TOX

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1. 개요
2. 구조
- 2.1. TOX 하위 계열
3. 기능
참조

1. 개요

TOX는 약 75개의 아미노산으로 구성된 단백질을 암호화하는 유전자이며, 염색질 관련 단백질의 슈퍼패밀리에 속한다. TOX는 DNA 결합 모티프인 HMG-box를 가지며, TOX2, TOX3, TOX4를 포함하는 하위 계열을 구성한다. TOX는 T 세포의 지속에 필요하지만 T 세포 쇠약을 유발하며, 흉선 세포의 양성 선택과 선천 림프구 세포(ILC)의 발달에도 필수적이다. TOX는 만성 감염이나 암 발생 시 T 세포 고갈을 유도하며, NFAT 전사 인자에 의해 활성화된다.

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TOX
일반 정보
유전자 기호	TOX
전체 이름	흉선 세포 선택 관련 고이동성 그룹 상자 유전자
염색체 위치	8q12.1
별칭	TOX_HUMAN thymocyte selection associated HMG box
기능
설명	이 유전자는 HMG-box DNA 결합 도메인을 포함하는 단백질을 암호화함. 이 단백질은 흉선세포 발달과 T 세포 선택에 관여하며, 선천성 림프구 세포 발달에도 중요한 역할 함. 또한, T 세포 고갈에도 관여하며, 종양 면역에 영향 미침. 유사 유전자가 염색체 20번에서 발견됨.
추가 정보
외부 링크	Entrez Gene: thymocyte selection-associated high mobility group box gene TOX

2. 구조

TOX 유전자는 약 75개의 아미노산으로 구성된 단백질을 암호화한다. 이 단백질은 염색질 관련 단백질의 거대한 슈퍼패밀리에 속하며, DNA 결합 모티프인 HMG-box(high mobility group-box)를 공통적으로 가지고 있다. 이 명칭은 해당 단백질 계열의 대표적인 구성원인 high mobility group protein 1에서 유래했다.

HMG 박스 단백질 중 일부(LEF1 등)는 단일 HMG 박스 모티프를 가지며 특정 염기 서열에 특이적으로 DNA에 결합한다. 반면, 다른 구성원(HMGB1 등)은 여러 개의 HMG 박스를 가지며, 염기 서열에 관계없이 구조 의존적으로 DNA에 결합한다. TOX는 단일 HMG-box 모티프를 가지고 있지만,^[3] 염기 서열 비특이적인 방식으로 DNA에 결합할 것으로 예측된다.^[5]

2. 1. TOX 하위 계열

TOX는 거의 동일한 HMG-box 서열을 공유하는 작은 단백질 하위 계열인 TOX2, TOX3, TOX4의 구성원이다.^[5] 이 중 TOX2는 T 여포 헬퍼 T 세포의 분화에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었으며,^[6] BCL-6의 하위 신호로 여겨진다.^[6] TOX3는 유방암 감수성 유전자좌로 확인되었다.^[7]^[8]

3. 기능

TOX 단백질은 면역 체계 내에서 다양한 기능을 수행한다. 특히 T 세포의 발달과 기능 조절에 중요한 역할을 한다. 이는 T 세포 쇠약을 유도하는 동시에 T 세포의 지속에도 필요한 양면성을 가지며, 특정 T 세포 계통의 발달 과정에도 관여한다. 또한, 선천 림프구 세포(ILC)의 발달에도 필수적인 요소로 작용하는 것으로 알려져 있다.

3. 1. T 세포 쇠약

TOX는 T 세포의 지속에는 필요하지만, T 세포 쇠약을 유발하는 양면성을 가진다.^[10]^[11]^[12] TOX의 발현이 증가하면 세포독성 T 세포의 주요 기능인 효과기 기능이 약화되고, 동시에 T 세포의 활동을 억제하는 수용체들의 발현이 늘어나는 특징을 보인다.^[14]^[13] TOX는 후성유전학적 리모델링 과정을 통해 T 세포가 쇠약 상태의 표현형을 가지도록 유도한다.^[14]^[15] 대표적인 T 세포 억제 표지자인 PD-1은 TOX가 조절되지 않을 때 그 발현이 증가한다.^[14]^[16]^[15] 이러한 메커니즘을 이용하여 암세포는 PD-L1의 발현을 높여 PD-1과 결합함으로써, 자신을 공격하는 세포독성 T 세포의 기능을 회피하기도 한다.^[17]

3. 1. 1. 효과기 기능

TOX가 과발현될 때 감소하는 효과기 기능의 표지자는 KLRG1, TNF, IFN-감마이다.^[4] IFN-감마와 TNF-알파 생성은 또한 ''Tox''와 ''Tox2'' 유전자가 삭제될 때 증가한다.^[18] TOX가 없는 세포에서 효과기 기능의 상향 조절이 항상 나타나는 것은 아니며, 억제 수용체 기능이 효과기 CD8+ 세포독성 T 세포 기능과 분리되어 있다는 주장이 제기되었다.^[4] TOX가 CD8+ T 세포에서 삭제되면 T 세포 고갈이 발생하지 않으며, 대신 세포는 KLRG1+ 말단 효과기 상태를 채택하고 세포 자멸사, 즉 프로그램된 세포사를 겪는다.^[18] 따라서 TOX는 이러한 말단 분화를 방지하고 대신 고갈을 촉진하여 T 세포가 약간 더 지속적인 반응을 보이도록 한다는 주장이 제기되었다.^[18]

3. 1. 2. 암 & 만성 감염

만성적인 바이러스 감염 동안이나 암이 발생했을 때, 세포 독성 T 세포가 계속해서 자극을 받으면 T 세포 고갈 현상이 나타난다.^[4]^[19] TOX는 급성 감염 때보다 만성 감염 상태의 CD8+ T 세포에서 더 많이 발현(상향 조절)된다.^[4] 일반적으로 암 환자의 종양 침윤 림프구에서는 높은 수치의 TOX가 관찰되며,^[4] ''Tox'' 유전자와 ''Tox2'' 유전자를 제거하면 항종양 면역 반응이 강화되는 것으로 나타났다.^[18] 또한, TOX 및 TOX2가 결핍된 종양 특이적 CAR T 세포는 항종양 효과를 내는 세포 기능이 증가하고, 면역 반응을 억제하는 수용체의 수치는 감소하는 특징을 보인다.^[4]

3. 1. 3. 활성화

NFAT 전사 인자는 CD8+ T 세포에서 TOX 활성화에 필수적이며,^[4] TOX는 NFAT의 하위 표적인 것으로 제안되었다.^[18] NR4a(NFAT의 표적)와 TOX의 발현 및 기능은 매우 밀접하게 연관되어 있으며, ''Tox'' 이중 유전자 제거 T 세포에서 ''NR4a'' 발현이 감소하고, ''NR4a'' 삼중 유전자 제거 T 세포에서 ''Tox'' 발현이 최소화된다.^[18]

3. 2. T 세포 발달

TOX는 발달 중인 흉선 세포의 양성 선택 과정에 필요한 단백질이다.^[20] TOX 유전자가 제거된 생쥐를 이용한 실험 결과, TOX는 CD4 T 세포 계통의 발달에 필수적인 것으로 나타났으나,^[20] CD8 단일 양성 T 세포는 TOX 없이도 발달할 수 있었다.^[20]

3. 3. 선천 림프구 세포 (ILC) 발달

TOX는 선천 림프구 세포(ILC)의 발달에 필수적인 역할을 한다.^[21]^[22] 선천 림프구 세포에는 ILC1, ILC2, ILC3 및 NK 세포 등이 포함된다.^[20]

Notch 신호 전달은 모든 선천 림프구 세포의 발달에 기여할 수 있다. 그런데 TOX가 결핍된 세포에서는 Notch 신호 전달 경로의 표적 유전자들이 낮은 수준으로 발현되는 것으로 나타났다. 이는 TOX가 Notch 표적 유전자들의 활성화를 돕는 데 필요할 수 있음을 시사한다.^[21] 실제로 TOX는 배아 신장 세포에서 Notch 표적 유전자인 ''Hes1''에 결합하는 것으로 확인되었다.^[21]

TOX가 없으면 여러 종류의 ILC3 개체군 수가 감소하는데, 이는 TOX가 이들의 발달 과정에 관여한다는 것을 보여준다.^[21] 그러나 소장에서는 주요 ILC3 개체군이 TOX 결핍 세포에서도 정상적으로 발견되어, 장 내 ILC3의 발달은 TOX와는 독립적으로 일어날 수도 있음을 시사한다.^[21] 오히려 TOX가 없으면 장 내 일부 ILC3 개체군은 수가 증가하는 현상도 관찰되었다.^[21]

NFIL3와 TOX는 공통 림프구 전구 세포가 초기 선천 림프구 전구 세포로 분화하는 과정을 함께 조절하는 것으로 제안된다.^[22] NFIL3가 결핍된 마우스에서는 TOX의 발현량이 감소하는데, 이는 NFIL3가 ILC 발달 과정에서 TOX의 발현에 직접적인 영향을 미친다는 것을 의미한다.^[22] TOX 결핍 마우스와 NFIL3 결핍 마우스 모두 성숙한 ILC와 ILC 전구 세포가 없는 것으로 나타났다.^[22]

참조

_[1] 논문 Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XI. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro 1998-10
_[2] 논문 TOX: an HMG box protein implicated in the regulation of thymocyte selection 2002-03
_[3] 웹사이트 Entrez Gene: thymocyte selection-associated high mobility group box gene TOX https://www.ncbi.nlm[...]
_[4] 논문 TOX for tired T cells 2019-08
_[5] 논문 TOX defines a conserved subfamily of HMG-box proteins 2003-04
_[6] 논문 TOX2 helping hand for T_FH cells 2020-01
_[7] 논문 Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci 2007-06
_[8] 논문 Common variants on chromosomes 2q35 and 16q12 confer susceptibility to estrogen receptor-positive breast cancer 2007-07
_[9] 논문 Development of all CD4 T lineages requires nuclear factor TOX 2008-01
_[10] 논문 TOX reinforces the phenotype and longevity of exhausted T cells in chronic viral infection https://mediatum.ub.[...] 2019-07
_[11] 논문 TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8⁺ T cell exhaustion 2019-07
_[12] 논문 TOX is a critical regulator of tumour-specific T cell differentiation 2019-07
_[13] 논문 Defining 'T cell exhaustion' 2019-11
_[14] 논문 TOX for tired T cells 2019-08
_[15] 논문 Role, function and regulation of the thymocyte selection-associated high mobility group box protein in CD8⁺ T cell exhaustion 2021-01
_[16] 논문 Single-cell transcriptome analysis reveals TOX as a promoting factor for T cell exhaustion and a predictor for anti-PD-1 responses in human cancer 2020-02
_[17] 논문 CD8⁺ T cell states in human cancer: insights from single-cell analysis 2020-04
_[18] 논문 Memory T cell, exhaustion, and tumor immunity 2020-03
_[19] 논문 CD8⁺ T cell differentiation and dysfunction in cancer 2021-07
_[20] 논문 The many roles of TOX in the immune system 2012-04
_[21] 논문 The Role of TOX in the Development of Innate Lymphoid Cells 2015
_[22] 논문 NK Cell Development in Times of Innate Lymphoid Cell Diversity 2020
_[23] 논문 Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XI. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro 1998-10
_[24] 논문 TOX: an HMG box protein implicated in the regulation of thymocyte selection 2002-03
_[25] 웹인용 Entrez Gene: thymocyte selection-associated high mobility group box gene TOX https://www.ncbi.nlm[...]
_[26] 논문 TOX for tired T cells 2019-08
_[27] 논문 Memory T cell, exhaustion, and tumor immunity 2020-03
_[28] 논문 The Role of TOX in the Development of Innate Lymphoid Cells 2015
_[29] 논문 NK Cell Development in Times of Innate Lymphoid Cell Diversity 2020

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