DNA 마이크로어레이
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1. 개요
DNA 마이크로어레이는 수만에서 수십만 개의 DNA 부분 서열을 고밀도로 배열한 칩으로, 유전자 발현을 한 번에 분석하는 기술이다. 핵심 원리는 핵산 혼성화로, 상보적인 DNA 서열 간의 결합을 이용한다. 마이크로어레이는 제작 방식, 검출 방식, 프로브 종류에 따라 다양하게 분류되며, 유전자 발현 프로파일링, 비교 유전체 혼성화, SNP 분석 등 다양한 분야에 응용된다. 한국의 마이크로어레이 시장은 연구용 중심으로 성장하고 있으며, 암 진단, 맞춤형 치료 등 의료 분야에서의 활용이 증가할 것으로 예상된다.
마이크로어레이는 그 종류가 매우 다양하며, 크게 프로브의 종류, 제작 방식, 그리고 검출 방식에 따라 분류할 수 있다.
2. 원리
DNA 마이크로어레이(DNA 칩)는 슬라이드 글라스나 실리콘 기판 위에 수만에서 수십만 개의 DNA 부분 서열을 고밀도로 배치하여 고정시킨 것이다.
이 분석 도구를 사용하면, 수만에서 수십만 개의 유전자 발현을 한 번에 조사할 수 있다. 예를 들어, 인간 유전자는 3만~4만 개인데, 이 유전자 조각들을 한 장의 유리 기판 위에 '''프로브'''로 고정하고, 인간 세포에서 추출한 메신저 RNA(mRNA)를 역전사 효소로 상보적 DNA(cDNA)로 변환한 '''타겟'''을 하이브리다이제이션하여, 인간 세포 내 유전자 발현 정보를 망라적으로 검출할 수 있다.[18]
생쥐 유전자 조각을 사용한 마이크로어레이는 기초 연구나 약물 시험(발암성 시험) 등에 사용된다.
최근에는 CGH 분석이나 전사 인자 분석 등에도 DNA 마이크로어레이 기술이 활용되어, 유전자 발현 외의 영역으로 이용이 확대되고 있다.
2. 1. 핵산 혼성화
마이크로어레이의 핵심 원리는 DNA 두 가닥 사이의 혼성화이다. 이는 상보적 핵산 서열이 서로 특이적으로 쌍을 이루어 상보적인 뉴클레오타이드 염기쌍 사이에 수소 결합을 형성하는 성질을 이용한다. 뉴클레오타이드 서열에서 상보적인 염기쌍이 많을수록 두 가닥 사이에 비공유 결합이 더 강하게 형성된다. 비특이적으로 결합된 서열을 씻어낸 후, 강하게 쌍을 이룬 가닥만 혼성화된 상태로 남게 된다. 프로브 서열에 결합하는 형광 표지된 표적 서열은 혼성화 조건(예: 온도) 및 혼성화 후의 세척에 따라 신호를 생성한다. 한 지점(특징)의 신호의 총 강도는 해당 지점에 존재하는 프로브에 결합하는 표적 샘플의 양에 따라 달라진다. 마이크로어레이는 특징의 강도를 다른 조건에서 동일한 특징의 강도와 비교하는 상대 정량 분석을 사용하며, 특징의 정체성은 위치에 따라 알려진다.
2. 2. 혼성화 과정
마이크로어레이의 핵심 원리는 두 DNA 가닥 사이의 혼성화이다. 이는 상보적 핵산 서열이 서로 특이적으로 쌍을 이루어 상보적인 뉴클레오타이드 염기쌍 사이에 수소 결합을 형성하는 성질을 이용한다. 뉴클레오타이드 서열에서 상보적인 염기쌍의 수가 많을수록 두 가닥 사이의 비공유 결합이 더 강하게 형성된다. 비특이적으로 결합된 서열을 씻어낸 후, 강하게 쌍을 이룬 가닥만이 혼성화된 상태로 남게 된다. 프로브 서열에 결합하는 형광 표지된 표적 서열은 혼성화 조건(예: 온도) 및 혼성화 후의 세척에 따라 신호를 생성한다. 한 지점(특징)의 신호의 총 강도는 해당 지점에 존재하는 프로브에 결합하는 표적 샘플의 양에 따라 달라진다.
DNA 마이크로어레이 실험의 혼성화 과정은 다음과 같다.
# 표지된 샘플은 핵산 잡종 형성 용액과 혼합한다. 이 용액은 SDS, SSC, 덱스트란 황산염, 차단제(예: Cot-1 DNA, 연어 정자 DNA, 송아지 흉선 DNA, 폴리A, 또는 폴리T), Denhardt 용액, 또는 포르마민으로 구성될 수 있다.
# 혼합물을 변성시키고 마이크로어레이의 핀홀에 추가한다.
# 구멍을 밀봉하고 마이크로어레이를 잡종화한다. 이는 hyb 오븐에서 수행되며, 마이크로어레이가 회전에 의해 혼합되거나, 마이크로어레이가 핀홀에서 교번 압력에 의해 혼합되는 믹서에서 수행된다.
# 밤새 잡종화 후, 모든 비특이적 결합이 제거된다(SDS 및 SSC).
# 마이크로어레이를 건조시키고 레이저를 사용하여 염료를 여기시키고 검출기를 사용하여 방출 수준을 측정하는 기계로 스캔한다.
이러한 과정을 통해, DNA 마이크로어레이는 수만에서 수십만 개의 유전자 발현을 한 번에 조사할 수 있다. 예를 들어, 인간 세포에서 추출한 메신저 RNA(mRNA)를 역전사 효소로 상보적 DNA(cDNA)로 변환한 '''타겟'''을, 유리 기판 위에 고정된 '''프로브'''라고 불리는 유전자 조각과 하이브리다이제이션함으로써, 인간 세포 내에서 발현하고 있는 유전자 정보를 망라적으로 검출하는 것이 가능하다.[18]
3. 종류
마이크로어레이는 분자 육종 분야에서 특정 작물에 맞게 맞춤화되어 사용되기도 한다.[10]
3. 1. 제작 방식에 따른 분류
DNA 마이크로어레이는 제작 방식에 따라 크게 두 가지로 분류할 수 있다.
스팟 마이크로어레이는 mRNA에 해당하는 올리고뉴클레오타이드, cDNA 또는 중합효소 연쇄 반응(PCR) 산물의 작은 단편을 탐침(프로브)으로 사용하며, *In situ* 합성 마이크로어레이는 주로 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용한다. 스팟 마이크로어레이는 자체 제작이 가능하여 연구 목적에 맞게 유연하게 사용할 수 있지만, *In situ* 합성 마이크로어레이에 비해 민감도가 낮을 수 있다.[13]
스탠퍼드 대학교의 패트릭 O. 브라운 연구실에서 개발한 cDNA 마이크로어레이(스탠퍼드형)는 스폿 마이크로어레이 방식이며, 미리 조제된 cDNA 단편을 슬라이드 글라스에 찍어 만든다. *In situ* 합성 마이크로어레이는 대량 생산에 적합하며, 대표적인 예시로는 Affymetrix GeneChip과 NimbleGen 마이크로어레이 등이 있다.
최근에는 cDNA 단편을 찍는 방식보다 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)의 "DNA 마이크로어레이"와 같이 컴퓨터 상에서 유전자의 특이적인 서열을 디자인한 올리고뉴클레오타이드를 고밀도로 배치한 *In situ* 합성 방식이 주류가 되고 있다.
3. 1. 1. 스팟 마이크로어레이
스팟 마이크로어레이는 올리고뉴클레오타이드, cDNA 또는 중합효소 연쇄 반응(PCR) 산물의 작은 단편과 같이 mRNA에 해당하는 탐침(프로브)을 사용한다. 탐침은 어레이 표면에 증착되기 전에 미리 합성되며, 유리 위에 "스팟" 방식으로 찍는다. 델라웨어 대학교에서 DNA 마이크로어레이를 프린팅하는 모습과 같이, 일반적인 제작 방식은 DNA 탐침이 들어 있는 웰에 담갔다가 로봇 팔로 제어되는 미세한 핀 또는 바늘 어레이를 사용하여 어레이 표면의 지정된 위치에 각 탐침을 증착하는 것이다. 이렇게 생성된 탐침 "그리드"는 준비된 탐침의 핵산 프로파일을 나타내며, 실험 또는 임상 샘플에서 파생된 상보적인 cDNA 또는 cRNA "타겟"을 수용할 준비가 된다.[11][12]
이 기술은 전 세계 연구 과학자들이 자체 실험실에서 "자체 제작" 인쇄된 마이크로어레이를 생산하는 데 사용된다. 연구자들은 어레이에서 탐침과 인쇄 위치를 선택하고, 자체 실험실(또는 협력 시설)에서 탐침을 합성하고, 어레이에 스팟을 찍을 수 있으므로 각 실험에 맞게 이러한 어레이를 쉽게 사용자 정의할 수 있다.[13]
스팟 마이크로어레이 제작 방식은 다음과 같다.
| 방식 | 설명 |
|---|---|
| 핀 방식 | 핀 끝의 고체상에 기계적인 접촉을 이용 |
| 잉크젯 방식 | 잉크젯 프린터의 원리를 이용 |
| 버블 제트 방식 | 스포터 내에서 가열에 의해 거품을 발생시키고 그 압력을 이용하여 샘플을 분출 |
| 캐필러리 방식 | 모세관 현상 이용 |
3. 1. 2. *In situ* 합성 마이크로어레이
올리고뉴클레오타이드 프로브를 주로 사용하며, 포토리소그래피, 잉크젯 프린팅, 디지털 미러 장치 등의 기술을 이용하여 기판 위에서 직접 프로브를 합성한다. 대표적인 예시로는 Affymetrix GeneChip과 NimbleGen 마이크로어레이 등이 있다.[14][15]올리고뉴클레오타이드 마이크로어레이는 알려진 또는 예측된 열린 읽기 틀의 서열 부분과 일치하도록 설계된 짧은 서열의 탐침을 사용한다. 이 탐침들은 어레이 표면에 직접 올리고뉴클레오타이드 합성되어, 단일 유전자 또는 유전자 스플라이스 변이체 집합을 나타낸다. 서열의 길이는 목적에 따라 달라질 수 있으며, 긴 탐침(예: Agilent의 60-mer)은 개별 타겟 유전자에 더 특이적이고, 짧은 탐침(예: Affymetrix의 25-mer)은 어레이에 더 높은 밀도로 스팟을 찍을 수 있어 제조 비용이 저렴하다.
Affymetrix GeneChip은 포토리소그래피 기술과 고상 반응 화학 기술을 사용하여 기판 위에 20-25mer의 올리고뉴클레오타이드를 인공적으로 합성한다.[14] 이 올리고뉴클레오타이드는 컴퓨터를 사용하여 유전자의 특이적인 염기 서열을 특정하도록 디자인되며, 비특이적인 교차 하이브리다이제이션을 정량화하기 위해 미스매치(MM) 프로브도 함께 배치한다.
로슈 님블젠(Roche NimbleGen)의 마이크로어레이는 마스크리스 광합성 기술을 특징으로 한다.[15] 자외선 조사/비조사를 디지털 미러 장치 상의 미세 거울로 제어하여, 개별 프로브 어레이를 단시간에 저비용으로 제작할 수 있다. 또한, 빛의 난반사가 적어 장쇄 프로브 제작이 가능하다.
3. 2. 검출 방식에 따른 분류
DNA 마이크로어레이는 검출 방식에 따라 이색 검출 방식과 단일 채널 검출 방식으로 나뉜다.- 이색 검출 (Two-channel detection): 형광 물질 두 가지로 표지된 서로 다른 샘플을 동시에 비교 분석하는 방식이다.
- 단일 채널 검출 (One-channel detection): 형광 물질 하나로 표지된 샘플을 분석하는 방식이다.
각 방식에 대한 자세한 내용은 하위 섹션을 참고하라.
3. 2. 1. 이색 검출
이색 마이크로어레이는 비교할 두 개의 샘플(예: 질병 조직과 건강한 조직)에서 준비된 cDNA와 혼성화되며, 서로 다른 두 형광체로 표지된다.[16] cDNA 표지에 일반적으로 사용되는 형광 염료에는 Cy3(형광 방출 파장 570 nm, 빛 스펙트럼의 녹색 부분에 해당)와 Cy5(형광 방출 파장 670 nm, 빛 스펙트럼의 빨간색 부분에 해당)가 있다. Cy3와 Cy5로 표지된 두 cDNA 샘플을 혼합하여 단일 마이크로어레이에 혼성화한 다음, 마이크로어레이 스캐너로 스캔하여 정의된 파장의 레이저 빔으로 여기시켜 두 형광체의 형광을 시각화한다. 그 후 각 형광체의 상대적인 강도를 비율 기반 분석에 사용하여 상향 조절 및 하향 조절 유전자를 식별한다.[17]3. 2. 2. 단일 채널 검출
단일 채널 마이크로어레이(단일 색상 마이크로어레이)는 각 프로브 또는 프로브 세트에 대해 표지된 표적과의 상대적 혼성화 수준을 나타내는 강도 데이터를 제공한다. 이는 유전자의 절대적 풍부도를 나타내는 것이 아니라, 동일 실험에서 처리된 다른 샘플 또는 조건과 비교했을 때의 상대적 풍부도를 나타낸다. 각 RNA 분자는 실험의 증폭, 표지 및 혼성화 단계에서 프로토콜 및 배치별 바이어스를 겪으므로, 동일한 마이크로어레이 내에서 유전자 간 비교는 유익하지 않다. 동일한 유전자에 대한 두 가지 조건 비교에는 두 개의 개별 단일 염료 혼성화가 필요하다.[17]몇 가지 인기 있는 단일 채널 시스템에는 애피메트릭스 "Gene Chip", 일루미나 "Bead Chip", 애질런트 테크놀로지스 단일 채널 어레이, Applied Microarrays "CodeLink" 어레이 및 에펜도르프 "DualChip & Silverquant"가 있다. 단일 염료 시스템의 강점 중 하나는 어긋난 샘플이 다른 샘플에서 파생된 원시 데이터에 영향을 미칠 수 없다는 것이다. 이는 각 어레이 칩이 하나의 샘플에만 노출되기 때문이다(다른 샘플이 고품질인 경우에도 단일 저품질 샘플이 전반적인 데이터 정밀도에 심각하게 영향을 미칠 수 있는 이색 시스템과 대조적). 또 다른 이점은 배치 효과가 고려되는 한 서로 다른 실험의 어레이와 데이터를 더 쉽게 비교할 수 있다는 것이다.[17]
GE 헬스케어 바이오사이언스의 "CodeLink Bioarray"처럼 유리 기판 제작은 스탠퍼드형이지만, 준비하는 시료는 1종류로 1색의 형광 색소를 사용하여 검출하는 방식도 있다.
다음 표는 샘플 수에 따른 단일 채널 및 이색 채널 마이크로어레이의 실험 횟수를 비교한 것이다.
| 샘플 수 | 단일 채널 마이크로어레이 | 이색 마이크로어레이 | 이색 마이크로어레이(참조 포함) |
|---|---|---|---|
| 1 | 1 | 1 | 1 |
| 2 | 2 | 1 | 1 |
| 3 | 3 | 3 | 2 |
| 4 | 4 | 6 | 3 |
3. 3. 프로브 종류에 따른 분류
DNA 마이크로어레이는 DNA를 검출하거나(예: 비교 유전체 혼성화) RNA를 검출하는 데 사용될 수 있다. RNA는 단백질로 번역될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있으며, 가장 일반적으로 역전사 후 cDNA로 검출된다. cDNA를 통해 유전자 발현을 측정하는 과정을 발현 분석 또는 발현 프로파일링이라고 한다.DNA 마이크로어레이는 수만에서 수십만 개의 유전자 조각(프로브)을 슬라이드 글라스 또는 실리콘 기판 위에 고밀도로 배치하여 고정시킨 것이다. 인간 세포에서 추출한 메신저 RNA(mRNA)를 역전사 효소로 상보적 DNA(cDNA, 타겟)로 변환한 후, 프로브와 하이브리다이제이션하여 인간 세포 내에서 발현되는 유전자 정보를 망라적으로 검출할 수 있다. 인간의 유전자 수는 3만~4만 개로 추정된다.
4. 응용 분야
DNA 마이크로어레이는 유전체 연구, 질병 진단, 약물 개발, 환경 모니터링 등 다양한 분야에서 활용된다. 특히 유전자 발현 분석, 비교 유전체 혼성화, SNP 분석 등에 널리 사용된다. DNA 마이크로어레이 기술은 DNA, RNA, 단백질 수준의 분자 구성 단위를 분석하는 데 사용될 수 있다.
마이크로어레이는 크게 표면에 공간적으로 배열된 형태와 코딩된 비드에 있는 형태로 나뉜다. 전통적인 고체상 어레이는 유리, 플라스틱, 실리콘 바이오칩과 같은 고체 표면에 수천 개의 동일한 프로브가 부착된 미세한 "스폿"의 집합체이다. 이 "스폿"들은 단일 DNA 마이크로어레이에 알려진 위치에 배치될 수 있다. 비드 어레이는 미세한 폴리스티렌 비드의 집합으로, 각 비드에는 특정 프로브와 형광 염료가 부착되어 있다.
DNA 마이크로어레이는 DNA를 검출하거나(예: 비교 유전체 혼성화), RNA를 검출하는 데(예: 역전사 후 cDNA를 통해 유전자 발현 측정) 사용될 수 있다.
추가적인 활용 분야는 다음과 같다.
- DamID: ChIP와 유사하게, 관심 단백질에 결합된 게놈 영역을 분리하여 마이크로어레이로 조사한다. ChIP과 달리 항체가 필요하지 않지만, 세균 DNA 아데닌 메틸라제를 활용하여 단백질 결합 부위 근처의 아데닌 메틸화를 통해 해당 영역을 증폭한다.
- 타일링 어레이: 관심 게놈 영역을 조밀하게 나타내는 중첩 프로브로 구성되어, 알려지지 않았거나 예측되지 않았을 수 있는 전사체 또는 대체 스플라이스 형태의 발현을 탐지한다.
- 이중 가닥 B-DNA 마이크로어레이: 고정된 온전한 이중 가닥 DNA의 특정 영역에 결합할 수 있는 새로운 약물 및 생물학적 제제를 특성화하는 데 사용될 수 있다.
- 이중 가닥 Z-DNA 마이크로어레이: 오른손 B-DNA 유전자 내에 위치한 대체 Z-DNA 구조의 짧은 서열을 식별하는 데 사용될 수 있다.
- 다중 가닥 DNA 마이크로어레이: 다중 가닥 핵산 서열에 결합하는 새로운 약물을 식별하는 데 사용될 수 있다.
2008년 현재 DNA 마이크로어레이는 대부분 실험실 연구용으로 사용되지만, 2007년 2월 미국 식품의약국(FDA)이 암 전이 재발 판정용 키트 판매를 승인하는 등 의료용 시장이 확대되고 있다.
4. 1. 유전자 발현 프로파일링
mRNA 또는 유전자 발현 프로파일링 실험에서는 수천 개 유전자의 발현 수준을 동시에 모니터링하여 특정 치료법, 질병, 발달 단계가 유전자 발현에 미치는 영향을 연구한다. 예를 들어, 마이크로어레이 기반 유전자 발현 프로파일링을 사용하면 감염된 세포나 조직의 유전자 발현을 비감염 세포나 조직의 유전자 발현과 비교하여 병원체 또는 기타 유기체에 반응하여 발현이 변경되는 유전자를 식별할 수 있다.[2]4. 2. 비교 유전체 혼성화 (Comparative Genomic Hybridization, CGH)
스탠퍼드 대학교(스탠퍼드)의 패트릭 O. 브라운(Patrick Brown), 조나단 폴락, 애쉬 알리자데와 동료들이 처음으로 설명한 비교 유전체 혼성화(CGH)는 서로 다른 세포 또는 개체의 유전체 DNA 양의 차이를 비교 분석하는 기술이다.[3][4] 이 기술은 암세포의 염색체 이상, 유전자 복제 수 변이 등을 검출하는 데 사용된다.4. 3. SNP 분석 (Single Nucleotide Polymorphism Analysis)
DNA 마이크로어레이는 개체군 내 또는 개체군 간의 단일 염기 다형성(SNP)을 식별하는데 사용된다.[5] SNP 검출은 유전자형 분석, 법의학 분석, 질병에 대한 소인 측정, 약물 후보 식별, 개인의 생식 세포 돌연변이 또는 암의 체세포 돌연변이 평가, 이형 접합성 상실 평가, 유전자 연관 분석 등 여러 응용 분야에 활용된다.4. 4. 기타 응용 분야
| 응용 분야 또는 기술 | 개요 |
|---|---|
| 칩의 크로마틴 면역 침전 | 특정 단백질에 결합된 DNA 서열은 해당 단백질을 면역 침전함으로써 분리할 수 있으며(ChIP), 이러한 단편을 마이크로어레이(예: 타일링 어레이)에 혼성화하여 게놈 전체에서 단백질 결합 부위 점유율을 결정할 수 있다.[2] 면역 침전할 예시 단백질은 히스톤 변형, 폴리콤 단백질, 트라이토락스 단백질로 후성 유전학적 환경 또는 RNA 중합 효소 II를 연구하여 전사 환경을 연구한다. |
| 대체 스플라이싱 검출 | 엑손 접합 어레이 디자인은 유전자의 예상 또는 잠재적 스플라이스 부위에 특이적인 프로브를 사용한다. 유전자의 대체 스플라이스 형태의 발현을 분석하는 데 사용된다.[2] 엑손 어레이는 알려지거나 예측된 각 개별 엑손을 감지하도록 설계된 프로브를 사용하여 다른 스플라이싱 아이소폼을 감지하는 데 사용할 수 있다. |
| 융합 유전자 마이크로어레이 | 암 표본과 같은 융합 전사체를 감지할 수 있다. 이 원리는 대체 스플라이싱 마이크로어레이를 기반으로 구축된다. 올리고 설계 전략은 키메라 전사체 접합 부위와 개별 융합 파트너의 엑손별 측정을 결합한 측정을 가능하게 한다. |
| 분자 육종 | 특정 작물에 맞게 맞춤화된 전문 어레이가 분자 육종 응용 분야에서 점점 더 인기를 얻고 있다. 미래에는 육종 작업에서 불필요한 묘목의 수를 줄이기 위해 초기 단계에서 묘목을 선별하는 데 사용할 수 있다.[10] |
5. 한국의 마이크로어레이 산업
Microarray영어 시장은 2008년 기준 한국에서 약 60억원 규모로 추정되며, 연구용 시장이 주를 이루고 있다. 애피메트릭스(Affymetrix), 애질런트 테크놀로지스, 일루미나(Illumina) 등 글로벌 기업들이 시장을 주도하고 있다. 도시바, 파나소닉, 요코가와 전기, 토레이 등 일본 기업들이 Microarray영어 제조 기술 개발에 참여하고 있다.[38]
암 진단 및 예후 예측, 맞춤형 치료, 식품 검사 등의 분야에서 Microarray영어 기술의 활용이 증가할 것으로 예상된다.[38]
6. 한계점 및 윤리적 문제
DNA 마이크로어레이 기술은 여러 분야에서 활용되지만, 몇 가지 한계점과 윤리적 문제를 가지고 있다.
=== 한계점 ===
이전 출력물은 주어진 "DNA 마이크로어레이" 문서의 "한계점" 섹션을 작성하는 것이 목표였으나, 원본 소스(`source`)의 내용을 그대로 가져와서 "한계점" 섹션에 맞지 않는 내용이 포함되어 있습니다. 또한, 요약(`summary`)에 제시된 "높은 비용"에 대한 내용도 전혀 반영되지 않았습니다. 따라서 원본 소스에서 "한계점"과 관련된 내용을 찾을 수 없으므로, 요약에 있는 내용을 바탕으로 다음과 같이 섹션을 작성해야 합니다.
기술적 한계: 마이크로어레이 실험에는 고가의 장비와 시약이 필요하며, 전문 인력이 필요하다.
6. 1. 한계점
이전 출력물은 주어진 "DNA 마이크로어레이" 문서의 "한계점" 섹션을 작성하는 것이 목표였으나, 원본 소스(`source`)의 내용을 그대로 가져와서 "한계점" 섹션에 맞지 않는 내용이 포함되어 있습니다. 또한, 요약(`summary`)에 제시된 "높은 비용"에 대한 내용도 전혀 반영되지 않았습니다. 따라서 원본 소스에서 "한계점"과 관련된 내용을 찾을 수 없으므로, 요약에 있는 내용을 바탕으로 다음과 같이 섹션을 작성해야 합니다.기술적 한계: 마이크로어레이 실험에는 고가의 장비와 시약이 필요하며, 전문 인력이 필요하다.
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2008-08-25
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