CYP3A4

3. 분포

CYP3A4는 주로 간에서 발견되지만, 소장을 비롯한 다른 장기와 조직에도 존재하며, 이들 장기에서 약물 대사에 중요한 역할을 할 수 있다. 장내 CYP3A4는 특정 약물의 대사에 중요하며, 전구약물이 활성화되어 흡수되도록 하는 경우도 있다. (예: 테르페나딘)^[13] 뇌에서도 CYP3A4가 확인되었으나, 중추 신경계에서의 역할은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다.^[14] 태아는 간 조직에서 CYP3A4를 발현하지 않고, 유사한 기질 범위에서 작용하는 CYP3A7을 발현한다. CYP3A4는 생후 4개월에 성인 수준의 약 40%, 12개월에 72%까지 증가한다.^[11][12]

4. 기전

시토크롬 P450 효소는 다양한 리간드에 대해 여러 가지 변형을 수행하며, 큰 활성 부위와 한 번에 여러 기질을 결합할 수 있는 능력을 활용하여 내인성 및 외인성 화합물의 대사에서 복잡한 화학적 변화를 수행한다. 여기에는 수산화 반응, 올레핀의 에폭시화, 방향족 산화, 헤테로원자 산화, N- 및 O- 탈알킬화 반응, 알데히드 산화, 탈수소화 반응 및 아로마타제 활성이 포함된다.^[15][16]

sp³ C-H 결합의 수산화 반응은 CYP3A4(및 시토크롬 P450 산소화 효소)가 리간드에 영향을 미치는 방식 중 하나이다.^[17] 실제로, 수산화 반응은 때때로 탈수소화 반응이 뒤따르며, 더 복잡한 대사 산물을 생성한다.^[16] CYP3A4로 인해 둘 이상의 반응을 겪는 분자의 예로는 타목시펜이 있으며, 4-하이드록시-타목시펜으로 수산화된 다음 4-하이드록시-타목시펜 퀴논 메티드로 탈수화된다.^[16]

P450 효소에서 수산화 반응의 주요 경로로 두 가지 메커니즘이 제안되었다. 첫 번째 경로는 케이지 제어 라디칼 방법("산소 리바운드")이고, 두 번째 경로는 라디칼 중간체를 사용하지 않고 "라디칼 시계"를 통해 매우 빠르게 작용하는 협동 메커니즘을 포함한다.^[17]

5. 진화

CYP3A4 유전자는 병렬 유전자와 비교하여 훨씬 더 복잡한 상위 조절 영역을 나타낸다.^[9] 이러한 복잡성 증가는 CYP3A4 유전자가 더 넓은 특이성을 위해 유전자 변이에 의존하기보다는 내인성 및 외인성 PXR 및 CAR 리간드에 더 민감하게 만든다.^[9] 침팬지와 인간 CYP3A4는 많은 리간드의 대사에서 매우 잘 보존되어 있지만, 인간에서 긍정적으로 선택된 4개의 아미노산은 간독성 부차적 담즙산인 리토콜산이 있을 때 7-BFC의 5배 벤질화를 유발했다.^[10] 이러한 변화는 결과적으로 인간의 담즙정체에 대한 방어력을 증가시키는 데 기여한다.^[10]

6. 변이

CYP3A4 유전자에서 28개 이상의 단일 염기 다형성(SNP)이 확인되었지만, 생체 내에서 큰 개인 간 변이로 이어지지는 않는 것으로 밝혀졌다. 이는 기질 노출 시 CYP3A4의 유도 때문일 수 있다.

기능이 최소한으로 보고된 CYP3A4 대립 유전자에는 CYP3A4*6 (A17776 삽입) 및 CYP3A4*17 (F189S)이 있으며, 이들은 특정 리간드의 촉매 활성이 감소했다.^[27] 반면, ''CYP3A4*1G'' 대립 유전자는 ''CYP3A4*1A''(야생형 대립 유전자)보다 더 강력한 효소 활성을 갖는다.^[28]

CYP3A4 기능의 변동성은 에리스로마이신 호흡 검사(ERMBT)를 통해 비침습적으로 결정할 수 있다. ERMBT는 (¹⁴C-''N''-메틸)-에리스로마이신을 정맥 투여한 후 배출되는 방사성 탄소 동위 원소 이산화탄소를 측정하여 생체 내 CYP3A4 활성을 추정한다.^[29]

7. 유도

CYP3A4는 다양한 리간드에 의해 유도된다. 리간드는 프레그난 X 수용체(PXR)에 결합하며, 활성화된 PXR 복합체는 레티노이드 X 수용체(RXR)와 이합체를 형성하여 ''CYP3A4'' 유전자의 XREM 영역에 결합한다. XREM은 ''CYP3A4'' 유전자의 조절 영역이며, 이 영역에 결합하면 유전자의 근위 프로모터 영역과 협동적인 상호 작용이 일어나 CYP3A4의 전사 및 발현이 증가한다.^[30] PXR/RXR 이합체의 활성화는 CYP3A4 프로모터 영역 및 유전자의 전사를 시작한다.

CYP3A4 유도는 성별에 따라 다르게 나타난다. 여성의 경우 체중 차이를 고려하더라도 CYP3A4에 의한 약물 청산이 증가하는 경향이 있다.^[31] Wolbold 등(2003)의 연구에 따르면, 여성의 간에서 측정한 중앙값 CYP3A4 수치가 남성보다 129% 더 높았으며, CYP3A4 mRNA 전사체도 유사한 비율로 발견되어 여성의 CYP3A4 상향 조절에 대한 전사 전 메커니즘을 시사한다.^[31]

CYP3A4 기질 활성화는 동물 종에 따라 다르다. 특정 리간드는 CYP3A4 전사를 촉진하는 인간 PXR을 활성화하지만, 다른 종에서는 활성화를 보이지 않는다. 예를 들어, 마우스 PXR은 리팜피신에 의해 활성화되지 않으며, 인간 PXR은 프레그네놀론 16α-카보닐에 의해 활성화되지 않는다.^[32] 이러한 이유로 인간 CYP3A4 경로를 연구하기 위해 유전자 이식 마우스 계통이 개발되었다.^[32]

CYP3A4 활성 수준은 식이 요법 및 환경 요인과도 관련이 있다.^[33]

CYP3A4 유도제는 다음과 같다.

8. 억제

자몽 주스, 노니 주스, 석류 주스 등 일부 과일이나 건강 보조 식품은 CYP3A4를 억제하여 약물 대사에 영향을 미칠 수 있다.^{[18][19][20][21][22][24][25][26]} 특히 자몽 주스는 CYP3A4의 강력한 억제제로, 다양한 약물의 생체 이용률을 증가시켜 치명적인 상호작용을 일으킬 수 있다.^[19] 예를 들어 아스테미졸이나 테르페나딘과 같은 약물과의 상호작용은 치명적일 수 있다.^[19] 자몽과 약물 상호작용에 대한 첫 번째 보고서는 1991년 ''Lancet''에 "감귤 주스와 펠로디핀 및 니페디핀의 상호작용"이라는 제목으로 게재되었으며, 임상적으로 보고된 첫 번째 음식-약물 상호작용이었다. 자몽의 효과는 3~7일 동안 지속되며, 약물 투여 1시간 전에 주스를 섭취했을 때 가장 큰 효과를 보인다.^[23]

CYP3A4 억제제는 효능에 따라 강력, 중간, 약한 억제제로 분류된다.^[80]

• '''강력한 억제제''': 혈장 AUC 값을 최소 5배 증가시키거나 클리어런스를 80% 이상 감소시킨다.^[80]
• 예: 리토나비르,^{[80][37][121]} 클래리스로마이신,^{[81][82][83][80][37][84][85]} 케토코나졸^[80][37]
• '''중간 억제제''': 혈장 AUC 값을 최소 2배 증가시키거나 클리어런스를 50-80% 감소시킨다.^[80]
• 예: 아미오다론,^[87] 베라파밀,^[81][80][87] 플루코나졸^[80]
• '''약한 억제제''': 혈장 AUC 값을 1.25배 이상 2배 미만으로 증가시키거나 클리어런스를 20-50% 감소시킨다.^[80]
• 예: 베르베린,^{[100][101][102][103]} 부프레노르핀,^[104] 암로디핀^[62]

9. 리간드

CYP3A4의 기질, 유도제, 억제제는 매우 다양하며, 약물 종류별로 예외가 있을 수 있다.

10. 회전율

인간 CYP3A4의 회전율 추정치는 매우 다양하다. 간 CYP3A4의 경우, ''생체 내'' 방법은 효소의 반감기를 주로 70~140시간 범위로 추정하는 반면, ''생체 외'' 방법은 26~79시간으로 추정한다.^[4] 장 CYP3A4의 회전율은 장세포의 세포 주기 갱신 속도에 따라 달라질 가능성이 높으며, 자몽 주스 노출 후 활성 회복에 기반한 간접적인 방법은 12~33시간 범위의 측정을 제공한다.^[34]

11. 기술

막 결합 CYP3A4가 자연적으로 뭉치는 경향이 있기 때문에, 용액과 표면 모두에서 약물 결합을 연구하기가 어려웠다. 기질이 낮은 K_D (5μM~150μM 사이)와 수용액에서 낮은 용해도를 갖는 경향이 있어 공동 결정화가 어렵다.^[35] 결합된 효소를 분리하는 데 성공적인 전략은 나노스피어 리소그래피로 생성된 은 나노입자에 단량체 CYP3A4를 기능적으로 안정화시키고 국소 표면 플라즈몬 공명 분광법(LSPR)을 통해 분석하는 것이다.^[36] 이러한 분석은 약물 결합의 고감도 검사로 사용될 수 있으며, 초기 약물 발견 테스트에 사용되는 추가적인 고처리량 검사에서 필수적인 요소가 될 수 있다. LSPR 외에도, CYP3A4-나노디스크 복합체는 고체 NMR, 산화 환원 전위 측정법 및 정상 상태 효소 반응 속도론을 포함한 다른 응용 분야에서도 유용하다는 것이 밝혀졌다.^[36]

12. 임상적 의의

CYP3A4는 처방된 약물의 약 60%를 대사하며, 이 중 절반 가량을 담당한다.^[4] 주요 기질로는 아세트아미노펜(파라세타몰), 코데인, 사이클로스포린, 디아제팜, 에리트로마이신, 클로로퀸 등이 있다.^[3] 이 효소는 일부 스테로이드와 발암 물질도 대사한다.^[5] 대부분의 약물은 CYP3A4에 의해 직접적으로, 또는 체내에서 촉진된 배설을 통해 비활성화된다. 반면, 많은 물질은 CYP3A4에 의해 생물학적 활성화되어 활성 화합물을 형성하며, 일부 전독소는 독성 형태로 독성화되기도 한다.

CYP3A4는 에폭시게나아제 활성을 가지며, 아라키돈산을 에폭시에이코사트리에노산(EETs)으로 대사한다.^[6] EET는 특정 유형의 암을 촉진하는 등 광범위한 활성을 보인다. CYP3A4는 (±)-14,15-에폭시에이코사트리에노산을 생성하여 배양된 다양한 인간 암세포주의 성장을 촉진한다.^[7] 또한 CYP3A4는 아라키돈산을 20-하이드록시에이코사테트라에노산(20-HETE)으로 대사하는 지방산 모노옥시게나아제 활성도 갖는 것으로 보고되었다.^[8] 20-HETE는 유방암 및 기타 유형의 암에서 성장 자극을 포함하는 광범위한 활성을 갖는다.

태아는 간 조직에서 CYP3A4를 발현하지 않고, 유사한 기질 범위에서 작용하는 CYP3A7을 발현한다. CYP3A4는 생후 4개월에 성인 수준의 약 40%까지 증가하고, 12개월에는 72%까지 증가한다.^[11][12]

CYP3A4는 주로 간에서 발견되지만, 신체의 다른 장기와 조직에서도 존재하며, 여기서도 대사에 중요한 역할을 할 수 있다. 특히 장에서 주요 CYP 효소로 작용한다.^[13] 장내 CYP3A4는 특정 약물의 대사에 중요하며, 전구약물이 활성화되어 흡수되도록 하는 경우도 있다. 히스타민 H₁-수용체 길항제인 테르페나딘이 대표적인 예이다.

최근 CYP3A4는 뇌에서도 확인되었지만, 중추 신경계에서의 역할은 아직 알려지지 않았다.^[14]

1998년, 여러 연구를 통해 자몽 주스가 CYP3A4의 강력한 저해제이며, 다양한 약물의 대사에 영향을 미쳐 약물의 생체 이용률을 증가시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다.^{[18][19][20][21][22]} 이는 아스테미졸이나 테르페나딘과 같은 약물과의 치명적인 상호작용으로 이어질 수도 있다.^[19] 자몽 주스의 약물 흡수 영향은 1989년에 처음 발견되었고, 1991년 ''Lancet''에 "감귤 주스와 펠로디핀 및 니페디핀의 상호작용"이라는 제목으로 첫 임상 보고가 게재되었다. 자몽의 효과는 3~7일 동안 지속되며, 약물 투여 1시간 전에 주스를 섭취했을 때 가장 크다.^[23]

자몽 외에도, 노니(''Morinda citrifolia'')와 석류 주스도 CYP3A4를 억제하는 효과가 보고되었다.^[24][25][26]

CYP3A4 유전자에서 28개 이상의 단일 염기 다형성 (SNP)이 확인되었지만, 생체 내에서 상당한 개인 간 변이로 이어지지는 않는 것으로 밝혀졌다. 이는 기질 노출 시 CYP3A4의 유도 때문으로 추정된다.

야생형에 비해 기능이 낮은 것으로 보고된 CYP3A4 대립 유전자에는 CYP3A4*6(A17776 삽입) 및 CYP3A4*17(F189S)이 있다. 이 두 SNP는 야생형에 비해 테스토스테론 및 니페디핀 등 특정 리간드의 촉매 활성이 감소했다.^[27] 반면, ''CYP3A4*1G'' 대립 유전자는 ''CYP3A4*1A''(야생형)보다 강력한 효소 활성을 갖는다.^[28]

CYP3A4 기능 변동성은 에리스로마이신 호흡 검사 (ERMBT)를 통해 비침습적으로 결정할 수 있다.^[29]

CYP3A4는 다양한 리간드에 의해 유도된다. 이들 리간드는 프레그난 X 수용체 (PXR)에 결합한다. 활성화된 PXR 복합체는 레티노이드 X 수용체 (RXR)와 이합체를 형성, ''CYP3A4'' 유전자의 XREM 영역에 결합한다. XREM은 ''CYP3A4'' 유전자의 조절 영역이며, 결합은 유전자 근위 프로모터 영역과 협동적 상호작용을 일으켜 CYP3A4 전사 및 발현을 증가시킨다. PXR/RXR 이합체 활성화는 CYP3A4 프로모터 영역 및 유전자 전사를 시작한다. 아플라톡신 B1, M1, G1과 같은 CYP3A4 리간드 존재 시 리간드 결합이 증가한다. 효소의 크고 가변적인 활성 부위 때문에, 여러 리간드가 한 번에 결합하여 잠재적 부작용을 일으킬 수 있다.^[30]

CYP3A4 유도는 성별에 따라 다르게 나타난다. 여성의 경우 체중 차이를 고려하더라도 CYP3A4에 의한 약물 청산이 증가하는 것으로 나타났다. 여성의 간 샘플에서 측정한 중앙값 CYP3A4 수치가 남성보다 129% 더 높았다.^[31]

CYP3A4 기질 활성화는 동물 종에 따라 다르다. 특정 리간드는 CYP3A4 전사를 촉진하는 인간 PXR을 활성화하지만, 다른 종에서는 활성화를 보이지 않는다.^[32]

CYP3A4 활성 수준은 식이 요법 및 환경 요인과도 관련이 있다.^[33]

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