인돌아민 2,3-이산소화효소

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1. 개요
2. 생리적 기능
3. 임상적 중요성
- 3.1. 억제제
참조

1. 개요

인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO)는 키뉴레닌 경로를 통한 트립토판 이화작용의 첫 단계를 촉매하는 효소이다. IDO는 면역관용 기전, 미생물에 대한 자연 방어, 태반에서의 T세포 활동 억제 등 생리적 기능에 관여한다. 인터페론 감마에 의해 발현이 유도되며, 종양 미세 환경에서 트립토판을 고갈시키거나 키뉴레닌 생성을 통해 종양의 면역 회피 전략에 사용된다. IDO는 M2 대식세포와 기타 면역조절 세포에 의해 생성되는 면역 조절 효소로, T세포와 NK 세포를 억제하고 조절 T세포와 골수 유래 면역억제세포를 생성하며 혈관신생을 돕는다. IDO의 과발현은 다양한 암종에서 나타나며, IDO 억제제와 기존 치료법의 병용이 연구되고 있으며, 1-메틸트립토판, 에파카도스탯, 나복시모드 등이 IDO 억제제로 개발되고 있다.

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인돌아민 2,3-이산소화효소
일반 정보
4-페닐이미다졸이 결합한 형태의 사람 인돌아민 2,3-이산소화효소 결정 구조
심볼	IDO
이름	인돌아민 2,3-이산소화효소
유전자 기호	INDO
유전자 설명	인돌아민-피롤 2,3-다이옥시저네이스
EC 번호	1.13.11.52
CAS 번호	9014-51-1
GO 코드	0033754
단백질 군
Pfam	PF01231
Pfam 클랜	CL0380
InterPro	IPR000898
PROSITE	PDOC00684
기능
역할	트립토판 대사 면역 반응 조절
반응	L-트립토판 + O2 $ightleftharpoons$ N-폼밀-L-키누레닌
관련 질병
관련 질병	자가면역질환 암 염증
추가 정보
참고 문헌

2. 생리적 기능

인돌아민 2,3-이산소화효소는 키뉴레닌 경로를 통한 트립토판 이화작용의 첫 단계이자 속도 제한 단계를 촉매하는 효소이다.

IDO는 면역관용 기전에서 중요한 분자이며 생리학적 기능에는 신체에서 잠재적으로 위험한 염증 과정의 억제가 있다.^[44] 또한 IDO는 미생물에 대한 자연 방어 역할을 한다. IDO의 발현은 인터페론 감마에 의해 유도되는데, 이는 염증성 질환이나 종양 형성 중에도 IDO 발현이 증가하는 이유이다.^[45] 트립토판은 병원체의 생존에 필수적이기 때문에 효소 IDO의 활성은 병원체를 파괴한다. 트립토판 결핍에 민감한 미생물에는 연쇄상구균^[46]에 속하는 세균이나 헤르페스 심플렉스 바이러스,^[47] 홍역모빌리바이러스와 같은 바이러스가 있다.^[48]

IDO 발현이 높은 기관 중 하나는 태반이다. 1990년대에 있었던 태반에서 일어나는 트립토판 대사에 대한 연구로 인해 생쥐에서 처음 이 효소의 면역억제 기능이 기술되었다. 포유류의 태반에서는 집중적인 트립토판 이화작용이 일어나 T세포 활동이 억제된다. 이 기전은 태반이 면역특혜 조직이 되는 데에 기여한다.^[49]

인터페론 감마는 많은 종양 세포에 대해 항증식 효과를 가지며, ''톡소플라스마''나 ''클라미디아''와 같은 세포 내 병원체를 억제하며, 이러한 효과는 인돌아민 2,3-이산소화효소의 유도에 기인하는 바가 어느 정도 있다.

3. 임상적 중요성

IDO는 M2 대식세포와 기타 면역조절 세포에 의해 생성되는 면역조절 효소로서 면역관문 분자의 역할을 한다.^[50] IDO는 T세포와 NK 세포를 억제하고, 조절 T세포와 골수 유래 면역억제세포를 생성하며 혈관신생을 돕는다.^[41]

이러한 기전은 발암 과정에서 중요하다. IDO는 종양 세포가 종양 미세환경에서 트립토판을 고갈시키거나, T세포와 NK 세포에 대해 세포독성을 나타내는 키뉴레닌을 생성하는 두 가지 기전을 통해 면역계 작용을 벗어날 수 있도록 한다.^[51]^[52] 사람 IDO(hIDO)의 과발현은 다양한 인간 종양 세포 계통에서 나타나며 종종 불량한 예후와 관련되어 있다.^[53]^[54] IDO 생산이 증가되는 종양에는 전립샘암, 난소암, 폐암, 췌장암, 급성 골수성 백혈병이 있다.^[55]^[56] IDO의 발현은 ''Bin1'' 유전자에 의해 조절되는 생리학적 조건 하에 있으며, 이 생리학적 조건은 종양 변형에 의해 손상될 수 있다.^[57]

IDO 억제제와 기존의 화학요법, 방사선 치료 요법의 조합은 면역 조절을 회복하고 일반적으로 내성이 있는 종양에 대한 치료 반응을 이끌어낼 수 있다. 면역감시를 피하기 위해 종양이 사용하는 효소 IDO는 현재 연구와 신약 개발 노력에서 주목을 받고 있으며,^[58] IDO를 예후를 예측하기 위한 바이오마커로 이용할 수 있는지 알아내려는 노력도 이루어지고 있다.^[59]

3. 1. 억제제

COX-2 억제제는 인돌아민 2,3-이산소화효소를 하향조절하여 키뉴레닌 수치를 감소시키고 염증성 사이토카인 활성을 감소시킨다.

1-메틸트립토판은 인돌아민 이산소화효소를 약하게 억제하지만 매우 느린 기질이기도 한 라세미 혼합물이다. 인독시모드로 알려진 1-메틸-D-트립토판은 다양한 암에 대한 임상 시험이 이루어지는 중이다.

에파카도스탯(INCB24360), 나복시모드(GDC-0919), 린로도스타트(BMS-986205)는 인돌아민 2,3-이산소화효소의 강력한 억제제이며 다양한 암에 대한 임상 시험을 거치고 있다.

노르하르만(Norharmane)은 인돌아민 2,3-이산소화효소의 억제를 통해 퀴놀린산, 3-하이드록시퀴뉴레닌, 일산화 질소 생성 효소와 같은 퀴뉴레닌 신경독성 대사 산물을 억제하여 신경 보호 특성을 갖는다.^[30] 로스마린산은 사이클로옥시게나제(COX)의 억제를 통해 인돌아민 2,3-이산소화효소의 발현을 억제한다.^[31] COX-2 억제제는 인돌아민 2,3-이산소화효소를 감소시켜 염증성 사이토카인의 활성을 낮추고 퀴뉴레닌 수치를 감소시킨다.^[32] α-메틸-트립토판 또한 인돌아민 이산소화효소를 억제한다.^[33]

참조

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