맨위로가기

TMPRSS2

"오늘의AI위키"는 AI 기술로 일관성 있고 체계적인 최신 지식을 제공하는 혁신 플랫폼입니다.
"오늘의AI위키"의 AI를 통해 더욱 풍부하고 폭넓은 지식 경험을 누리세요.
목차

1. 개요

TMPRSS2는 여러 단백질 도메인으로 구성된 II형 막 횡단 프로테아제이다. 이 단백질은 세린 프로테아제 활성을 촉매하며, 전립선암 발생, 코로나바이러스 감염 등 다양한 생리학적, 병리학적 과정에 관여한다. 특히, SARS-CoV-2가 세포 내로 침투하는 데 중요한 역할을 하며, TMPRSS2 억제제는 코로나19 치료의 잠재적 옵션으로 연구되고 있다. 또한, TMPRSS2는 성별에 따른 코로나19 감염 위험 차이와 연관성이 있을 수 있으며, 면역 반응에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 카모스타트와 같은 TMPRSS2 억제제가 개발되어 사용되고 있다.

더 읽어볼만한 페이지

  • 효소 - 활성 부위
    활성 부위는 효소 분자 내에서 기질과 결합하여 촉매 작용을 하는 특정 부위이며, 다양한 모델로 설명되고, 결합 부위, 촉매 부위, 보조인자를 포함하며, 저해제와 알로스테릭 부위와 관련되어 신약 개발에 활용된다.
  • 효소 - 제한 효소
    제한 효소는 DNA의 특정 염기서열을 인식하여 절단하는 효소로, 유전체학과 생명공학 발전에 기여하여 노벨상을 수상했으며, 인식 서열 특이성 등에 따라 다양한 유형으로 분류되어 여러 연구 및 응용 분야에 활용된다.
TMPRSS2
유전자 정보
유전자 기호TMPRSS2
전체 이름막관통 단백질 분해 효소, 세린 2
Entrez 유전자7113
UniProt 단백질TMPS2_HUMAN
설명
기능막관통 단백질 분해 효소, 세린 2는 세린 단백질 분해 효소를 암호화하는 유전자임.
위치21q22.3
참고 문헌

2. 구조

TMPRSS2는 2형 막관통 도메인, 칼슘과 결합할 수 있는 A형 수용체 도메인, 다른 세포 외피나 분자와 결합할 때 쓰이는 시스테인이 풍부한 A그룹 청소수용체 도메인, 아르기닌이나 라이신 잔기에서 단백질을 분리하는 프로테아제 도메인을 포함하고 있다.[32]

2. 1. 상세 구조

II형 막 횡단 프로테아제인 TMPRSS2는 세포 내 N-말단 도메인, 막 횡단 도메인, 세포 외로 확장되는 줄기 영역, 그리고 세린 프로테아제(SP) 활성을 촉매하는 C-말단 도메인으로 구성되어 있다.[8] 이 세린 프로테아제 활성은 잔기 His296, Asp345, Ser441을 포함하는 촉매 삼중체에 의해 조절된다.[8][6]



이 촉매 삼중체는 라이신 또는 아르기닌 잔기와 같은 염기성 아미노산 잔기의 절단을 담당하며, 이는 SARS-CoV-2에서 발견되는 S1/S2 절단 부위와 일치한다.[8] 줄기 영역의 주목할 만한 도메인은 저밀도 지단백 수용체 A형 도메인(LDLRA)이며, 실험적 증거에 따르면 이 도메인은 단백질의 효소 활성에 참여할 가능성이 있다.[8]



줄기 영역의 또 다른 구조 모티프인 스캐빈저 수용체 시스테인-풍부 도메인(SRCR)은 세포외 기질 및 기타 근처 세포의 결합과 관련될 수 있으며,[9][10] 단백질의 전반적인 단백질 분해 활성에 역할을 할 수 있다.[11][8][12]

TMPRSS2에는 다음과 같은 단백질 도메인들이 포함되어 있다.

3. 기능

세린 프로테아제는 여러 생리학적·병리학적 과정과 관련이 있다. TMPRSS2 유전자의 발현은 전립선암 세포의 안드로겐에 의해 상향조절되고 안드로겐의 영향을 받지 않는 전립선암 조직에서는 하향조절된다.[2] TMPRSS2는 전립선의 정상적인 생리적 기능을 위해 필요한 단백질 분해 연쇄 반응에 참여한다.[3] TMPRSS2가 없는 유전자 녹아웃 마우스는 표현형에 이상을 보이지 않는다.[5]

4. 임상적 중요성

TMPRSS2는 여러 질병과 관련되어 중요한 임상적 의미를 갖는다.

TMPRSS2는 유전자 융합을 통해 ''ERG''나 ''ETV1''과 같은 ETS 전사 인자를 과발현시켜 전립선암 발생에 관여한다. TMPRSS2-ERG 융합 유전자는 가장 흔한 형태로, 전 세계 전립선암의 40% - 80%에서 나타난다.[13]

SARS-CoV-1, MERS-CoV, SARS-CoV-2 등 일부 코로나바이러스는 TMPRSS2에 의해 활성화된다. 따라서 카모스타트[19][17], 나파모스타트[43]와 같은 TMPRSS2 억제제가 바이러스 진입을 차단하는 치료 옵션이 될 수 있다. 브롬헥신[20] 또한 TMPRSS2 억제제 후보로 연구되고 있다.[21] 독일 영장류 센터의 연구에 따르면, SARS-CoV-2는 폐 세포 침입을 위해 ACE2 수용체와 TMPRSS2를 필요로 한다.[52] 트립신, 푸린 등 여러 전구단백질 전환효소도 코로나바이러스의 세포 침입 과정에서 역할을 한다.

Adam17 효소는 TMPRSS2와 유사하게 ACE2를 절단하지만, 가용성 ACE2를 형성하여 바이러스를 차단하는 보호 효과를 가질 수 있다.[18]

SARS-CoV-2로 인한 심각한 질병 및 사망은 여성보다 남성에게서 더 흔하며, 이는 TMPRSS2 발현 차이와 관련이 있을 수 있다.[22][23]

4. 1. 전립선암

TMPRSS2는 유전자 융합을 통해 ''ERG'' 및 ''ETV1''과 같은 ETS 전사 인자를 과발현시켜 전립선암 발생에 관여한다. TMPRSS2-ERG 융합 유전자는 가장 흔한 형태로, 한국을 포함한 전 세계 전립선암의 40% - 80%에서 나타난다.[13] (일본에서는 40% - 50%로 보고되지만, 이는 일본 특이적인 현상일 수 있다.)[30] ERG 과발현은 안드로겐 수용체 신호 전달을 교란하여 전립선암의 안드로겐 독립성 발달에 기여한다.[13]

항안드로겐제 치료는 암 발생 초기에는 효과적이지만, 중기 이후에는 PI3K/AKT 신호 경로에서 PI3K 활성을 억제하는 PTEN 변이 등을 고려해야 한다. 또한, 항안드로겐 치료는 일시적이며, 많은 비안드로겐 의존형 암세포가 증식한다고 알려져 있다.

4. 2. 코로나바이러스

SARS-CoV-1, MERS-CoV, SARS-CoV-2 등 일부 코로나바이러스는 TMPRSS2에 의해 활성화되므로, TMPRSS2 억제제로 억제할 수 있다 (단, 오미크론 변이는 TMPRSS2 활성이 덜하다[14]).[15][19] SARS-CoV-2는 세포 진입 시 ACE2 수용체를 이용하며, 스파이크 단백질 프라이밍에는 TMPRSS2를 사용한다.[16]

독일 영장류 센터의 마르쿠스 호프만과 한나 클라이네-베버 등은 SARS-CoV-2가 폐 세포 침입을 위해 ACE2 수용체와 TMPRSS2를 필요로 한다는 연구 결과를 발표했다.[52]

트립신, 푸린, 카텝신, TMPRSS, 엘라스타제 등 여러 전구단백질 전환효소는 코로나바이러스의 세포 침입 과정에서 역할을 한다. 특히 호흡계 세포 외피에 주로 존재하는 TMPRSS2와 TMPRSS11a는 SARS-CoV의 세포 진입을 돕는다. 'Human airway trypsin-like protease' (HAT)로 알려진 TMPRSS11d는 SARS-CoV 돌기단백질을 단백질분해과정으로 활성화한다. TMPRSS2와 TMPRSS11d는 ACE2 수용체와 배위 결합하여 바이러스 침입을 용이하게 하고,[34][35][36] 돌기단백질을 S1, S2 서브유닛으로 분해하여 엔도솜 유무와 관계없이 세포 침입을 가능하게 한다.[37]

3-Amidinophenylalanyl 유도체는 나노몰 농도에서 TMPRSS2를 억제할 가능성이 있다.[49] 세 가지 벤즈아미딘 유도체는 펩타이드 모방체로, H1N1 균주 (A/Memphis/14/96, A/Hamburg/5/2009)에 의해 TMPRSS2 또는 HAT가 발현된 세포 감염을 억제하는 효과를 보였다.[50]

TMPRSS2 유전자 비활성화 쥐는 Poly I:C 비강 자극 시 케모카인, 사이토카인 반응이 약화되어 면역계에 영향을 미쳤다. 쥐는 체중 감소와 폐 바이러스 활동 위축을 보였다. 즉, TMPRSS2는 SARS-CoV와 MERS-CoV가 쥐 호흡기에서 확산될 때 면역병리학적으로 중요하다.[51]

4. 2. 1. 코로나바이러스 세포 침입 과정

SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 중 S2 부분은 세포 내 바이러스 침입에 필수적이다. 이 단백질의 절단은 세포막에 위치한 프로테아제인 TMPRSS2나 엔도리소좀 내의 카텝신 (주로 카텝신 L)에 의해 이루어진다.[17] 하이드록시클로로퀸은 엔도리소좀에서 카텝신 L의 작용을 억제하지만, 카텝신 L에 의한 절단은 TMPRSS2에 의한 절단에 비해 미미한 수준이어서 SARS-CoV-2 감염 억제 효과는 거의 없다.[17]

Adam17 효소는 TMPRSS2와 유사하게 ACE2를 절단하는 활성을 가지지만, 가용성 ACE2를 형성하여 순환하는 SARS-CoV-2 바이러스 입자를 차단하는 보호 효과를 가질 수 있다.[18] 반면 TMPRSS2는 가용성 ACE2를 방출하지 않아 더 해로운 영향을 미친다.[18]

4. 2. 2. TMPRSS2 억제제

카모스타트[19][17]와 같은 TMPRSS2 억제제는 임상 사용 승인을 받았으며, 바이러스 진입을 차단하여 치료 옵션이 될 수 있다. 인플루엔자와 COVID-19 발생 이전의 코로나바이러스 감염에 일반적으로 사용될 수 있는 또 다른 TMPRSS2 억제제 후보는 거담제 기침약 브롬헥신[20]이며, COVID-19 자체에 대한 치료법으로도 연구되고 있다.[21] 나파모스타트는 MERS-CoV의 생체외 감염을 TMPRSS2 활동 억제를 통해 차단하고, 카모스타트보다 더 효과적이다.[43] TMPRSS2의 새로운 억제제(N-0385)는 세포 및 동물 모델에서 SARS-CoV-2 감염에 효과적인 것으로 밝혀졌다.[26][27] TMPRSS2가 알려진 대체 불가능한 기능이 없다는 사실은 SARS-CoV-2 바이러스 전파를 예방하는 유망한 표적이 된다는 것을 시사한다.[5]

4. 2. 3. 성별 및 기타 요인

SARS-CoV-2로 인한 심각한 질병 및 사망은 여성보다 남성에게서 더 흔하게 나타난다. TMPRSS2가 전립선 상피에서 다른 어떤 조직보다 몇 배나 더 높게 발현된다는 사실은 TMPRSS2가 이러한 성별 차이에 역할을 한다는 것을 시사한다.[22][23] 전립선암 환자가 안드로겐 박탈 요법을 받는 경우, 안드로겐 박탈 요법을 받지 않는 환자보다 SARS-CoV-2 감염 위험이 더 낮다.[22][23]

TMPRSS2 유전자가 비활성화된 쥐들은 면역 자극제인 Poly I:C를 통한 비강 자극에 대해 약화된 케모카인 및 사이토카인 반응을 보였으며, 이는 면역계에 영향을 끼쳤다.[51]

5. 억제제

카모스타트는 TMPRSS2의 세린 프로테아제 활성 억제제이다. 췌장염 및 역류성 식도염 치료에 사용된다.[24] TMPRSS2의 새로운 억제제(N-0385)는 세포 및 동물 모델에서 SARS-CoV-2 감염에 효과적인 것으로 밝혀졌다.[26][27]

참조

[1] 논문 Cloning of the TMPRSS2 gene, which encodes a novel serine protease with transmembrane, LDLRA, and SRCR domains and maps to 21q22.3 1997-09-01
[2] 웹사이트 Entrez Gene: TMPRSS2 transmembrane protease, serine 2 https://www.ncbi.nlm[...]
[3] 웹사이트 UniProt Protein: TMPS2_HUMAN transmembrane protease https://www.uniprot.[...]
[4] 논문 Gene of the month: ''TMPRSS2'' (transmembrane serine protease 2) 2020-12-01
[5] 논문 A Review on Expression, Pathological Roles, and Inhibition of TMPRSS2, the Serine Protease Responsible for SARS-CoV-2 Spike Protein Activation 2021-01-01
[6] 논문 Structure and activity of human TMPRSS2 protease implicated in SARS-CoV-2 activation 2022-09-01
[7] 웹사이트 Supplemental Information 4: UCSF Chimera
[8] 논문 The Transmembrane Protease TMPRSS2 as a Therapeutic Target for COVID-19 Treatment 2022-01-01
[9] 논문 Cloning of the TMPRSS2 gene, which encodes a novel serine protease with transmembrane, LDLRA, and SRCR domains and maps to 21q22.3 1997-09-01
[10] 논문 The Transmembrane Protease TMPRSS2 as a Therapeutic Target for COVID-19 Treatment 2022-01-01
[11] 논문 TMPRSS3, a type II transmembrane serine protease mutated in non-syndromic autosomal recessive deafness 2008-01-01
[12] 논문 Catalytic cleavage of the androgen-regulated TMPRSS2 protease results in its secretion by prostate and prostate cancer epithelia https://pubmed.ncbi.[...] 2001-02-01
[13] 논문 An integrated network of androgen receptor, polycomb, and TMPRSS2-ERG gene fusions in prostate cancer progression 2010-05-01
[14] 논문 Altered TMPRSS2 usage by SARS-CoV-2 Omicron impacts infectivity and fusogenicity 2022-03-01
[15] 논문 Structural analysis of experimental drugs binding to the SARS-CoV-2 target TMPRSS2 2020-11-01
[16] 논문 Virtual Screening of Natural Products against Type II Transmembrane Serine Protease (TMPRSS2), the Priming Agent of Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) 2020-05-01
[17] 논문 Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells 2022-01-01
[18] 논문 ACE2/ADAM17/TMPRSS2 Interplay May Be the Main Risk Factor for COVID-19 2020-01-01
[19] 보도자료 Preventing spread of SARS coronavirus-2 in humans https://www.dpz.eu/e[...] 2020-03-05
[20] 논문 TMPRSS2: A potential target for treatment of influenza virus and coronavirus infections 2017-11-01
[21] 논문 Potential new treatment strategies for COVID-19: is there a role for bromhexine as add-on therapy? 2020-08-01
[22] 논문 The pivotal role of TMPRSS2 in coronavirus disease 2019 and prostate cancer 2020-09-01
[23] 논문 The secret identities of TMPRSS2: Fertility factor, virus trafficker, inflammation moderator, prostate protector and tumor suppressor 2021-01-01
[24] 논문 Camostat mesylate against SARS-CoV-2 and COVID-19-Rationale, dosing and safety 2021-02-01
[25] 웹사이트 ACTG announces Camostat will not advance to phase 3 in outpatient treatment study for COVID-19 https://www.eurekale[...] 2021-07-01
[26] 논문 A TMPRSS2 inhibitor acts as a pan-SARS-CoV-2 prophylactic and therapeutic 2022-03-01
[27] 논문 Nanomolar anti-SARS-CoV-2 Omicron activity of the host-directed TMPRSS2 inhibitor N-0385 and synergistic action with direct-acting antivirals 2024-05-01
[28] 간행물 3.ウイルス第三部 https://www.niid.go.[...] 국립감염병연구소 2016-03-03
[29] 서적 "Cloning of the TMPRSS2 gene, which encodes a novel serine protease with transmembrane, LDLRA, and SRCR domains and maps to 21q22.3" Academic Press
[30] 서적 HUMAN　PHYSIOLOGY 옥스퍼드 대학교 출판부
[31] 논문 Serine Proteases (Type II) Spanning the Plasma Membrane Springer
[32] 서적 Cloning of the TMPRSS2 Gene, Which Encodes a Novel Serine Protease with Transmembrane,LDLRA, and SRCR Domainsand Maps to 21q22.3
[33] 서적 Cloning of the TMPRSS2 Gene, Which Encodes a Novel Serine Protease with Transmembrane,LDLRA, and SRCR Domainsand Maps to 21q22.3
[34] 논문 Host cell proteases: critical determinants of coronavirus tropism and pathogenesis 2015-04-16
[35] 논문 A transmembrane serine protease is linked to the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor and activates virus entry 2011-01-01
[36] 논문 Clinical Isolates of Human Coronavirus 229E Bypass the Endosome for Cell Entry 2016-12
[37] 논문 Coronaviruses - drug discovery and therapeutic options 2016-05
[38] 논문 Efficacy of camostat mesilate against dyspepsia associated with non-alcoholic mild pancreatic disease 2010-03
[39] 논문 Pancreatic stellate cells: new target in the treatment of chronic pancreatitis 2008-01
[40] 논문 Aprotinin aerosol treatment of influenza and paramyxovirus bronchopneumonia of mice 1994-02
[41] 논문 A transmembrane serine protease is linked to the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor and activates virus entry 2011-01
[42] 서적 Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease 2015-03-15
[43] 논문 Identification of Nafamostat as a Potent Inhibitor of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus S Protein-Mediated Membrane Fusion Using the Split-Protein-Based Cell-Cell Fusion Assay 2016-11
[44] 논문 The androgen-regulated protease TMPRSS2 activates a proteolytic cascade involving components of the tumor microenvironment and promotes prostate cancer metastasis 2014-11
[45] 논문 Identification of Nafamostat as a Potent Inhibitor of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus S Protein-Mediated Membrane Fusion Using the Split-Protein-Based Cell-Cell Fusion Assay 2016-11
[46] 논문 MDCK cells that express proteases TMPRSS2 and HAT provide a cell system to propagate influenza viruses in the absence of trypsin and to study cleavage of HA and its inhibition 2009-10
[47] 논문 Different host cell proteases activate the SARS-coronavirus spike-protein for cell-cell and virus-cell fusion 2011-05
[48] 논문 MDCK cells that express proteases TMPRSS2 and HAT provide a cell system to propagate influenza viruses in the absence of trypsin and to study cleavage of HA and its inhibition 2009-10
[49] 논문 Identification of the first synthetic inhibitors of the type II transmembrane serine protease TMPRSS2 suitable for inhibition of influenza virus activation 2013-06
[50] 논문 Cleavage of influenza virus hemagglutinin by airway proteases TMPRSS2 and HAT differs in subcellular localization and susceptibility to protease inhibitors 2010-06
[51] 서적 TMPRSS2 contributes to virus spread and immunopathology in the airways of murine models after coronavirus infection https://archive.org/[...] 2019-03-05
[52] 논문 SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor 2020


본 사이트는 AI가 위키백과와 뉴스 기사,정부 간행물,학술 논문등을 바탕으로 정보를 가공하여 제공하는 백과사전형 서비스입니다.
모든 문서는 AI에 의해 자동 생성되며, CC BY-SA 4.0 라이선스에 따라 이용할 수 있습니다.
하지만, 위키백과나 뉴스 기사 자체에 오류, 부정확한 정보, 또는 가짜 뉴스가 포함될 수 있으며, AI는 이러한 내용을 완벽하게 걸러내지 못할 수 있습니다.
따라서 제공되는 정보에 일부 오류나 편향이 있을 수 있으므로, 중요한 정보는 반드시 다른 출처를 통해 교차 검증하시기 바랍니다.

문의하기 : help@durumis.com