딘 조각에 결합하여 서브유닛의 경계면에서 촉매 부위를 형성한다.[1]
피루브산 탈수소 효소의 활성 부위는 마그네슘 이온(보라색 구)에 대한 금속 배위 결합과 아미노산과의 수소 결합을 통해 TPP를 유지한다. 활성 부위에서 20개 이상의 아미노산을 찾을 수 있지만, 아미노산 Tyr 89, Arg 90, Gly 136, Val 138, Asp 167, Gly 168, Ala 169, Asn 196 및 His 263은 실제로 수소 결합에 참여하여 TPP와 피루브산(여기에 표시되지 않음)을 활성 부위에 고정한다. 아미노산은 와이어 형태로 표시되고 TPP는 볼 앤 스틱 형태로 표시된다. 활성 부위는 또한 TPP의 아실기를 E2에서 대기 중인 리포아미드로 전달하는 데 도움을 준다.[1]
5. 조절
E1에 의한 인산화는 피루브산 탈수소 효소 키나아제(PDK)에 의해 E1을 비활성화시키고, 그 결과 전체 복합체를 비활성화시킨다. PDK는 디클로로아세트산과 피루브산에 의해 억제되어 활성적이고 인산화되지 않은 PDH의 양을 증가시킨다.[4] 인산화는 피루브산 탈수소 효소 포스파타아제에 의해 반전되며, 이는 인슐린, PEP, AMP에 의해 자극을 받지만, ATP, NADH, 아세틸-CoA에 의해 경쟁적으로 억제된다.
6. 병리학
아밀로이드 베타 단백질(Aβ)의 축적은 피루브산 탈수소 효소(PDH)의 활동을 억제한다.[5] PDH는 자가항원인 항미토콘드리아 항체(AMA)에 의해 표적이 되어 원발성 담즙성 간경변증을 유발할 수 있다. 이러한 항체는 염증 반응으로 생성된 산화된 단백질을 인식하며, 글루텐 과민증과 관련이 있을 수 있다.[5] 옥소글루타르산 탈수소 효소 및 분지쇄 알파-케토산 탈수소 효소 복합체도 항미토콘드리아 항체에 의해 인식되는 미토콘드리아 자가항원이다.
PDH 활성 증가는 종양 유전자 유도 세포 노화를 유발하고 노화를 촉진할 수 있다.[6] 선조체와 뇌간을 포함한 뇌의 특정 부위와 심장에서 나이가 들면서 미토콘드리아 PDH 활성이 감소한다.[6]
PDH 결핍은 X 염색체에 위치한 피루브산 탈수소 효소 복합체(PDC)의 돌연변이로 인한 선천성 퇴행성 대사 질환이다. E1-α 소단위체가 주된 원인이며, PDH 결핍으로 인한 시트르산 회로의 오작동은 신체의 에너지를 고갈시키고 젖산의 비정상적인 축적을 유발한다. PDH 결핍은 신생아의 젖산산증의 흔한 원인이며, 심한 무기력, 식욕 부진, 빈호흡, 사망을 초래할 수 있다.[7]
6. 1. 피루브산 탈수소효소 결핍증
아밀로이드 베타 단백질(Amyloid beta protein, Aβ)의 축적은 피루브산 탈수소 효소(PDH)의 활동을 억제하는 것으로 보고되었다.[5] 피루브산 탈수소 효소는 자가항원인 항미토콘드리아 항체(AMA)에 의해 표적이 되는데, 이는 간의 작은 담관의 점진적인 파괴를 초래하여 원발성 담즙성 간경변증으로 이어진다. 이러한 항체는 염증성 면역 반응으로 생성된 산화된 단백질을 인식하는 것으로 보인다. 이러한 염증 반응 중 일부는 글루텐 과민증과 관련이 있을 수 있으며, 한 연구에서 급성 간부전 환자의 50% 이상이 조직 트랜스글루타미나제에 대한 비미토콘드리아 자가항체를 보였다.[5] 다른 미토콘드리아 자가항원으로는 옥소글루타르산 탈수소 효소 및 분지쇄 알파-케토산 탈수소 효소 복합체가 있으며, 이는 항미토콘드리아 항체에 의해 인식되는 항원이다.피루브산 탈수소 효소(PDH) 활성 증가는 종양 유전자 유도 세포 노화를 유발할 수 있으며, 노화를 촉진할 수도 있다.[6] 심장뿐만 아니라 뇌의 특정 부위(선조체와 뇌간)에서도 나이가 들면서 미토콘드리아 PDH의 활성이 감소하는 것으로 나타났다.[6]
피루브산 탈수소 효소(PDH) 결핍은 X 염색체에 위치한 피루브산 탈수소 효소 복합체(PDC)의 돌연변이로 인한 선천성 퇴행성 대사 질환이다. 복합체의 3가지 효소 모두에서 결함이 확인되었지만, E1-α 소단위체가 주된 원인이다. PDH 결핍으로 인한 시트르산 회로의 오작동은 신체의 에너지를 고갈시키고 젖산의 비정상적인 축적을 유발한다. PDH 결핍은 신생아의 젖산산증의 흔한 원인이며, 심한 무기력, 식욕 부진, 빈호흡을 나타내며 사망 사례도 발생했다.[7]
6. 2. 기타 질환
아밀로이드 베타 단백질(Aβ)의 축적은 피루브산 탈수소 효소(PDH)의 활동을 억제하는 것으로 보고되었다. 피루브산 탈수소 효소는 자가항원인 항미토콘드리아 항체(AMA)에 의해 표적이 되는데, 이는 간의 작은 담관의 점진적인 파괴를 초래하여 원발성 담즙성 간경변증으로 이어진다. 이러한 항체는 염증성 면역 반응으로 생성된 산화된 단백질을 인식하는 것으로 보인다. 이러한 염증 반응 중 일부는 글루텐 과민증과 관련이 있을 수 있으며, 한 연구에서 급성 간부전 환자의 50% 이상이 조직 트랜스글루타미나제에 대한 비미토콘드리아 자가항체를 보였다.[5] 다른 미토콘드리아 자가항원으로는 옥소글루타르산 탈수소 효소 및 분지쇄 알파-케토산 탈수소 효소 복합체가 있으며, 이는 항미토콘드리아 항체에 의해 인식되는 항원이다.피루브산 탈수소 효소(PDH) 활성 증가는 종양 유전자 유도 세포 노화를 유발할 수 있으며, 노화를 촉진할 수도 있다.[6] 심장뿐만 아니라 뇌의 특정 부위(선조체와 뇌간)에서도 나이가 들면서 미토콘드리아 PDH의 활성이 감소하는 것으로 나타났다.[6]
피루브산 탈수소 효소(PDH) 결핍은 X 염색체에 위치한 피루브산 탈수소 효소 복합체(PDC)의 돌연변이로 인한 선천성 퇴행성 대사 질환이다. 복합체의 3가지 효소 모두에서 결함이 확인되었지만, E1-α 소단위체가 주된 원인이다. PDH 결핍으로 인한 시트르산 회로의 오작동은 신체의 에너지를 고갈시키고 젖산의 비정상적인 축적을 유발한다. PDH 결핍은 신생아의 젖산 산증의 흔한 원인이며, 심한 무기력, 식욕 부진, 빈호흡을 나타내며 사망 사례도 발생했다.[7]
7. 관련 효소
세균에서 피루브산 탈수소 효소(피루브산 산화 효소, EC 1.2.2.2)의 한 형태는 피루브산의 아세트산 및 이산화 탄소로의 산화를 페리사이토크롬의 환원과 연결한다.[8] 대장균(E. coli)에서 이 효소는 ''pox B'' 유전자에 의해 암호화되며 단백질은 플라빈 보조 인자를 갖는다.[8] 이 효소는 호기성 조건에서 대장균의 성장을 효율적으로 증가시킨다.[9]
8. 인간 단백질
| 이름 | HGNCid | 기호 | EntrezGene | OMIM | RefSeq | UniProt | EC 번호 | 염색체 및 위치 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 피루브산 탈수소 효소 (리포아미드) 알파 1 | 8806 | PDHA1 | 5160 | 300502 | NM_000284 | P08559 | 1.2.4.1 | X 염색체 p22.1 |
| 피루브산 탈수소 효소 (리포아미드) 알파 2 | 8807 | PDHA2 | 5161 | 179061 | NM_005390 | P29803 | 1.2.4.1 | 4번 염색체 q22-q23 |
| 피루브산 탈수소 효소 (리포아미드) 베타 | 8808 | PDHB | 5162 | 179060 | NM_000925 | P11177 | 1.2.4.1 | 3번 염색체 p21.1-14.2 |
참조
[1]
논문
Structural basis for flip-flop action of thiamin pyrophosphate-dependent enzymes revealed by human pyruvate dehydrogenase
2003-06
[2]
서적
Biochemistry
Freeman
[3]
논문
Structure of the pyruvate dehydrogenase multienzyme complex E1 component from Escherichia coli at 1.85 A resolution
2002-04
[4]
논문
Functional response of the isolated, perfused normoxic heart to pyruvate dehydrogenase activation by dichloroacetate and pyruvate.
2015-07
[5]
논문
Antimitochondrial antibodies in acute liver failure: Implications for primary biliary cirrhosis
[6]
논문
Ketone bodies mimic the life span extending properties of caloric restriction
[7]
EMedicine
Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency
[8]
논문
Reconstitution of native ''Escherichia coli'' pyruvate oxidase from apoenzyme monomers and FAD
[9]
논문
Pyruvate oxidase contributes to the aerobic growth efficiency of ''Escherichia coli''
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