저연령대 성숙기발병당뇨병

3. 병태 생리

저연령대 성숙기발병당뇨병(MODY)의 알려진 형태는 모두 췌장 베타 세포의 효과적인 인슐린 생성 또는 분비 실패로 인해 발생한다. 이러한 결함 중 일부는 전사 인자 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다. 한 형태는 글루코키나아제 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다. MODY의 각 형태에 대해, 다양한 아미노산 치환을 포함하는 여러 특정 돌연변이가 발견되었다. 일부 경우, 돌연변이 유전자 산물의 활성에 상당한 차이가 있어 당뇨병의 임상적 특징(예: 인슐린 결핍 정도 또는 발병 연령)의 변화에 기여한다.

4. 진단

MODY는 처음 당뇨병 진단을 받은 사람들의 1%~2%에서 발견되며, 유병률은 100만 명당 70~110명이다. 1촌 친척의 50%가 같은 유전자 변이를 물려받아 평생 MODY 발병 위험이 95% 이상이기 때문에 정확한 진단이 중요하다. 보통 환자는 가족 중에 당뇨병 환자(모든 유형)가 있으며, 증상은 20~50대에 나타난다.

임상 증상은 크게 두 가지 유형으로 나뉜다.

• 일부 MODY는 심한 고혈당증을 일으켜 갈증, 잦은 배뇨 등 전형적인 당뇨병 증상을 보인다.
• 반면, 많은 MODY 환자는 증상이 없어 다른 이유로 검사를 받거나, 당뇨병 가족의 선별 검사를 통해 우연히 발견된다. 특히 임신 중 정기 포도당 부하 검사에서 경미한 고혈당이 발견되는 경우가 많다.

• 25세 이전에 경증~중등도의 고혈당증(130–250 mg/dL 또는 7–14 mmol/L)이 발견된 경우. (단, 50세 미만이면 누구에게나 MODY가 발병할 수 있다.)^[5]
• 직계 가족 중에 비슷한 정도의 당뇨병 환자가 있는 경우.
• 환자 및 가족에게서 항체 양성 또는 갑상선염과 같은 자가면역 질환이 없는 경우. (단, 중앙 유럽 MODY 환자의 약 1/4은 췌도 세포 자가항체(GABA 및 IA2A) 양성으로 나타났으며, 일시적이지만 흔하게 나타난다. 자가항체는 당뇨병 발병이 늦거나 당뇨병 조절이 잘 안 될 때 발견된다. 일본인, 영국인 등 일부 인구 집단에서는 MODY 환자에게서 췌도 세포 자가항체가 발견되지 않는다.)^[6]
• 일반적인 "당뇨병 완화기" 이후에도 인슐린 요구량이 낮은 경우(0.5 u/kg/일 미만).
• 정상적인 인슐린 수치 (2.6-24.9).
• 비만이 아니거나, 제2형 당뇨병 또는 대사 증후군 관련 문제(고혈압, 고지혈증, 다낭성 난소 증후군 등)가 없는 경우.^[7]
• 인슐린 저항성이 매우 드문 경우.^[8]
• 환자 또는 가까운 친척에게 낭성 신장 질환이 있는 경우.
• 일시적이지 않은 신생아 당뇨병이 있거나, 생후 6개월 이전에 제1형 당뇨병이 발병한 경우.
• MODY 3형의 경우 간 선종 또는 간세포 암종이 있는 경우.^[9]
• MODY 5형의 경우 신장 낭종, 원시적 또는 두 갈래 자궁, 질 무형성증, 정관 부재, 부고환 낭종 등이 있는 경우.^[10]

4. 1. 분류

최근 RyR2 유전자의 미스센스 변이에 의해 특징지어지는 새로운 단일 유전자 당뇨병이 발견되었다.^[18]

4. 1. 1. 이형 접합

4. 1. 2. 동형 접합

• MODY2: 동형 접합성 글루코키나제 결핍은 지속적인 신생아 당뇨병을 유발하는 심각한 선천성 인슐린 결핍을 일으킨다. 전 세계적으로 약 6건의 사례가 보고되었다. 모든 사례에서 출생 직후부터 인슐린 치료가 필요했다. 이 상태는 나이가 들어도 개선되지 않는 것으로 보인다.
• MODY4: 동형 접합성 IPF1은 췌장 형성에 실패하게 한다. 췌장 무형성이라고 하는 췌장의 선천적 결손은 췌장의 내분비 및 외분비 기능의 결핍을 수반한다.

5. 치료

일부 저연령대 성숙기발병당뇨병(MODY) 형태에서는 표준 치료가 적절하지만 예외가 발생한다.

• MODY2의 경우 경구 약제가 비교적 효과가 없지만 대부분의 환자는 식단과 운동을 통해 보수적으로 관리한다.
• MODY1과 MODY3의 경우 설포닐우레아가 일반적으로 매우 효과적이며, 인슐린 치료의 필요성을 늦춘다.
• 설포닐우레아는 신생아 발병 당뇨병의 K_ATP 채널 형태에서 효과적이다. MODY 당뇨병의 마우스 모델은 설포닐우레아의 감소된 제거가 인간 MODY 환자에서 치료 성공의 배경이 된다는 것을 시사했지만, Urbanova 등은 인간 MODY 환자가 마우스 모델에 다르게 반응하며, 무작위로 선택된 HNF1A-MODY 및 HNF4A-MODY 환자에서 설포닐우레아의 제거가 일관되게 감소하지 않는다는 것을 발견했다.

6. 역학

독일 작센의 자료에 따르면, MODY는 15세 미만 소아 당뇨병 발생의 2.4%를 차지했다.^[20]

7. 역사

MODY라는 용어는 1964년에 처음 사용되었는데, 당시 당뇨병은 크게 소아 발병형과 성인 발병형의 두 가지 형태로 여겨졌다. 이는 현재의 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병과 대략 일치한다. MODY는 원래 고혈당증이 지속적이고 증상이 없으며, 당뇨병성 케토시스나 케토산증으로 진행되지 않는 어린이 또는 젊은 성인에게 적용되었다. 여기에는 우성 유전 당뇨병(현재 MODY라고 불리는 질환), 소아기 또는 청소년기에 발생하는 제2형 당뇨병, 그리고 미토콘드리아 당뇨병 또는 변이 인슐린과 같은 드문 유형의 고혈당증이 포함되었다. 이들 중 다수는 설포닐우레아로 치료를 받았다.

MODY라는 용어의 현재 사용법은 1974년에 발표된 사례 보고서에서 시작되었다.^[21][22]

1990년대 이후, 당뇨병의 병태생리에 대한 이해가 높아지면서 MODY의 개념과 사용법이 정교해지고 좁아졌다. 현재는 모든 연령대에서 발생하는 우성 유전, 단일 유전자 인슐린 분비 결함의 동의어로 사용되며, 더 이상 제2형 당뇨병의 어떤 형태도 포함하지 않는다.^[23]

참조

_[1] 웹사이트 Monogenic Diabetes (Neonatal Diabetes Mellitus & MODY) https://www.niddk.ni[...] 2023-02-01
_[2] 웹사이트 Monogenic Diabetes (Neonatal Diabetes Mellitus & MODY) https://www.niddk.ni[...] 2023-02-10
_[3] 웹사이트 'Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) {{!}} Dr Mohans' https://drmohans.com[...] 2020-07-15
_[4] 논문 Maturity-onset diabetes of the young (MODY): current perspectives on diagnosis and treatment Diabetes Metabolic Syndrome & Obesity 2019
_[5] 간행물 MODY http://www.phlaunt.c[...] 2010-01-25
_[6] 논문 Positivity for islet cell autoantibodies in patients with monogenic diabetes is associated with later diabetes onset and higher HbA1c level 2014
_[7] 간행물 Maturity Onset Diabetes http://www.sparkpeop[...] SparkPeople 2010-01-21
_[8] 간행물 MODY http://harvardatoz.d[...] Harvard 2010-01-23
_[9] 논문 A missense TCF1 mutation in a patient with MODY-3 and liver adenomatosis 2010
_[10] 간행물 Renal Cysts and Diabetes Syndrome http://www.omim.org/[...] 2011-05-19
_[11] 논문 Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. 2014
_[12] 논문 Management and pregnancy outcomes of women with GCK-MODY enrolled in the US Monogenic Diabetes Registry. 2019
_[13] 논문 beta-cell genes and diabetes: molecular and clinical characterization of mutations in transcription factors 2001-02
_[14] 논문 Role of transcription factor KLF11 and its diabetes-associated gene variants in pancreatic beta cell function 2005-03
_[15] OMIM MATURITY-ONSET DIABETES OF THE YOUNG, TYPE VII; MODY7
_[16] 논문 Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction 2006-01
_[17] OMIM MATURITY-ONSET DIABETES OF THE YOUNG, TYPE VIII, WITH EXOCRINE DYSFUNCTION; MODY8
_[18] 논문 Whole-exome sequencing in familial type 2 diabetes identifies an atypical missense variant in the RyR2 gene. 2024
_[19] 서적 Genomics and clinical medicine https://books.google[...] Oxford University Press US 2010-06-12
_[20] 논문 Incidence of Childhood Diabetes in Children Aged Less than 15 Years and Its Clinical and Metabolic Characteristics at the Time of Diagnosis: Data from the Childhood Diabetes Registry of Saxony, Germany http://tud.qucosa.de[...]
_[21] 논문 Mild familial diabetes with dominant inheritance
_[22] 논문 Maturity-onset diabetes of the young: A clinical history
_[23] 논문 Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus
_[24] 뉴스 What is maturity-onset diabetes of the young (MODY)? https://web.archive.[...] National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIH 2008-07-29
_[25] 서적 Type 2 diabetes: principles and practice https://books.google[...] CRC Press 2010-06-12
_[26] 저널 Neonatal diabetes mellitus and neonatal polycystic, dysplastic kidneys: Phenotypically discordant recurrence of a mutation in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene due to germline mosaicism. 2004-06
_[27] 저널 Hepatocyte nuclear factor-1 beta mutations cause neonatal diabetes and intrauterine growth retardation: support for a critical role of HNF-1beta in human pancreatic development https://archive.org/[...] 2006-12
_[28] 문서
_[29] 웹인용 'Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) {{!}} Dr Mohans' https://drmohans.com[...] 2020-07-15