다이하이드로코데인

3. 부작용

다른 아편유사제와 마찬가지로, 다이하이드로코데인을 반복적으로 사용하면 내성과 신체적 및 정신적 약물 중독이 발생한다. 모든 아편유사제는 대량 복용 시 운전 또는 기계 조작과 같이 잠재적으로 위험한 작업을 수행하는 데 필요한 정신적 또는 신체적 능력을 손상시킬 수 있다.^[14][15]

가려움증과 홍조, 혈관 확장과 같은 기타 효과도 흔한 부작용이며, 이는 중추신경계(CNS)의 하나 이상의 수용체를 사용하거나 신체의 다른 부위에서의 반응에 대한 약물의 히스타민 방출 때문이다.^[16] 트리펠렌아민, 클레마스틴, 하이드록시진, 디펜히드라민, 시프로헵타딘, 브롬페니라민, 클로르페나민, 독실아민 및 페닐톨록사민과 같은 1세대 항히스타민제는 히스타민에 의해 유발되는 부작용과 싸울 뿐만 아니라 다양한 정도의 진통 효과를 절감(강화)한다.^[17][18] 항히스타민제 프로메타진은 코데인과 마찬가지로 다이하이드로코데인의 간 대사에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 프로메타진의 더 높은 용량은 이러한 또는 다른 알려지지 않은 메커니즘을 통해 페티딘 계열(데메롤 등)을 제외한 대부분의 다른 아편유사제와 간섭할 수 있다.^[19]

모든 약물과 마찬가지로 부작용은 약물을 복용하는 사람에 따라 다르다. 두통에서 호흡 곤란에 이르기까지 그 심각성은 경미함에서 극심함까지 다양할 수 있다.^[20][21]

변비는 다이하이드로코데인과 거의 모든 아편유사제의 거의 보편적인 부작용이다.^[22][23] 이는 장에서 연동 운동이 느려지기 때문에 다이하이드로코데인, 에틸모르핀, 코데인, 아편 제제, 모르핀이 설사를 멈추고 설사 및 순환 형태의 과민성 대장 증후군(IBS)뿐만 아니라 과운동성 또는 장 경련을 유발하는 기타 질환과 싸우는 데 사용되는 이유이다.^[24] 아편/아편유사제 제제는 통증이 심하고 장이 유기적으로 느슨한 경우 최후의 수단으로 자주 사용된다. 졸린 효과를 유발하지 않고 많은 사람들이 기계 등을 사용하여 작업할 수 있도록 하여 장에 갇혀 있는 염산 로페라미드와 같은 비 정신 자극성 아편유사제로 IBS를 치료하는 것이 일반적으로 더 좋다.^[25] IBS의 경우, 부틸스코폴라민 및 메베베린은 아편 관련 화합물과 함께 또는 없이 효과적일 수 있다.^[25]

4. 약리학

디하이드로코데인은 주로 μ-오피오이드 수용체에 작용하며, 덜하지만 κ-오피오이드 수용체 및 δ-오피오이드 수용체에도 작용하여 진통 효과를 나타낸다. 피하 투여 시 30mg의 디하이드로코데인은 10mg의 모르핀과 동등한 진통 효과를 보인다.^[5] 다른 자료에서는 디하이드로코데인이 코데인보다 2배 강력하며,^[26][5] 대사체인 디히드로모르핀 또한 모르핀보다 2배 강력하다고 보고한다.^[5]

디하이드로코데인(DHC)은 CYP2D6에 의해 ''O''-탈메틸화되어 디히드로모르핀(DHM)으로, CYP3A4에 의해 ''N''-탈메틸화되어 노르디하이드로코데인(NDHC)으로 전환되며, 최종적으로 노르디히드로모르핀(NDHM)이 생성된다. 디하이드로코데인과 그 대사체는 글루쿠론산화를 통해 3- 및 6-글루쿠로나이드를 형성한다. 트라마돌 및 코데인과 달리, 다방향 대사 경로로 인해 CYP2D6 활성이 DHC의 진통 효과에 큰 영향을 미치지 않을 가능성이 있다. 진통 효과는 DHC 자체와 DHC-6-G의 작용으로 나타날 가능성이 높다.^[5] DHC는 DHM 혈중 농도에 큰 변동이 있음에도, 느린 대사자와 활발한 대사자 간에 통증 역치 및 동공 반응 효과에 차이를 보이지 않는다.^[27]

DHC-6-G는 DHC보다 효능이 절반 수준이다. DHM 및 DHM-6-G는 μ-오피오이드 수용체에 대한 가장 높은 친화도를 가지며 DHC보다 70배 강력하지만, 다른 대사체는 친화도가 낮다. DHM-6-G는 DHM과 유사한 효능을 가지며, DHM-3-G는 상당히 약하다. δ-오피오이드 수용체에 대한 작용은 DHC-6-G가 DHC보다 2배 강한 것을 제외하고는 μ-오피오이드 수용체보다 5~50배 약하다. 6-글루쿠로나이드는 κ-오피오이드 수용체에 대한 친화력이 낮지만, DHC의 친화도는 코데인, DHM 및 모르핀과 유사하다.^[5]

진통 작용을 담당하는 주요 화합물은 DHC와 DHC-6-G이다. 일부 대사체는 훨씬 더 강력하지만, 소변에서 NDHM 및 NDHM-6-G의 농도가 미미하여 통증 완화에 큰 역할을 하지 않는 것으로 보인다.^[28][5]

경구 투여 후 약물은 비교적 빠르게 흡수되어 평균 1.7시간에 최고 농도에 도달한다. 평균 반감기는 4시간이며, 경구 투여된 약물의 평균 생체 이용률은 21%이다. 대사체 농도는 모약물에 비해 높으며, 이는 광범위한 초회 통과 효과를 시사한다.^[29] 디하이드로코데인 정제는 서방형 메커니즘을 가질 수 있어 최고 농도를 낮추고 작용 시간을 연장할 수 있다.^[5] 모르핀의 약 1/3, 코데인의 약 2배, 정신 기능 억제 작용·최면 작용 및 호흡 억제 작용은 모르핀의 약 1/4, 코데인과 동등하다고 한다. 연수의 기침 중추에 직접 작용하여 진해 작용을 나타내며, 진해 작용은 코데인의 약 2배 강력하다.

5. 화학

다이하이드로코데인은 다음과 같은 염의 형태로 사용 가능하며, 사용 빈도가 높은 순서대로 나열하면 다음과 같다.

염을 유리 염기로 변환하는 계수는 주석산 수소염 0.67, 인산염 0.73, 염산염 0.89이다.

다이하이드로코데인은 하이드로코돈, 니코코데인, 니코디코데인, 테바인, 아세틸디하이드로코데인을 포함한 일련의 중간 강도 마약의 모체 약물이다. 아세틸디하이드로코데인, 다이하이드로코데인온 에놀 아세테이트, 다이하이드로이소코데인, 니코코데인, 니코디코데인과 같은 여러 유사한 반합성 오피오이드의 기본이 되는 화학 물질이다.

코데인을 모르핀으로 전환하는 것은 어렵고 복잡하지만, 다이하이드로코데인은 매우 높은 수율(95% 이상)로 디히드로모르핀으로 전환할 수 있다. 디히드로모르핀은 일본에서 널리 사용된다. 디히드로모르핀은 칼륨 tert-부톡사이드를 사용하여 정량적으로 하이드로모르폰으로 전환할 수 있다.

다이하이드로코데인은 프로에데 시약으로 추정 검출할 수 있다.

6. 규제

대한민국에서는 마약류로 지정되어 엄격하게 관리된다.^[30] 각 국가별 규제 등급은 다음과 같다.

국제 조약 및 대부분 국가의 통제 물질법은 다이하이드로코데인을 코데인과 동일한 수준으로 규제한다. 다이하이드로코데인 기반 의약품은 만성 통증 환자가 지방 또는 국가 정부에 환자로 등록된 경우 일반의약품으로 접근 가능한 경우가 있다.

서방형 다이하이드로코데인은 일부 지역(특히 60mg)에서 처방전 없이 구입할 수 있다. 2004년 이보 샨도르 기구 보고서에 따르면 안도라, 스페인, 지브롤터, 오스트리아는 이러한 제품 및 기타 다이하이드로코데인, 니코코데인 제품에 대해 다양한 수준의 접근성을 가진다.^[30][31][32]

7. 오락적 사용

다이하이드로코데인은 치료 용량보다 높은 용량으로 복용할 경우 행복감을 느낄 수 있기 때문에, 오락 목적으로 꽤 흔하게 사용된다. 일반적인 오락적 용량은 70mg에서 500mg까지 다양하며, 내성이 있는 사용자의 경우 그 이상을 사용하기도 한다. 효능 증강제와 보조제는 다이하이드로코데인을 감독 없이 사용할 때, 특히 카리소프로돌, 글루테티미드, 하이드록시진 및 1세대 항히스타민제와 함께 사용되어 효과를 증폭시키고 가려움증과 같은 부작용을 줄인다.^[33]

8. 역사

윌리엄 S. 버로스는 다이하이드로코데인을 "코데인보다 두 배 강하고 헤로인만큼 좋다"고 묘사했다.^[34] 헤르만 괴링은 모르핀 중독자로 알려져 있었으며(히틀러는 그를 "모르핀 중독자"라고 불렀다), 하루에 최대 100정(3그램)의 다이하이드로코데인을 섭취했다. 연합군에게 붙잡힐 당시 괴링은 가방에 다량의 약품(보고에 따르면 20,000정 이상)을 소지하고 있었다.^[34]

괴링은 모르핀 금단 증상을 완화하기 위해 아침에 20정, 밤에 20정씩 다이하이드로코데인을 복용했다는 설명도 있다. 독일은 모르핀이 심각하게 부족했고, 그 결과 괴링은 막대한 양의 다이하이드로코데인을 사용했다.^[34] 그는 1923년 11월 뮌헨에서 발생한 맥주 홀 폭동 당시 사타구니 부상을 입은 후 모르핀을 치료 목적으로 사용하기 시작했고, 1930년대 초반에는 치통으로 다이하이드로코데인을 사용했다.^[35][36]

참조

_[1] 웹사이트 RDC Nº 784 – Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial https://www.in.gov.b[...] Diário Oficial da União 2023-03-31
_[2] 논문 Pharmacokinetics of intravenous and oral dihydrocodeine and its acid metabolites
_[3] 서적 Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Abused Drugs https://books.google[...] CRC Press 2007-10-09
_[4] 서적 Encyclopedia of Psychopharmacology https://books.google[...] Springer Science & Business Media 2010-07-31
_[5] 논문 Analgesia and serum assays of controlled-release dihydrocodeine and metabolites in cancer patients with pain http://if-pan.krakow[...] 2012
_[6] 서적 Analogue-based Drug Discovery https://books.google[...] John Wiley & Sons 2006
_[7] 논문 Dihydrocodeine as an opioid analgesic for the treatment of moderate to severe chronic pain 2010-07
_[8] 웹사이트 Myovant Sciences and Pfizer Receive U.S. FDA Approval of Myfembree, a Once-Daily Treatment for the Management of Moderate to Severe Pain Associated With Endometriosis https://www.drugs.co[...]
_[9] 웹사이트 Dihydrocodeine: painkiller https://www.nhs.uk/m[...] 2019-10-25
_[10] 웹사이트 Acetaminophen, caffeine, and dihydrocodeine Uses, Side Effects & Warnings https://www.drugs.co[...] 2022-01-12
_[11] 논문 Two assays for dihydrocodeine in plasma and in urine and their use to determine the bioavailability of a controlled-release product 1988-07
_[12] 논문 Relative bioavailability of new formulation of paracetamol effervescent powder containing sodium bicarbonate versus paracetamol tablets: a comparative pharmacokinetic study in fed subjects 2007-10
_[13] 논문 Effective method for drug injection into subcutaneous tissue 2017-08
_[14] 논문 Opioids: cellular mechanisms of tolerance and physical dependence 2005-02
_[15] 논문 Opioid tolerance and dependence: an inevitable consequence of chronic treatment? https://pubmed.ncbi.[...] 2003
_[16] 논문 Histamine Induces Vascular Hyperpermeability by Increasing Blood Flow and Endothelial Barrier Disruption In Vivo 2015
_[17] 간행물 Antihistamines http://www.ncbi.nlm.[...] National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases 2012
_[18] 웹사이트 List of Common Antihistamines + Uses & Side Effects https://www.drugs.co[...] 2019-02-05
_[19] 서적 StatPearls StatPearls Publishing 2022
_[20] 웹사이트 Dihydroergotamine Side Effects: Common, Severe, Long Term https://www.drugs.co[...]
_[21] 간행물 Dihydrocodeine http://www.ncbi.nlm.[...] National Library of Medicine (US) 2006
_[22] 논문 Constipation as a side effect of opioids https://pubmed.ncbi.[...] 1994-05
_[23] 웹사이트 Aspirin/caffeine/dihydrocodeine Side Effects: Common, Severe, Long Term https://www.drugs.co[...]
_[24] 웹사이트 Irritable bowel syndrome – Symptoms and causes https://www.mayoclin[...]
_[25] 웹사이트 Opioid-Induced Hyperalgesia: How Opioids Can Increase Pain https://www.hss.edu/[...]
_[26] 웹사이트 Equivalence table (in French) https://www.chu-toul[...]
_[27] 논문 The role of active metabolites in dihydrocodeine effects https://www.openagra[...] 2003-03
_[28] 논문 The role of active metabolites in dihydrocodeine effects 2003-03
_[29] 논문 Pharmacokinetics of intravenous and oral dihydrocodeine and its acid metabolites 1983-05-01
_[30] 웹사이트 Scheduling delegate's final decisions, June 2017 https://www.tga.gov.[...]
_[31] 논문 State based legal requirement for Schedule 8 prescriptions: why so complicated? 2015-07
_[32] 웹사이트 Poisons Standard November 2016 https://www.legislat[...] Australian Government
_[33] 서적 The Nazi and the psychiatrist : Hermann Göring, Dr. Douglas M. Kelley, and a fatal meeting of minds at the end of WWII PublicAffairs, Hachette UK 2013
_[34] 서적 Pattern of Circles: An Ambassador's Story https://books.google[...] Kent State University Press 2000-11-16
_[35] 서적 Hermann Göring: Hitler's Second-in-command https://books.google[...] The Rosen Publishing Group 2000-01
_[36] 웹사이트 World leaders that had serious drug addictions https://gaijinass.co[...] 2010-07-12
_[37] 웹사이트 Dihydrocodeine https://www.drugs.co[...] 2015-08-14
_[38] 웹사이트 濫用等のおそれのある医薬品の成分・品目及び数量について https://www.mhlw.go.[...] 厚生労働省 2016-05-03
_[39] 뉴스 【薬食審】乱用防止へ販売数量制限‐一般薬配合7成分を指定 http://www.yakuji.co[...] 2014-02-17
_[40] 웹사이트 インタビューフォーム http://www.info.pmda[...] 第一三共 2018-12-20
_[41] 학술지 Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in community settings
_[42] 웹사이트 医薬品インタビューフォーム日本薬局方 ジヒドロコデインリン酸塩散 http://yoshida-pharm[...] 吉田製薬株式会社 2019-01-22
_[43] 웹사이트 医療用医薬品 : リン酸ジヒドロコデイン https://www.kegg.jp/[...] KEGG MEDICUS 2019-01-21
_[44] 저널 Pharmacokinetics of intravenous and oral dihydrocodeine and its acid metabolites
_[45] 서적 Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Abused Drugs https://books.google[...] CRC Press 2007-10-09
_[46] 서적 Encyclopedia of Psychopharmacology https://books.google[...] Springer Science & Business Media 2010-07-31