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하이드록시클로로퀸

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목차

1. 개요

하이드록시클로로퀸은 전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 특정 유형의 말라리아 등의 치료에 사용되는 약물이다. 류마티스 질환의 1차 치료제로 사용되며, 라임병 이후 관절염에도 효과가 있다. 하이드록시클로로퀸은 항원이 존재하는 세포의 리소좀 pH를 상승시켜 면역 반응을 조절하는 기전을 가지며, 항당뇨병 효과도 나타낼 수 있다. 부작용으로는 구토, 두통, 시력 변화 등이 있으며, 심각한 부작용으로는 망막병증, 신경정신과적 문제 등이 보고된다. 4-아미노퀴놀린 화합물 과민증, 특정 심장 질환, 망막증 환자 등에게는 금기이며, 코로나19 치료제로도 연구되었으나 현재는 권장되지 않는다.

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하이드록시클로로퀸 - [화학 물질]에 관한 문서
일반 정보
상품명플라케닐, 기타
약물닷컴히드록시클로로퀸 황산염 전문가용 자료
메들린플러스a601240
데일리메드 IDHydroxychloroquine
투여 경로경구(정제)
법적 지위
오스트레일리아S4
캐나다Rx-only
영국POM
미국Rx-only
약동학적 정보
생체이용률가변적 (평균 74%)
단백질 결합45%
대사간
배설 반감기32–50일
배설주로 콩팥(23–25%는 변하지 않은 약물), 또한 담즙(<10%)
화학 정보
CAS 등록번호118-42-3
펍켐3652
IUPHAR 리간드7198
드럭뱅크DB01611
켐스파이더 ID3526
UNII4QWG6N8QKH
KEGGD08050
KEGG2C07043
CHEBI5801
ChEMBL1535
IUPAC 명칭(RS)-2-[{4-[(7-클로로퀴놀린-4-일)아미노]펜틸}(에틸)아미노]에탄올
분자식C18H26Cl N3 O
SMILESClc1cc2nccc(c2cc1)NC(C)CCCN(CC)CCO
표준 InChI1S/C18H26ClN3O/c1-3-22(11-12-23)10-4-5-14(2)21-17-8-9-20-18-13-15(19)6-7-16(17)18/h6-9,13-14,23H,3-5,10-12H2,1-2H3,(H,20,21)
표준 InChIKeyXXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N

2. 의학적 사용

하이드록시클로로퀸은 전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 만발성 피부 포르피린증 등의 류마티스 질환과 Q열, 특정 유형의 말라리아 같은 일부 감염 질환 치료에 사용된다.[99] 설포닐우레아와 메트포르민으로 충분한 효과를 얻을 수 없는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 임상시험에서 항당뇨병 활성이 나타났는데,[56] 하이드록시클로로퀸은 혈당 수치를 개선하는 데 유의미한 효과를 보이지는 않았지만, 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세리드 수치를 개선하는 효과를 보였다.

2. 1. 류마티스 질환

하이드록시클로로퀸은 전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 만발성 피부 포르피린증 등의 류마티스 질환 치료에 사용된다.[99] 전신 홍반 루푸스 치료에서는 일차 치료제로 여겨진다.[94]

쇼그렌 증후군 치료에도 널리 사용되나 효과는 없는 것으로 보인다.[95] 라임병 후 관절염 치료에도 널리 이용되며, 하이드록시클로로퀸은 라임병을 일으키는 병원균인 스피로헤타에 대한 활성과 동시에 항염증 활성도 가진다.[96]

일본에서 승인된 하이드록시클로로퀸의 효능·효과는 피부 홍반 루푸스 및 전신 홍반 루푸스이다. 쇼그렌 증후군에서의 유효성에 대해서는 120명의 환자를 대상으로 48주간의 이중 맹검 시험이 실시되었다.[53]

2. 2. 감염 질환

전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 만발성 피부 포르피린증 등의 류마티스 질환과 Q열, 특정 유형의 말라리아 같은 일부 감염 질환 치료에 사용된다.[99] 전신 홍반 루푸스의 1차 치료제로 여겨진다.[94] 다른 유형의 말라리아나 내성을 가진 경우, 혹은 합병증이 생긴 경우에는 다른 약제를 쓰거나 약제를 추가해볼 수 있다.[99]

쇼그렌 증후군 치료에도 널리 사용되나 효과는 없는 것으로 보인다.[95] 라임병 이후의 관절염 치료에도 널리 이용된다. 하이드록시클로로퀸은 라임병을 일으키는 병원균인 스피로헤타에 대한 활성과 항염증 활성을 동시에 가진다.[96]

전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 지연성 피부 포르피린증과 같은 류마티스 질환, 그리고 Q열과 특정 유형의 말라리아와 같은 특정 감염을 치료한다.[3] 전신성 홍반성 루푸스의 1차 치료제로 여겨진다.[10] 특정 유형의 말라리아, 내성 균주, 그리고 복잡한 사례에는 다른 약물이나 추가적인 약물이 필요하다.[3]

쇼그렌 증후군의 주요 치료제로 널리 사용되지만 효과는 없는 것으로 보인다.[11] 하이드록시클로로퀸은 라임병 후 관절염 치료에 널리 사용된다. 류마티스 관절염 치료와 유사하게 항스피로헤타 활성과 항염증 활성을 모두 가질 수 있다.[12]

히드록시클로로퀸(HCQ)은 오랫동안 말라리아 치료제로 사용되어 왔다. 또한 전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염이나 쇼그렌 증후군, 원판상 홍반 루푸스 등의 자가면역성 질환, 만발성 피부 포르피린증의 치료에도 사용된다. 일본에서 승인된 효능·효과는 피부 홍반 루푸스 및 전신 홍반 루푸스이다. 쇼그렌 증후군에서의 유효성에 대해서는 120명의 환자를 대상으로 48주간의 이중 맹검 시험이 실시되었다.[53]

HCQ는 또한 라임병 만성기의 관절염 치료에도 사용된다. 항스피로헤타 활성과 항염증 활성을 함께 가지며, 류마티스성 질환 치료와 유사한 원리로 적용 가능하다.[55]

2. 3. 기타

하이드록시클로로퀸은 전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 만발성 피부 포르피린증 등의 류마티스 질환 치료에 사용되며, 전신 홍반 루푸스 치료에서는 일차 치료제로 여겨진다.[99][94] Q열과 같은 일부 감염질환과 특정 유형의 말라리아에도 효과를 보인다.[99] 다른 유형의 말라리아나 내성을 가진 경우, 혹은 합병증이 생긴 경우에는 다른 약제를 쓰거나 약제를 추가해볼 수 있다.[99]

쇼그렌 증후군 치료에도 널리 사용되나 효과적이지는 못한 것으로 보인다.[95] 라임병 이후의 관절염 치료에도 널리 이용된다. 하이드록시클로로퀸은 라임병을 일으키는 병원균인 스피로헤타에 대한 활성과 동시에 항염증 활성도 가진다.[96] 일본에서 승인된 효능·효과는 피부 홍반 루푸스 및 전신 홍반 루푸스이다. 쇼그렌 증후군에서의 유효성에 대해서는 120명의 환자를 대상으로 48주간의 이중 맹검 시험이 실시되었다.[53]

하이드록시클로로퀸은 항원이 존재하는 세포의 리소좀 pH를 상승시킨다.[54] 염증 시, 하이드록시클로로퀸은 형질 세포 모양 수지상 세포(PDC) 상의 톨 유사 수용체를 억제한다. 톨 유사 수용체 9(TLR 9)는 DNA (CpG-DNA)를 포함하는 면역 복합체를 인식하지만, 인터페론 생성을 유도하여 수지상 세포를 성숙시켜 항원을 T 세포에 제시한다. 하이드록시클로로퀸은 TLR의 신호 전달을 감약시키고, 수지상 세포의 활성화 및 염증 과정을 억제한다.

하이드록시클로로퀸은 라임병 만성기의 관절염 치료에도 사용된다. 항스피로헤타 활성과 항염증 활성을 함께 가지며, 류마티스성 질환 치료와 유사한 원리로 적용 가능하다.[55]

하이드록시클로로퀸의 항당뇨병 활성은 설포닐우레아 + 메트포르민으로 충분한 효과를 얻을 수 없는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 무작위 대조 임상시험에서 나타났다.[56] 6개월 치료 후, HbA1c와 혈당치 (공복 시 (FBG) 및 식후 (PPG))의 값을 측정하여 비교한 결과 양 그룹에서 HbA1c와 혈당치의 값이 개선되었지만 유의미한 차이는 없었고, 하이드록시클로로퀸 그룹에서 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세리드의 값이 유의미하게 개선되었다.

3. 부작용

하이드록시클로로퀸의 부작용은 다양하며, 일반적인 부작용부터 심각한 부작용까지 나타날 수 있다. 일반적인 부작용으로는 구토, 두통, 시력 변화, 근육 약화 등이 있으며, 심각한 부작용으로는 알레르기 반응, 망막병증, 신경정신과적 문제, 피부 반응, 혈액 이상 등이 보고되었다. 과다 복용 시에는 졸음, 시력 변화, 발작, 혼수, 심장 문제 등이 발생할 수 있으며, 심한 경우 사망에 이를 수 있다.

하이드록시클로로퀸은 치료 지수가 좁아 독성 용량과 치료 용량 사이에 차이가 거의 없으므로,[16] 복용 시 주의가 필요하다. 특히 어린이는 과다 복용으로 인한 부작용 발생에 취약하므로,[3] 각별한 주의가 필요하다. 6세 미만 유아는 200mg 정제 1정만으로도 사망할 수 있다.[57]

자세한 내용은 하위 섹션에서 다룬다.

3. 1. 일반적인 부작용

일반적인 부작용으로는 구토, 두통, 시력 변화, 근육 약화 등이 있다.[99] 심각한 부작용에는 알레르기 반응이 포함될 수 있다.[99][100] 모든 위험을 배제할 수는 없지만 임신 중 류머티즘 질환 치료제로 남아 있다.[101]

하이드록시클로로퀸은 치료 지수가 좁아 독성 용량과 치료 용량 사이에 차이가 거의 없다.[16] 가장 흔한 부작용은 메스꺼움, 복통, 설사이다. 다른 흔한 부작용으로는 가려움증과 두통이 있다.[17] 가장 심각한 부작용은 눈에 영향을 미치며, 하이드록시클로로퀸 사용을 중단한 후에도 용량 관련 망막병증이 우려된다.[3]

하이드록시클로로퀸 사용의 심각한 신경정신과적 부작용으로는 초조, 조증, 수면 장애, 환각, 정신병, 긴장증, 편집증, 우울증, 자살 충동이 보고되었다.[17] 드물게 하이드록시클로로퀸은 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사용해, 호산구 증가증 및 전신 증상 동반 약물 반응과 같은 심각한 피부 반응의 사례와 관련이 있다.[17] 사용과 관련된 보고된 혈액 이상으로는 림프구 감소증, 호산구 증가증, 비정형 림프구 증가증이 있다.[17]

급성 말라리아의 단기 치료 시, 부작용으로는 복통, 설사, 심장 문제, 식욕 감소, 두통, 메스꺼움, 구토 등이 있을 수 있다.[3] 하이드록시클로로퀸의 단기 사용과 관련하여 나타나는 다른 부작용으로는 저혈당 및 QT 간격 연장이 있다.[28] 특이 체질 과민 반응이 발생했다.[17]

루푸스 또는 류마티스 관절염의 장기간 치료 시, 부작용에는 급성 증상과 더불어 눈 색소 변화, 여드름, 빈혈, 머리카락 탈색, 입과 눈의 물집, 혈액 질환, 심근병증,[28] 경련, 시력 어려움, 반사 감소, 감정 변화, 피부 과다 착색, 청력 손실, 두드러기, 가려움증, 간 문제 또는 간부전, 탈모, 근육 마비, 쇠약 또는 근육 위축, 악몽, 건선, 읽기 어려움, 이명, 피부 염증 및 비늘, 피부 발진, 현기증, 체중 감소 및 드물게 요실금이 포함된다.[3] 하이드록시클로로퀸은 기존의 건선과 포르피린증을 악화시킬 수 있다.[3]

어린이는 하이드록시클로로퀸 과다 복용으로 인한 부작용 발생에 특히 취약할 수 있다.[3]

3. 2. 심각한 부작용

심각한 부작용에는 알레르기 반응이 포함될 수 있다.[99][100] 가장 심각한 부작용은 눈에 영향을 미치며, 하이드록시클로로퀸 사용을 중단한 후에도 용량 관련 망막병증이 우려된다.[3]

하이드록시클로로퀸 사용 시 심각한 신경정신과적 부작용으로 초조, 조증, 수면 장애, 환각, 정신병, 긴장증, 편집증, 우울증, 자살 충동이 보고되었다.[17]

드물게 하이드록시클로로퀸은 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사용해, 호산구 증가증 및 전신 증상 동반 약물 반응과 같은 심각한 피부 반응과 관련이 있다.[17] 또한, 림프구 감소증, 호산구 증가증, 비정형 림프구 증가증과 같은 혈액 이상도 보고되었다.[17]

루푸스 또는 류마티스 관절염의 장기간 치료 시, 급성 증상 외에도 눈 색소 변화, 여드름, 빈혈, 머리카락 탈색, 입과 눈의 물집, 혈액 질환, 심근병증,[28] 경련, 시력 저하, 반사 감소, 감정 변화, 피부 과다 착색, 청력 손실, 두드러기, 가려움증, 간 문제 또는 간부전, 탈모, 근육 마비, 쇠약 또는 근육 위축, 악몽, 건선, 읽기 어려움, 이명, 피부 염증 및 비늘, 피부 발진, 현기증, 체중 감소, 드물게 요실금이 나타날 수 있다.[3] 하이드록시클로로퀸은 기존의 건선과 포르피린증을 악화시킬 수 있다.[3]

만성 부작용 중 가장 심각한 것은 눈 장애이며,[59] 일본 첨부 문서에는 망막증 등 심각한 눈 장애가 나타날 수 있다는 경고가 기재되어 있다.[60]

눈 부작용은 장기간 사용 시 많이 나타나며, 1일 평균 투여량이 이상 체중[61] 기준 6.5mg/kg을 초과하면 위험이 높아진다.[60] 누적 투여량이 200g을 초과하면 정기적인 안과 검사가 필요하다.[60]

1일 투여량과 신장
1회 투여량남성여성
1정 (200mg)134cm≦신장＜151cm136cm≦신장＜154cm
1정 (200mg)과 2정 (400mg)을 격일 복용151cm≦신장＜169cm154cm≦신장＜173cm
2정 (400mg)169cm≦신장173cm≦신장



하이드록시클로로퀸 독성은 각막과 황반 두 부위에 나타날 수 있다. 각막은 비교적 흔하고 무해한 소용돌이 각막증의 영향을 받을 수 있으며, 소용돌이 모양 각막 상피 침착이 특징이다.

황반 변화는 잠재적으로 심각하다. 진행된 망막병증은 시력 저하와 초기에는 나타나지 않는 "황소 눈" 황반 병변으로 특징지어진다.

3. 3. 과다 복용

하이드록시클로로퀸 과다 복용은 극히 드물지만 매우 독성이 강하다.[17] 1950년대 중반 이 약이 도입된 이후 과다 복용으로 알려진 사람은 8명이며, 그 중 3명이 사망했다.[26][21] 클로로퀸은 성인 과다 복용 시 사망 위험이 약 20%인 반면, 하이드록시클로로퀸은 독성이 2~3배 적은 것으로 추정된다.[22]

과다 복용의 심각한 징후와 증상은 일반적으로 섭취 후 한 시간 이내에 나타난다.[22] 여기에는 졸음, 시력 변화, 발작, 혼수, 호흡 중단, 심실 세동 및 저혈압과 같은 심장 문제가 포함될 수 있다.[17][22][23] 시력 상실은 영구적일 수 있다.[24] 1~2 mmol/L 수준의 저칼륨혈증도 발생할 수 있다.[22][25] QRS 복합체 확장 및 QT 간격 연장과 같은 심혈관 이상도 발생할 수 있다.[17]

치료 권장 사항에는 조기 인공 호흡, 심장 모니터링 및 활성탄 투여가 포함된다.[22] 정맥 수액과 혈관 수축제를 이용한 보조 치료가 필요할 수 있으며, 에피네프린이 선택되는 혈관 수축제이다.[22] 위 세척도 사용할 수 있다.[26] 탄산 수소 나트륨과 고장성 식염수는 심각한 QRS 복합체 확장의 경우에 사용될 수 있다.[17] 발작은 벤조디아제핀으로 치료할 수 있다.[22] 정맥 내 염화 칼륨이 필요할 수 있지만, 이는 질병 경과 후 고칼륨혈증을 유발할 수 있다.[22] 신장 투석은 유용하지 않은 것으로 보인다.[22]

하이드록시클로로퀸은 입원 환자의 중독 진단을 확인하기 위해 혈장 또는 혈청에서, 또는 갑작스럽거나 예상치 못한 사망 사건에 대한 법의학적 조사를 돕기 위해 전혈에서 정량화될 수 있다. 혈장 또는 혈청 농도는 일반적으로 치료 중에는 0.1~1.6 mg/L 범위에 있으며, 임상적 중독의 경우 6~20 mg/L인 반면, 급성 과다 복용으로 인한 사망에서는 혈액 내 농도가 20~100 mg/L로 관찰되었다.[27]

클로로퀸과 비슷한 정도의 강한 심장 독성이 있으며, 치사량은 성인 기준으로 4g 정도이다. 6세 미만의 유아의 경우 200mg 정제 1정만으로도 사망에 이를 수 있으므로 투여 금지이다.[57][58]

과량 투여 시 30분 이내에 증상이 발생한다. 증상으로는 경련, 기면, 두통, 심기능 장애 또는 심부전, 호흡 곤란, 시각 장애 등이 있다.

그 외에 빈번하게 나타나는 급성 부작용으로는 구역질, 위 경련, 설사가 있다. 단기간의 급성 말라리아 치료에서 나타나는 부작용으로는 위 경련, 설사, 심장 질환, 식욕 부진, 두통, 구역질, 구토 등이 있다.

4. 금기

미국 식품의약국(FDA)의 약물 라벨은 4-아미노퀴놀린 화합물에 대한 과민성이 있는 사람에게 하이드록시클로로퀸을 처방해서는 안 된다고 권고한다.[13] 이 외에도 여러 금기 사항이 있으며,[14][15] 치료를 고려하는 사람이 특정 심장 질환, 당뇨병, 또는 건선을 가지고 있는 경우에는 주의가 필요하다.


  • SLE 망막증 이외의 망막증 또는 황반증 환자 또는 그 병력을 가진 환자
  • 6세 미만의 유아

5. 상호작용

이 약물은 모유로 전달된다.[1] 임신 중 사용이 발달하는 태아에게 해롭다는 증거는 없으며, 임신 중 사용이 금기시되지 않는다.[17] 하이드록시클로로퀸과 항생제 아지트로마이신의 동시 사용은 단기간 사용 시 가슴 통증, 울혈성 심부전, 심혈관 질환으로 인한 사망률 증가와 같은 특정 심각한 부작용의 위험을 증가시키는 것으로 보인다.[28] 간 기능에 영향을 미치는 약물, aurothioglucose|금치오글루코스영어, 시메티딘, 디곡신과 병용할 경우 주의해야 한다. 하이드록시클로로퀸은 페니실라민의 혈장 농도를 증가시켜 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 인슐린 및 항당뇨병제의 저혈당 효과를 증강시키므로, 심각한 저혈당증을 예방하기 위해 용량 변경이 권장된다. 제산제는 하이드록시클로로퀸의 흡수를 감소시킬 수 있다. 네오스티그민과 피리도스티그민은 모두 하이드록시클로로퀸의 작용을 길항한다.[29]

하이드록시클로로퀸과 용혈성 빈혈 사이의 연관성이 포도당-6-인산 탈수소 효소 결핍증이 있는 사람들에게 있을 수 있지만, 이 위험은 아프리카계 사람들에게는 낮을 수 있다.[30]

미국 식품의약국(FDA)의 하이드록시클로로퀸 약물 라벨에는 다음과 같은 약물 상호 작용이 나열되어 있다.[13]


  • 디곡신 (혈청 디곡신 수치를 증가시킬 수 있음)
  • 인슐린 또는 항당뇨병제 (저혈당 치료 효과를 향상시킬 수 있음)
  • QT 간격을 연장하는 약물 (메타돈 및 기타 부정맥 유발 약물): 하이드록시클로로퀸은 QT 간격을 연장시키고 병용 시 심각한 부정맥 (심실 부정맥)을 유발할 위험을 증가시킬 수 있음.[31]
  • 메플로퀸 및 발작 역치를 낮추는 것으로 알려진 기타 약물 (발작 역치를 낮추는 것으로 알려진 다른 항말라리아제와의 병용 투여는 발작 위험을 증가시킬 수 있음)
  • 항간질제 (병용 사용은 항간질 활성을 손상시킬 수 있음)
  • 메토트렉세이트 (병용 사용은 연구되지 않았으며 부작용 발생 빈도를 증가시킬 수 있음)
  • 사이클로스포린 (병용 시 사이클로스포린 혈장 수치 증가가 보고됨)


아프리카인에게 많이 나타나는 글루코스-6-인산 탈수소효소의 저활성은 심각한 빈혈을 유발할 수 있으므로, 그러한 환자에게 투여할 경우에는 모니터링이 필요하다.[64] 소아는 성인보다 하이드록시클로로퀸에 대한 감수성이 높으며, 소량으로도 치명적일 수 있다.

하이드록시클로로퀸은 다른 약물과의 명확한 상호 작용은 없지만, 간 기능에 영향을 미치는 약물(aurothioglucose|금치오글루코스영어, 시메티딘, 디곡신 등)을 병용하는 경우에는 주의하는 것이 바람직하다. 임산부 또는 임신 가능성이 있는 여성에게 투여하는 경우에는, 동의를 얻은 후에 치료 편익이 위험성을 상회하는 경우에만 투여해야 한다. 모유로 이행되어 유아에게 독성을 나타낼 가능성이 있으므로, 투여 중에는 수유를 피해야 한다.

6. 약리학

하이드록시클로로퀸은 약동학 및 작용 기전 면에서 클로로퀸과 유사한 특성을 보인다. 하이드록시클로로퀸은 혈액 내 인슐린 호르몬 감소, 인슐린 민감성 증가, 췌장에서의 인슐린 분비 증가 등 여러 기전을 통해 저혈당 위험을 높일 수 있다.[17]

6. 1. 약동학

하이드록시클로로퀸은 약동학 면에서 클로로퀸과 유사하며, 빠른 위장관 흡수, 큰 분포 용적,[32] 그리고 신장을 통한 배설을 보인다. Tmax은 2~4.5시간이다. Cytochrome P450 효소 (CYP2D6, CYP2C8, CYP3A4 및 CYP3A5)는 하이드록시클로로퀸을 ''N''-데스에틸하이드록시클로로퀸으로 대사시킨다.[33] 두 약물 모두 CYP2D6의 활성을 억제하며, 이 효소에 의존하는 다른 약물과 상호 작용할 수 있다.[17]

6. 2. 작용 기전

친유성 약한 염기인 항말라리아제는 세포막을 쉽게 통과한다. 유리 염기 형태는 리소좀(산성 세포질 소포)에 축적된 다음 양성자화되어[34] 리소좀 내 농도가 배양 배지보다 최대 1,000배 더 높아진다. 이는 리소좀의 pH를 4에서 6으로 증가시킨다.[35] pH 변화는 리소좀 산성 단백질 분해 효소의 억제를 유발하여 단백질 분해 효과를 감소시킨다.[36] 리소좀 내의 높은 pH는 많은 면역학적 및 비면역학적 결과를 초래하는 단백질의 세포 내 처리, 글리코실화 및 분비를 감소시킨다.[37] 이러한 효과는 호중구에 의한 주화성, 식세포 작용 및 슈퍼옥사이드 생성을 포함한 감소된 면역 세포 기능의 원인으로 여겨진다.[38] 하이드록시클로로퀸은 지질 세포막을 통과하여 산성 세포질 소포에 우선적으로 농축될 수 있는 약한 이양성 염기이다. 대식세포 또는 기타 항원 제시 세포 내 이러한 소포의 높은 pH는 펩타이드 로딩을 위한 구획 내 자가 항원성 펩타이드와 II형 MHC 분자의 결합 및/또는 펩타이드-MHC 복합체의 후속 처리 및 세포막으로의 수송을 제한한다.[39]

하이드록시클로로퀸은 두 가지 기전을 통해 항원 제시 세포에서 리소좀의 pH를 증가시킨다.[40][28] 약염기인 하이드록시클로로퀸은 양성자를 수용하며 이러한 화학적 상호작용을 통해 리소좀 내 축적되어 리소좀 내 pH를 높이지만, 이 기전만으로는 하이드록시클로로퀸이 pH에 미치는 영향을 완전히 설명할 수 없다. 또한, 하이드록시클로로퀸에 민감한 기생충의 경우, 하이드록시클로로퀸은 헤모글로빈의 엔도사이토시스와 단백질 분해를 방해하고 리소좀 효소의 활성을 억제하여 약염기 효과만으로 리소좀 pH를 2자릿수 이상 증가시킨다.[41][42] 2003년에는 하이드록시클로로퀸이 톨 유사 수용체 (TLR) 9족 수용체의 자극을 억제하는 새로운 기전이 밝혀졌다. TLR은 선천 면역계의 활성화를 통해 염증 반응을 유도하는 미생물 생성물에 대한 세포 수용체이다.[43]

다른 퀴놀린 계열의 항말라리아제와 마찬가지로, 퀴닌의 항말라리아 작용 기전은 완전히 밝혀지지 않았다. 가장 널리 받아들여지는 모델은 하이드로클로로퀴닌에 기반하며, 이는 헤모조인의 생체 결정화를 억제하여 세포 독성 헴의 응집을 촉진하는 것을 포함한다. 자유로운 세포 독성 헴은 기생충 내에 축적되어 사망을 유발한다.[44]

하이드록시클로로퀸은 여러 기전을 통해 저혈당의 위험을 증가시킨다. 여기에는 혈액으로부터 인슐린 호르몬의 감소, 인슐린 민감성 증가 및 췌장에서 인슐린 분비 증가가 포함된다.[17]

염증 시, 하이드록시클로로퀸은 형질 세포 모양 수지상 세포(PDC) 상의 톨 유사 수용체를 억제한다. 톨 유사 수용체 9(TLR 9)는 DNA (CpG-DNA)를 포함하는 면역 복합체를 인식하지만, 인터페론 생성을 유도하여 수지상 세포를 성숙시켜 항원을 T 세포에 제시한다. 하이드록시클로로퀸은 TLR의 신호 전달을 감약시키고, 수지상 세포의 활성화 및 염증 과정을 억제한다.

7. 역사

하이드록시클로로퀸은 말라리아 치료제인 클로로퀸보다 독성을 낮춘 약물이다.

1955년 미국에서 의료용으로 승인되었다.[99] 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.[99] 2019년 미국에서 122번째로 많이 처방된 약으로, 500만 건이 넘는 처방전이 있었다.[97][98]

제1차 세계 대전 이후, 독일 정부는 항말라리아제로서 퀴닌의 대안을 모색했다. 1934년 한스 안데르사크와 바이엘 연구소의 동료들이 같은 작용 기전을 가진 합성 유사체인 클로로퀸을 발견했다.[45][46] 클로로퀸은 1947년 말라리아 예방 치료를 위해 임상에 도입되었다.[47] 이후 연구자들은 우수한 특성을 가진 구조적 유사체를 발견하려 시도했고, 그 중 하나가 하이드록시클로로퀸이었다.[48]

8. 코로나19 (COVID-19)

2020년 4월 4일, 도널드 트럼프 미국 대통령은 나렌드라 모디 인도 총리에게 말라리아와 루푸스 치료제인 하이드록시클로로퀸 출하를 요청했다. 하이드록시클로로퀸은 코로나19 잠정 치료제 후보군으로 꼽혔으며, 인도 정부는 자국 내 코로나19 확산에 대비해 해당 약물의 수출을 제한한 상황이었다.[74]

하이드록시클로로퀸은 세포의 소화대사작용인 '''오토파지''' 기능을 저해하여 바이러스 증식을 차단한다고 알려져 치료제로서의 효능에 대한 연구가 활발하게 이뤄졌다. 관찰 실험에서는 코로나19 감염 초기에 하이드록시클로로퀸을 처방했을 때 많은 회복 사례가 보고되었고, 아지트로마이신과 함께 사용 시 해열 및 진정 효과가 나타났다.

그러나 임상실험에서는 같은 효과가 나타나지 않았고, 오히려 부작용으로 인해 하이드록시클로로퀸 사용이 대부분 중지되었다. 바이러스 감염 초기 처방 시 더 나은 효과를 보였으므로, 발병 초기에 사용하는 것이 가장 적절하다고 여겨지며, 최종 처방은 의료진과 상의하여 결정해야 한다.

초기에는 코로나19 (COVID-19)에 대한 기대가 컸지만, 현재 미국 가이드라인에서는 입원 환자에게 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸 사용을 권장하지 않으며, 외래 환자에게도 임상 시험 외에는 사용을 권장하지 않는다(아지스로마이신 병용 여부와 관계없이).[74]

2020년 2월 4일, 네이처 자매지 Cell Research에 중국과학원 우한 바이러스 연구소 등 연구 그룹은 in vitro (시험관 내) 환경에서 아프리카 녹색 원숭이 유래 표준 세포 Vero E6 세포를 이용, 하이드록시클로로퀸과 유사한 인산클로로퀸 등 7종류 물질의 2019년 신종 코로나바이러스 (SARS-CoV-2)에 대한 항바이러스 효과를 50% 효과 농도(EC50 값) 기준으로 평가했다. 인산클로로퀸의 EC50 값은 1.13μM (마이크로몰/리터)로, 렘데시비르(0.77μM)에 이어 높은 효과를 보였다.[75]

2020년 3월 10일, 일본 감염증 학회 홈페이지에는 일본 내 신종 코로나바이러스 감염자에게 하이드록시클로로퀸 투여 결과 증상이 개선된 사례 2건이 보고되었다.[76] 3월 11일 산케이 신문에 따르면, 이 사례는 규슈 지방 의료 기관 의사 등이 발표했으며, 사노피 제품 (플라케닐 정)이 사용되었다.[77]

2020년 3월 20일, 프랑스 엑스-마르세유 대학교 등 연구팀은 International Journal of Antimicrobial Agents에 게재한 논문에서 하이드록시클로로퀸 및 항생제 아지스로마이신(상품명: 지스로맥 또는 아지스로신)이 신종 코로나바이러스 감염증 치료 및 환자의 바이러스 보유 기간 감소에 효과가 있을 가능성을 제시했다. 신종 코로나바이러스 폐렴 환자 30명을 대상으로 하이드록시클로로퀸 단독 투여군, 아지스로마이신 혼합 투여군, 대조군으로 나누어 치료한 결과, 하이드록시클로로퀸은 단독으로도 효과가 있었지만 아지스로마이신과 조합했을 때 더 큰 효과를 보였다.[78][79]

같은 날 Associated Press 등 보도에 따르면, 트럼프 대통령은 하이드록시클로로퀸 등 신종 코로나바이러스 감염증 치료 유망 약물의 조기 이용을 위해 식품의약국(FDA)에 승인 작업 신속화를 지시했다고 백악관 기자 회견에서 발표했다.[80][81]

2020년 3월 21일, 블룸버그 등 보도에 따르면, 나이지리아 라고스시 당국은 여러 병원에서 하이드록시클로로퀸 중독 사례가 확인되었다고 발표했다. 라고스 보건 위생 당국자는 트럼프 대통령 발언 이후 "클로로퀸 구매를 위한 약국 앞 줄이 엄청나다"고 언급했다. 중독 환자 2명이 입원했으며, 추가 중독 사례가 우려된다.[82][83]

2020년 3월 25일, 블룸버그 등은 중국 상하이시 공중 위생 임상 센터·감염 및 면역과 루훙저우(Lu Hongzhou) 등이 저장대학교 학보 (의학판) Journal of Zhejiang University (Medical Edition)에 발표한 논문을 인용, 30명의 신종 코로나바이러스 감염증 환자 대상 임상 연구에서 황산 하이드록시클로로퀸 투여군의 치료 효과가 대조군과 비교해 통계적으로 유의미한 차이를 보이지 않았다고 보도했다. 투여군 환자 15명 중 치료 1주일 후 바이러스 미검출자는 13명, 대조군(위약 투여) 환자 15명 중에서는 14명이었다.[84][85] 2020년 2월 21일 중국 과학기술부 쉬난핑 부부장 기자 회견에서 효과가 있다고 발표된 것은 인산 클로로퀸이며,[86] 황산 하이드록시클로로퀸이 아니다.

2020년 3월 29일, 미국 FDA는 클로로퀸 및 하이드록시클로로퀸을 긴급 치료약으로 승인하며, 소규모 사례 보고만 있었지만 "예상되는 효능이 위험을 초과한다고 생각된다"고 밝혔다.[87] 그러나 브라질 임상 시험에서는 여러 사망 사례가 보고되어 시험이 중단되었다.[88]

2020년 4월, 미국 FDA는 "안전하고 효과적이라는 지견을 얻지 못했다"며 하이드록시클로로퀸 사용에 대한 부작용을 경고했다. 5월에는 트럼프 대통령이 예방약으로 복용 중이라고 발언하는 한편, 미국 생물 의학 첨단 연구 개발국 전 국장이 하이드록시클로로퀸 등 사용에 반대하여 좌천되었다고 증언하는 사건이 발생, 미국 정권 내부에서도 사용을 둘러싼 마찰이 드러났다.[89][90]

2020년 5월, 브라질에서 감염이 확대되어 보건상이 사용을 권장했지만, 랜싯에는 환자 투여 시 사망률 증가 우려 논문이 게재되었다. WHO는 5월 25일 각국 임상 시험을 예방 조치로 일시 중단했다.[91]

2020년 6월 15일, 미국 FDA는 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸이 "신종 코로나바이러스 치료에 유효할 가능성이 낮다"는 새로운 연구 결과와 심장 질환 관련 유해 사례 등 심각한 부작용을 고려, 긴급 사용 허가(EUA)를 철회했다. 또한, 두 약물이 렘데시비르 효과를 약화시킬 가능성을 제시하며 병용하지 않도록 경고했다.[92]

9. 제조

하이드록시클로로퀸은 주로 황산염 형태로 판매되며, 이를 하이드록시클로로퀸 황산염이라고 부른다.[3] 황산염 형태의 200mg은 순수 형태의 155mg과 같다.[3]

하이드록시클로로퀸의 상품명에는 플라케닐(Plaquenil), 하이드로퀸(Hydroquin), 악세말(Axemal, 인도), 돌퀸(Dolquine), 켄실(Quensyl), 퀴노릭(Quinoric) 등이 있다.[50]

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