에날라프릴

3. 부작용

에날라프릴의 흔한 부작용으로는 혈청 크레아티닌 증가, 어지럼증, 저혈압, 실신, 마른 기침 등이 있다. 드물게 혈관부종이 발생할 수 있는데, 이는 얼굴과 입술 등에 부종을 일으켜 기도를 위협할 수 있다.^[17] 흑인에게서 혈관부종 발생률과 사망률이 더 높게 나타난다.^[17] 에날라프릴 투여 시 무과립구증이 관찰되었다.^[16]

임신 중 에날라프릴 복용은 태아에게 심각한 손상을 줄 수 있으므로 금기이다. 특히 임신 중기 및 말기에는 양수과소증, 태아 및 신생아 사망, 신생아 저혈압 등을 유발할 수 있다. 수유 중에도 에날라프릴이 모유로 분비되므로 사용하지 않는 것이 좋다.^[17] 혈관부종의 병력이 있는 환자, 알리스키렌을 투여 중인 당뇨병 환자 등에게는 금기이다.^[28]

(임상 시험, 사용 성적 조사 순)^[28]

기침은 브래디키닌 증가로 인해 발생하는 것으로 알려져 있으며, ACE 억제제 복용 환자의 약 20%에서 나타난다는 보고도 있다.^[33]

그 외에 주의해야 할 중대한 부작용으로는 쇼크, 심근 경색, 협심증, 범혈구 감소증, 무과립구증, 혈소판 감소증, 급성 신부전, 간 기능 장애, 췌장염, 간질성 폐렴, 피부 점막 안 증후군, 천포창, 혼란, 고칼륨혈증 등이 있다.

3. 1. 혈관부종

3. 2. 기타 부작용

• 혈관 부종, 쇼크, 심근 경색, 협심증
• 범혈구 감소증, 무과립구증, 혈소판 감소증 (< 0.1%)
• 급성 신부전 (< 0.1%), 간 기능 장애, 간부전, 췌장염, 간질성 폐렴
• 박탈성 피부염, 독성 표피 괴사용해 (Lyell 증후군), 피부 점막 안 증후군 (Stevens-Johnson 증후군), 천포창
• 혼란
• 고칼륨혈증 (0.22%), 항이뇨 호르몬 부적절 분비 증후군 (SIADH)

4. 금기

혈관부종 병력이 있는 환자, 알리스키렌을 투여 중인 당뇨병 환자, 덱스트란 황산 고정화 셀룰로오스, 트립토판 고정화 폴리비닐 알코올 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트를 사용한 흡착기로 아페레시스를 시행 중인 환자, 아크릴로니트릴 메탈릴 설폰산 나트륨 막(AN69)을 사용한 혈액 투석 시행 중인 환자 등에게는 금기이다.^[28]

에날라프릴의 태아 위험도 분류는 D이며, '''임산부에게는 금기'''이다. 임신이 확인되면 즉시 복용을 중단해야 한다. 임신 초기에 안지오텐신 전환 효소 억제제를 투여받은 환자군에서, 태아 기형의 상대적 위험이 강압제를 투여받지 않은 환자군에 비해 높았다는 보고가 있다. 임신 중기 및 말기에 안지오텐신 전환 효소 억제제를 투여받은 고혈압 환자에서 양수 과소증, 태아·신생아 사망, 신생아 저혈압, 신부전, 고칼륨혈증, 두개골 형성 부전 및 양수 과소증에 기인한다고 추정되는 사지 구축, 두개 안면의 변형 등이 나타났다는 보고가 있다. oligohydramnios|양수 과소증^영어이 발생하는 경우도 있다. 에날라프릴은 모유로 이행하므로 수유 중에는 복용을 중단해야 한다.^[28][32]

5. 작용 기전

정상적인 상태에서, 안지오텐신 I은 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 안지오텐신 II로 전환된다. 안지오텐신 II는 혈관을 수축시켜 혈압을 증가시킨다. 에날라프릴의 활성 대사체인 에날라프릴레이트는 ACE를 억제한다. ACE 억제는 안지오텐신 II 수치를 감소시켜 혈관 수축을 줄이고 혈압을 낮춘다.^[17]

6. 약동학

에날라프릴의 약동학적 데이터는 다음과 같다.^[17]

β상은 반복 투여 시 혈중 농도의 축적에는 기여하지 않지만, 약효 발현에는 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 신장 장애(크레아티닌 청소율: 20mL 미만)가 있는 경우에는 에날라프릴레이트의 현저한 축적이 보이므로, 복용량을 줄일 필요가 있다.^[32][34]

7. 구조 활성 관계

에날라프릴은 약물의 경구 생체 이용률을 높이는 L-프롤린 모이어티를 분자 내에 포함하고 있는 전구 약물이다. 분자의 "-OCH2CH3" 부분은 대사 과정에서 분리되어 탄소 위치에 카르복실레이트가 생성되는데, 이는 ACE 효소의 Zn+2 부위와 상호 작용한다.^[19][20] 이러한 구조적 특징과 효소 억제를 위한 대사 메커니즘은 에날라프릴이 유사 약물인 캡토프릴보다 더 긴 작용 시간을 갖는 이유를 설명한다. 에날라프릴은 캡토프릴보다 작용 발현 속도는 느리지만, 작용 지속 시간은 더 길다. 그러나 캡토프릴과 달리 에날라프릴은 티올 모이어티를 포함하지 않는다.

에날라프릴의 활성 대사체인 '''에날라프릴라트'''(Enalaprilat)는 최초의 이카르본산 함유 ACE 저해제이며, 캡토프릴의 한계를 극복하기 위해 개발되었다. 설프히드릴기가 카르복실산기로 대체되어, 캡토프릴과 동등한 유효성을 얻기 위해 구조식을 기반으로 개량되었다.^[37]

에날라프릴라트는 구조식 변경으로 인해 이온화 특성이 악화되어 경구 투여 시 소화관에서 충분히 흡수되지 않는 문제가 있었다. 이 문제는 에탄올을 사용한 에스테르화를 통해 해결되었고, 이렇게 만들어진 분자가 에날라프릴이다.^[37]

8. 역사

머크사(Merck & Co.)는 최초의 ACE 억제제인 캡토프릴을 개발했지만 금속성 맛과 같은 부작용이 있었다(이는 설프히드릴기 때문이었다). 머크사는 경쟁 제품으로 에날라프릴을 개발했다.^[21][22]

에날라프릴라트는 캡토프릴의 이러한 제한 사항을 극복하기 위해 먼저 개발되었다. 설프히드릴 잔기는 카르복실산염 잔기로 대체되었지만, 캡토프릴과 유사한 효능을 달성하기 위해 구조 기반 설계에서 추가적인 수정이 필요했다. 그러나 에날라프릴라트는 경구 생체 이용률이 낮다는 자체적인 문제가 있었다. 이는 머크사 연구원들이 에날라프릴라트를 에탄올로 에스터화하여 에날라프릴을 생성함으로써 극복했다.^[22]

머크사는 1981년에 에날라프릴을 시장에 출시했고, 1988년에는 머크사 최초의 10억달러 판매 의약품이 되었다.^[22] 특허는 2000년에 만료되어 제네릭 의약품 시장이 열렸다.^[23] 세계 최초의 ACE 억제제로 캡토프릴이 탄생한 후, 금속 맛(설프히드릴기가 원인) 등의 해소를 목표로 여러 약물이 개발되었다.^[36][37] 에날라프릴레이트는 캡토프릴의 단점을 일부 해소한 것이다. 더 나아가 그 약물 동태를 개선하기 위해 에틸 에스테르화되어, 에날라프릴이 완성되었다. 1981년에 판매가 시작되었다.^[37]

9. 사회와 문화

에날라프릴은 사회와 문화적으로 다음과 같은 법적 지위를 가진다.

2023년 9월, 유럽 의약품청(CHMP)의 사람용 의약품 위원회(CHMP)는 출생부터 18세 미만 어린이의 심부전 치료를 위한 의약품 아쿠멜디(Aqumeldi)에 대한 소아 사용 허가를 권장하는 긍정적인 의견을 채택했다.^[24] 2023년 11월 유럽 연합에서 의료용으로 승인되었다.^[25]

9. 1. 법적 지위

참조

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