지질산소화효소

3. 생물학적 기능 및 분류

이 효소들은 식물에서 가장 흔하게 발견되며, 식물의 성장 및 발달, 해충 저항성, 노화 또는 상처에 대한 반응 등 다양한 생리적 과정에 관여한다.^[7] 포유류에서는 여러 리폭시게나제 동형 효소가 에이코사노이드(예: 프로스타글란딘, 류코트리엔) 대사에 중요한 역할을 한다.^[8]

3. 1. 식물 리폭시게나아제

3. 2. 인간 리폭시게나아제

두 개의 리폭시게나아제가 순차적으로 작용하여, 각각의 효소만으로는 만들 수 없는 새로운 활성을 가진 디-하이드록시 또는 트리-하이드록시 생성물을 만들 수 있다. 이러한 연속 대사는 서로 다른 세포에 존재하는 효소들 사이에서도 일어날 수 있으며, 이를 세포간 대사(transcellular metabolism)라고 부른다. 예를 들어, ALOX5와 ALOX15 또는 ALOX5와 ALOX12가 함께 작용하여 아라키돈산으로부터 리폭신을 생성할 수 있다. 또한, ALOX15(및 가능하게는 ALOX15B)는 ALOX5와 협력하여 에이코사펜타에노산을 레졸빈 D로 대사할 수 있다.

3. 3. 마우스 리폭시게나아제

• Alox5: 인간 ALOX5와 기능적으로 유사한 것으로 보인다.
• Alox12: 인간 ALOX12와 차이가 있다. 인간 ALOX12는 아라키돈산을 12-HpETE로 우선적으로 대사시키지만 상당량의 15-HpETE도 생성하는 반면, 마우스 Alox12는 아라키돈산을 거의 12-HpETE로만 대사시킨다.
• Alox15 (백혈구형 12-Lox, 12-Lox-l, 12/15-Lox라고도 함): 인간 ALOX15는 표준 분석 조건에서 아라키돈산을 15-HpETE와 12-HpETE로 약 89:11 비율로 대사시키는 것과 달리, 마우스 Alox15는 아라키돈산을 15-HpETE와 12-HpETE로 약 1:6 비율로 대사시켜 12-HpETE를 주요 대사 산물로 생성한다. 또한, 인간 ALOX15는 아라키돈산보다 리놀레산을 기질로 더 선호하여 13-하이드로퍼옥시옥타데카디에노산(13-HpODE)으로 대사시키는 반면, 마우스 Alox15는 리놀레산에 거의 또는 전혀 활성을 보이지 않는다. Alox15는 인지질 및 콜레스테롤 에스테르에 결합된 다불포화 지방산을 대사시킬 수 있다. 이러한 특성과 아라키돈산을 12-HpETE와 15-HpETE로 모두 대사시키는 이중 특성은 인간 ALOX15와 유사하여 두 효소 모두 12/15-지질산소화효소로 불린다.
• Alox15b (8-지질산소화효소, 8-lox, 15-지질산소화효소 II형이라고도 함): 인간 ALOX15B는 아라키돈산을 주로 15-HpETE로 대사시키고, 리놀레산을 13-HpODE로 덜 대사시키는 반면, 마우스 Alox15b는 아라키돈산을 주로 8''S''-HpETE로, 리놀레산을 9-하이드로퍼옥시옥타데카디에노산(9-HpODE)으로 대사시킨다. Alox15b는 5-HpETE를 류코트리엔으로 대사시키는 데 있어 ALOX5만큼 효과적이다.
• Alox12e (12-Lox-e, 표피형 12-Lox): 인간 ALOX12P 유전자의 동종 유전자이다. 인간 ALOX12P 유전자는 손상된 돌연변이로 인해 발현되지 않는다. 마우스 ALox12e는 비에스테르화된 다불포화 지방산 기질보다 메틸 에스테르 형태를 선호하며, 리놀레산 에스테르를 13-과산화물로, 아라키돈산 에스테르를 12-과산화물로 (더 적은 정도로) 대사시킨다.
• Alox12b (e-LOX2, 표피형 Lox-12): 인간 ALOX12B와 유사하게 작용하는 것으로 보인다. 인간 ALOX12B는 에스테르화된 오메가-하이드록시 지방산(EOS)의 리놀레산 부분을 9''R''-과산화물로 대사시켜 피부의 온전함과 불침투성에 기여한다. Alox12b가 결핍된 마우스는 선천성 어루러기 적색 피부증과 유사한 심각한 피부 결함을 보인다. 인간 ALOX12B는 아라키돈산을 낮은 속도로 12''R''-하이드록시에이코사테트라엔산(12''R''-HETE)으로 대사시킬 수 있지만, 마우스 Alox12b는 유리산 형태의 아라키돈산을 대사시키지 못하고, 아라키돈산 메틸 에스테르만을 12''R''-과산화물로 대사시킨다.
• Aloxe3 (표피형 Lox-3, eLox3): 인간 ALOXE3와 유사하게 작용하는 것으로 보인다. Aloxe3는 EOS의 9''R''-과산화-리놀레산 유도체를 에폭시 및 케토 유도체로 대사시키며 피부의 온전함과 불침투성을 유지하는 데 관여한다. AloxE3 결핍은 선천성 어루러기 적색 피부증과 유사한 결함을 유발한다.

4. 3차원 구조

15-리폭시게네이스 1과 안정화된 5-리폭시게네이스의 상세한 분석을 통해 밝혀진 리폭시게네이스의 3차원 구조는 크게 세 부분으로 나뉜다. 약 15 킬로달톤(kDa) 크기의 N-말단 베타 배럴 도메인, 작은 링커 도메인(약 0.6 kDa), 그리고 효소 활성에 필수적인 비-헴 철을 포함하는 큰 C-말단 촉매 도메인으로 구성된다.^[3]

현재까지 여러 종류의 리폭시게네이스 구조가 밝혀졌는데, 여기에는 대두 리폭시게네이스 L1 및 L3, 산호 8-리폭시게네이스, 인간 5-리폭시게네이스, 토끼 15-리폭시게네이스, 돼지 백혈구 12-리폭시게네이스의 촉매 도메인 등이 포함된다. 일반적으로 리폭시게네이스 단백질은 작은 N-말단 PLAT 도메인과 활성 부위를 포함하는 주요 C-말단 촉매 도메인(Pfam 데이터베이스 참조)으로 구성된다.

식물과 포유류 효소 모두 N-말단 도메인은 8개의 가닥으로 이루어진 역평행 베타 배럴 구조를 가지지만, 그 크기는 다를 수 있다. 예를 들어, 대두 리폭시게네이스의 N-말단 도메인은 토끼 효소의 것보다 상당히 크다. 식물 리폭시게네이스의 경우, 효소가 활성을 유지하는 동안 N-말단과 C-말단 도메인이 효소적으로 절단될 수 있으며, 이 두 도메인이 분리되면 촉매 활성을 잃게 된다. C-말단 촉매 도메인은 18개에서 22개의 헬릭스와, N-말단 베타 배럴의 반대쪽 끝에 위치한 1개(토끼 효소) 또는 2개(대두 효소)의 역평행 베타 시트로 구성된다.

참조

_[1] 논문 Conformational flexibility in mammalian 15S-lipoxygenase: Reinterpretation of the crystallographic data 2008-02
_[2] 논문 Biosynthesis, biological effects, and receptors of hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs) and oxoeicosatetraenoic acids (oxo-ETEs) derived from arachidonic acid
_[3] 논문 Mammalian lipoxygenases and their biological relevance
_[4] 논문 Advances in Our Understanding of Oxylipins Derived from Dietary PUFAs
_[5] 논문 The role of lipoxygenases in pathophysiology; new insights and future perspectives
_[6] 논문 Transcellular biosynthesis of eicosanoid lipid mediators
_[7] 서적 Oxidative systems for the modification of fatty acids: The Lipoxygenase Pathway
_[8] 논문 Arachidonic acid metabolism
_[9] 논문 A novel lipoxygenase from rice. Primary structure and specific expression upon incompatible infection with rice blast fungus
_[10] 논문 Green leaf volatiles: hydroperoxide lyase pathway of oxylipin metabolism
_[11] 논문 The role of lipoxygenases in epidermis
_[12] 웹사이트 ALOX5 arachidonate 5-lipoxygenase [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI https://www.ncbi.nlm[...]
_[13] 논문 Lipoxygenase and leukotriene pathways: Biochemistry, biology, and roles in disease
_[14] 논문 n-3 Fatty acid supplementation and proresolving mediators of inflammation http://research-repo[...]
_[15] 논문 Roles of resolvins in the resolution of acute inflammation
_[16] 논문 Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation
_[17] 웹사이트 WikiGenes - Collaborative Publishing https://www.wikigene[...] 2018-04-17
_[18] 웹사이트 WikiGenes - Collaborative Publishing https://www.wikigene[...] 2018-04-17
_[19] 논문 The importance of the lipoxygenase-hepoxilin pathway in the mammalian epidermal barrier
_[20] 웹사이트 WikiGenes - Collaborative Publishing https://www.wikigene[...] 2018-04-17
_[21] 논문 Development of myeloproliferative disease in 12/15-lipoxygenase deficiency
_[22] 논문 12- and 15-lipoxygenases in adipose tissue inflammation
_[23] 논문 The three-dimensional structure of an arachidonic acid 15-lipoxygenase
_[24] 논문 Conserved histidine residues in soybean lipoxygenase: functional consequences of their replacement
_[25] 논문 Crystal structure of 12-lipoxygenase catalytic-domain-inhibitor complex identifies a substrate-binding channel for catalysis.
_[26] 논문 Extremely elevated room-temperature kinetic isotope effects quantify the critical role of barrier width in enzymatic C-H activation
_[27] 웹사이트 WikiGenes - Collaborative Publishing https://www.wikigene[...] 2018-04-17
_[28] 논문 Conformational flexibility in mammalian 15S-lipoxygenase: Reinterpretation of the crystallographic data 2008-02