류코트리엔

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1. 개요
2. 역사와 이름
3. 생화학
4. 임상적 의의
5. 류코트리엔 길항제
- 5.1. 작용 기전
참조

1. 개요

류코트리엔은 백혈구와 트리엔(3개의 공액 이중 결합)을 결합하여 1979년 명명된 물질로, 아라키돈산으로부터 합성되는 생체 활성 지질 매개체이다. 류코트리엔은 염증 반응, 특히 천식과 알레르기 반응에 중요한 역할을 하며, LTB4는 호중구의 화학주성을 유도하고 시스테이닐 류코트리엔은 기관지 수축, 혈관 투과성 증가, 점액 분비를 유발한다. 류코트리엔 길항제는 류코트리엔의 작용을 억제하여 기관지 천식 치료에 사용되며, 5-리폭시게나제 억제제와 CysLT1 수용체 길항제가 대표적이다.

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류코트리엔
일반 정보
다른 이름	류코트리엔 (표준어) 백혈구트리엔
영어 이름	Leukotriene
화학 정보
분자식	C
분자량	300 ~ 600 Da
의학 정보
약물 작용	류코트리엔 생성을 억제하거나 류코트리엔 수용체를 차단하는 방식으로 작용함
관련 질병	천식 알레르기 비염 만성 폐쇄성 폐질환
임신 중 사용	전문가와 상담 필요
생화학 정보
종류	LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4
전구체	아라키돈산
역할	염증 반응 매개
관련 경로	아라키돈산 대사

2. 역사와 이름

1938년에서 1940년 사이, 펠드버그(Feldberg)와 켈러웨이(Kellaway)는 뱀독과 히스타민에 장기간 노출된 쥐의 폐 조직에서 특정 물질을 처음 발견하고 분리했다.^[30]^[31]^[32]^[7]^[8]^[9] 이 물질은 '저속 평활근 자극 물질'(Slow Reacting Substance, SRS)로 불렸으며, 나중에 류코트리엔 C4(LTC4)로 명명되었다.^[33]

이후 1979년, 스웨덴 생화학자 벵트 잉에마르 사무엘손이 '류코트리엔(leukotriene)'이라는 이름을 공식적으로 제안했다. 이 이름은 백혈구(leukocyte)와 화합물 내에 존재하는 3개의 공액 이중 결합을 의미하는 트라이엔(triene)이라는 단어를 조합하여 만들어졌다.

3. 생화학

류코트리엔은 에이코사노이드의 한 종류로, 주로 백혈구와 같은 면역 세포에서 생성되는 지질 매개 물질이다. 이 물질들은 세포 내에서 지방산의 일종인 아라키돈산으로부터 아라키돈산 5-리폭시게나제(5-LO)라는 효소의 작용을 통해 합성된다. 5-LO 효소는 아라키돈산 분자의 특정 위치에 산소를 첨가하는 촉매 역할을 한다.

류코트리엔 합성은 주로 비만 세포, 호산구, 호중구, 단핵구, 호염기구를 포함한 면역 세포가 활성화될 때 시작된다. 활성화된 세포는 세포막의 인지질에서 인지질분해효소 A2(PLA2)를 이용해 아라키돈산을 분리하고, 이를 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP)을 통해 5-LO 효소로 전달한다. 5-LO 효소는 아라키돈산을 여러 단계를 거쳐 불안정한 중간체인 류코트리엔 A4(LTA4)로 전환시킨다.^[37]^[38]^[14]^[15]

생성된 LTA4는 세포의 종류에 따라 두 가지 주요 경로로 대사된다. 류코트리엔 A4 가수분해효소가 있는 세포에서는 류코트리엔 B4(LTB4)가 생성되고, 류코트리엔 C4 합성효소를 발현하는 세포에서는 류코트리엔 C4(LTC4)를 시작으로 하는 시스테이닐-류코트리엔(LTD4, LTE4)이 생성된다. 이들 류코트리엔은 다양한 생리 활성을 나타내며, 특히 염증 반응과 알레르기 반응에서 중요한 역할을 수행한다. 합성된 류코트리엔들은 국소 조직에서 부분적으로 분해된 후, 최종적으로 간에서 비활성 대사 산물로 전환된다.

3. 1. 합성

류코트리엔은 세포 내에서 아라키돈산으로부터 아라키돈산 5-리폭시게나제(5-LO) 효소에 의해 합성된다. 이 효소는 아라키돈산 골격의 특정 위치에 산소 원자를 삽입하는 방식으로 작용한다.

이 리폭시게나제 경로는 백혈구, 특히 비만 세포, 호산구, 호중구, 단핵구, 호염기구와 같은 면역 세포에서 활성화된다. 이러한 세포들이 활성화되면, 세포막의 인지질에 있던 아라키돈산이 인지질분해효소 A2(PLA2)에 의해 분리된다. 분리된 아라키돈산은 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP)에 의해 5-LO 효소로 전달된다.

5-LO 효소는 FLAP의 도움을 받아 아라키돈산을 아라키돈산 5-하이드로퍼옥사이드(5-HPETE)로 전환시킨다. 5-HPETE는 불안정한 중간체로, 자발적으로 5-하이드록시에이코사테트라엔산(5-HETE)으로 환원된다. 이후 5-LO 효소는 5-HETE에 다시 작용하여 또 다른 불안정한 에폭사이드인 류코트리엔 A4(LTA4)를 생성한다. 5-HETE는 추가로 5-옥소-ETE 및 5-옥소-15-하이드록시-ETE로 대사될 수 있으며, 이들은 LTB4와 유사하지만 동일하지 않은 염증 유발 작용을 하며, LTB4 수용체가 아닌 OXE 수용체에 의해 매개된다(5-하이드록시에이코사테트라엔산 및 5-옥소-에이코사테트라엔산 참조).^[14]^[15]

생성된 LTA4는 세포 종류에 따라 다른 경로를 거친다.

LTB4 합성: 류코트리엔 A4 가수분해효소를 가진 세포(예: 호중구, 단핵구)에서는 LTA4가 류코트리엔 B4(LTB4)로 전환된다. LTB4는 강력한 화학주성 인자로, 호중구를 염증 부위로 유인하는 역할을 한다. 이는 호중구 세포막에 있는 BLT₁ 및 BLT₂ 수용체에 작용하여 이루어진다.
시스테이닐-류코트리엔 합성: 류코트리엔 C4 합성효소를 발현하는 세포(예: 비만 세포, 호산구)에서는 LTA4가 트리펩타이드인 글루타티온과 결합하여 첫 번째 시스테이닐-류코트리엔인 류코트리엔 C4(LTC4)를 형성한다.

세포 외부로 방출된 LTC4는 여러 효소에 의해 순차적으로 류코트리엔 D4(LTD4)와 류코트리엔 E4(LTE4)로 전환될 수 있다. LTC4, LTD4, LTE4를 통틀어 시스테이닐-류코트리엔이라고 하며, 이들은 모두 생물학적 활성을 유지한다. 시스테이닐 류코트리엔은 표적 세포의 CysLT₁ 및 CysLT₂ 수용체에 작용하여 기관지와 혈관 평활근 수축, 소혈관 투과성 증가, 점액 분비 촉진, 백혈구 동원 등의 작용을 나타낸다.

합성된 LTB4와 시스테이닐 류코트리엔(LTC4, LTD4, LTE4)은 국소 조직에서 부분적으로 분해되며, 최종적으로는 간에서 대사되어 비활성 물질로 전환된다.

3. 2. 유형

LTB₄는 효소 LTA₄ 가수분해효소에 의해 생체내in vivo|인 비보^la에서 LTA₄로부터 합성된다. LTB₄의 주요 기능은 조직 손상 부위로 호중구를 모집하는 것이지만, 다양한 면역 세포에 의해 염증성 사이토카인의 생성을 촉진하는 데에도 도움을 준다. LTB₄의 작용을 차단하는 약물은 호중구 매개 질환의 진행을 늦추는 데 어느 정도 효과를 보였다.^[35]^[11]

LTC₄, LTD₄, LTE₄ 및 LTF₄는 구조 내에 아미노산 시스테인이 존재하기 때문에 종종 시스테이닐 류코트리엔(cisteinyl leukotriene|시스테이닐 류코트리엔^영어)이라고 불린다. 시스테이닐 류코트리엔은 아나필락시스 완서 반응 물질 (SRS-A)을 구성한다. LTF₄는 LTD₄와 마찬가지로 LTC₄의 대사 산물이지만, 글루타티온의 글루타민 잔기가 없는 LTD₄와 달리 LTF₄에는 글루타티온의 글라이신 잔기가 없다.^[34]

LTG₄의 존재도 추정되었는데, 이는 LTE₄의 대사 산물로서 시스테이닐 작용기가 알파-케토산(피루브산)으로 산화된 형태이다. 이 가설적 류코트리엔에 대해서는 알려진 바가 거의 없다.

오메가-3 지방산 계열의 에이코사펜타엔산(EPA)에서 생성된 류코트리엔은 염증 효과가 감소한다. LTB₅는 쥐의 호중구 응집, 인간 다형핵 백혈구 (PMN)의 화학운동성, 인간 PMN으로부터의 리소좀 효소 방출을 유도하며, 브라디키닌에 의해 유도된 혈장 삼출을 증강시키지만, LTB₄에 비해 최소 30배 적은 효능을 가진다.^[36]^[12]^[13]

3. 3. 생리 활성

류코트리엔은 주로 G 단백질 연결 수용체(GPCR)의 서브패밀리에 작용하며, 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR)에도 작용할 수 있다.^[39]^[16] 류코트리엔은 천식과 알레르기 반응에 관여하고 염증 반응을 지속시키는 중요한 역할을 한다.^[39]^[16] 이러한 특성 때문에 몬테루카스트나 자피르루카스트와 같은 여러 류코트리엔 수용체 길항제가 천식 치료에 사용되고 있다.^[39]^[16] 최근 연구에서는 심혈관 질환이나 신경 정신 질환 등에서 5-리폭시게나제(류코트리엔 합성 효소)의 역할이 주목받고 있다.^[39]^[16]

류코트리엔은 염증 반응에서 매우 중요한 조절 물질이다.^[40]^[17] 특히 LTB₄는 호중구에 대한 강력한 화학주성(화학 물질을 따라 세포가 이동하는 성질) 효과를 나타내어, 조직 손상 부위나 염증 부위로 호중구를 유인하고 모으는 데 중요한 역할을 한다.^[40]^[17]^[11] 또한, LTB₄는 다양한 면역 세포에서 염증성 사이토카인의 생성을 촉진하는 데에도 기여한다.^[11]

시스테이닐 류코트리엔(LTC₄, LTD₄, LTE₄)은 표적 세포의 세포 표면 수용체인 CysLT1 및 CysLT2에 작용한다. 이들은 기관지 및 혈관 평활근을 수축시키는 강력한 효과를 가지며, 이는 기관지수축을 유발할 수 있다.^[40]^[17] 또한, 소혈관의 혈관 투과성을 증가시키고, 기도와 장에서 점액 분비를 촉진하며, 염증 부위로 백혈구를 모으는 역할도 한다.

4. 임상적 의의

류코트리엔은 특히 아스피린 악화 호흡기 질환(AERD) 환자에게서 천식의 발병기전에 중요한 역할을 한다. 이 물질은 다음과 같은 증상을 유발하거나 악화시킬 수 있다.^[41]

기류 폐쇄
점액 분비 증가
점막 축적
기관지 수축
기도벽의 염증 세포 침윤

5. 류코트리엔 길항제

류코트리엔은 염증 반응 연쇄를 통해 기관지 천식을 유발하는 것으로 알려져 있다. 따라서 류코트리엔 길항제는 기관지 천식의 관리와 치료에 중요한 약물로 사용된다.

5. 1. 작용 기전

류코트리엔의 작용을 조절하는 약물들은 주로 두 가지 방식으로 작용한다.

질루톤(zileuton)과 같은 5-리폭시게나아제 억제제는 5-리폭시게나아제를 억제하여 아라키돈산으로부터 5-모노히드로페르옥시에이코사테트라엔산이 생성되는 과정을 막아 류코트리엔 합성을 억제한다. 이를 통해 기관지 천식 치료에 사용된다. 또한, MK-886과 같은 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제는 기관지 천식뿐만 아니라 죽상동맥경화증 치료에도 효과가 있을 가능성이 연구되고 있다관련 연구.

다른 방식으로는 몬테루카스트나 프란루카스트와 같은 시스테이닐 류코트리엔 수용체 길항제가 있다. 이 약물들은 기관지 평활근 등 표적 세포에 있는 CysLT1 수용체에 길항제로 작용하여, 시스테이닐류코트리엔이 수용체에 결합하는 것을 방해한다. 이 약물들은 기관지 천식 환자의 약 60%에게 효과가 있으며, 특히 아스피린 유발성 천식이나 코 폴립(비용종)이 있는 환자에게 효과적인 경향이 있다.

이러한 치료제들은 기관지 천식 증상을 개선하고 병의 악화를 막는 데 도움을 준다. 또한, 염증 지표인 기관지폐포 세척액이나 말초 혈액 내 호산구 수치를 낮추는 항염증 효과를 나타낸다.

참조

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_[3] 논문 Antileukotrienes in the treatment of asthma
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_[5] 서적 Lehninger Principles of Biochemistry https://archive.org/[...] Macmillan
_[6] 논문 Antileukotriene agents for the treatment of lung disease 2018-09
_[7] 논문 Liberation of histamine and formation of lysocithin-like substances by cobra venom
_[8] 논문 The formation of lysocithin and of a muscle-stimulating substance by snake venoms
_[9] 논문 The Liberation of a Slow-Reacting Smooth Muscle-Stimulating Substance in Anaphylaxis
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_[11] 논문 Leukotriene B4
_[12] 논문 Catabolism of leukotriene B5 in humans https://www.jlr.org/[...] 2023-01-16
_[13] 논문 Biosynthesis and biological activity of leukotriene B5
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_[15] 논문 The eosinophil chemoattractant 5-oxo-ETE and the OXE receptor
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