에이코사노이드

3. 생합성 (Biosynthesis)

에이코사노이드는 세포 내에 저장되지 않고 필요에 따라 생합성된다. 이들은 세포막과 핵막을 구성하는 지방산에서 유래한다. 세포가 자극을 받으면, 인산화 효소 A₂ (PLA₂) 효소가 동원되어 막에서 ω-6 및 ω-3 지방산을 방출한다. 이 지방산은 여러 경로를 통해 대사되어 다양한 에이코사노이드를 생성한다.

주요 에이코사노이드 생성 경로는 다음과 같다:

• 프로스타노이드 경로: 사이클로옥시게나아제(COX) 효소는 아라키돈산을 대사하여 프로스타글란딘, 프로스타사이클린, 트롬복산을 생성한다.
• HETE 및 LT 경로: 리폭시게나아제(LOX) 효소는 아라키돈산을 대사하여 류코트리엔 등 다양한 물질을 생성한다.
• 에폭시에이코사노이드 경로: 시토크롬 P450 에폭시게나아제는 아라키돈산을 에폭시에이코사트리에노산(EET)으로 대사시킨다.

'''선택된 에이코사노이드의 구조'''

화합물	구조	설명
프로스타글란딘 E1		5원 고리는 이 부류의 특징이다.
트롬복산 A2		산소는 고리 안으로 이동했다.
류코트리엔 B4		3개의 공액 이중 결합에 유의한다.
프로스타사이클린 I2		두 번째 고리는 프로스타글란딘과 구별된다.
류코트리엔 E4		시스테이닐 류코트리엔의 예시이다.

3. 1. 지방산 동원 (Fatty acid mobilization)

3. 2. 과산화 및 활성 산소종 (Peroxidation and reactive oxygen species)

3. 3. 프로스타노이드 경로 (Prostanoid pathways)

• 프로스타글란딘 E 신타제 경로: 세 가지 아이소자임 중 하나인 PTGES, PTGES2, 또는 PTGES3가 PGH₂를 PGE₂로 전환한다. 이 경로의 후속 생성물에는 PGA₂ 및 PGB₂가 있다.
• PGF 신타제: PGH₂를 PGF_2α로 전환한다.
• 프로스타글란딘 D2 신타제 경로: PGH₂를 PGD₂로 전환한다. 이 경로의 후속 생성물에는 15-dPGJ₂가 있다.
• 트롬복산 신타제 경로: PGH₂를 TXA₂로 전환한다. 이 경로의 후속 생성물에는 TXB₂가 있다.
• 프로스타사이클린 신타제 경로: PGH₂를 PGI₂로 전환한다. 이 경로의 후속 생성물에는 6-keto-PGFα가 있다.

3. 4. HETE 및 LT 경로 (Hydroxyeicosatetraenoate (HETE) and leukotriene (LT) pathways)

3. 5. 에폭시에이코사노이드 경로 (Epoxyeicosanoid pathway)

4. 기능, 약리학 및 임상적 의의 (Function, pharmacology, and clinical significance)

다음은 임상적으로 관련된 생물학적 활성을 가진 주요 에이코사노이드의 예시와, 이들이 작용하는 세포 수용체(세포 표면 수용체 참조), 인간과 쥐 모델에서 조절하는 주요 기능(촉진 또는 억제), 그리고 인간 질병과의 관련성을 나타낸 표이다.

4. 1. 프로스타노이드 (Prostanoids)

• 프로스타글란딘 E 신타제 경로: PTGES, PTGES2, PTGES3 중 하나가 PGH₂를 PGE₂로 전환한다. (이후 PGA₂, PGB₂ 생성)
• PGF 신타제: PGH₂를 PGF_2α로 전환한다.
• 프로스타글란딘 D2 신타제 경로: PGH₂를 PGD₂로 전환한다. (이후 15-dPGJ₂ 생성)
• 트롬복산 신타제 경로: PGH₂를 TXA₂로 전환한다. (이후 TXB₂ 생성)
• 프로스타사이클린 신타제 경로: PGH₂를 PGI₂로 전환한다. (이후 6-keto-PGFα 생성)^[37]

4. 2. 사이클로펜테논 프로스타글란딘 (Cyclopentenone prostaglandins)

4. 3. HETE 및 oxo-ETE

4. 4. 류코트리엔 (Leukotrienes)

4. 5. 리폭신 및 에피-리폭신 (Lipoxins and epi-lipoxins)

4. 6. 에옥신 (Eoxins)

4. 7. 에이코사펜타엔산 유래 레졸빈 (Resolvin metabolites of eicosapentaenoic acid)

4. 8. 기타 에이코사펜타엔산 대사산물 (Other metabolites of eicosapentaenoic acid)

4. 9. 에폭시에이코사노이드 (Epoxyeicosanoids)

5. ω−3 및 ω−6 계열 (The ω−3 and ω−6 series)

에이코사노이드는 20개의 탄소로 구성된 고도불포화 지방산(PUFA)이 대사되거나 산소를 함유한 생성물로 전환된 것을 통칭하는 용어이다.^[8] 에이코사노이드의 PUFA 전구체는 다음과 같다.

아라키돈산(AA)은 "아라키돈산 연쇄 반응"의 선두에 있으며, 20가지 이상의 에이코사노이드 매개 세포 신호 전달 경로를 통해 광범위한 세포 기능을 제어하며, 특히 염증, 면역 및 중추 신경계를 조절한다.^[6] 염증 반응에서 에이코사펜타에노산(EPA)와 디호모-감마-리놀렌산(DGLA)는 아라키돈산 연쇄 반응과 유사하며 경쟁하는 연쇄 반응을 형성하여 AA와 그 생성물의 염증 효과를 완화시킨다.

5. 1. ω−3 작용 기전 (Mechanisms of ω−3 action)

• ''치환''—식이 ω−3는 AA의 조직 농도를 감소시켜 ω−6 에이코사노이드가 덜 형성되도록 한다.
• ''경쟁적 억제''—DGLA와 EPA는 시클로옥시게나제 및 리폭시게나제 효소에 접근하기 위해 AA와 경쟁한다. 따라서 조직 내 DGLA와 EPA의 존재는 AA의 에이코사노이드 생성을 감소시킨다.
• ''대항 작용''—일부 DGLA 및 EPA 유래 에이코사노이드는 AA 유래 에이코사노이드에 대항 작용을 한다.

6. 염증에서의 역할 (Role in inflammation)

고대부터 염증의 4가지 주요 징후는 열(calor), 통증(dolor), 부기(tumor), 발적(rubor)으로 알려져 있다. 에이코사노이드는 이러한 각 징후와 관련이 있다.

• '''발적'''—곤충에 쏘이면 전형적인 염증 반응이 유발된다. 단기 작용 혈관 수축제인 TXA₂가 부상 직후 빠르게 방출된다. 부위는 잠시 창백해질 수 있다. 그런 다음 TXA₂는 혈관 확장제인 PGE₂ 및 LTB₄의 방출을 매개한다. 혈관이 팽창하고 부상이 붉어진다.
• '''부기'''—LTB₄는 혈관의 투과성을 증가시킨다. 혈장이 결합 조직으로 새어 나와 부어오른다. 이 과정은 또한 염증성 사이토카인을 잃게 한다.
• '''통증'''—사이토카인은 COX-2 활성을 증가시킨다. 이것은 PGE₂의 수준을 높여 통증 신경을 민감하게 만든다.
• '''열'''—PGE₂는 또한 강력한 발열제이다. 아스피린 및 NSAIDS—COX 경로를 차단하고 프로스타노이드 합성을 중단하는 약물—은 열 또는 국소 염증의 열을 제한한다.

7. 역사 (History)

1930년, 산부인과 의사 라파엘 쿠르촉(Raphael Kurzrok)과 약리학자 찰스 라이브(Charles Leib)는 프로스타글란딘을 정액의 성분으로 특징지었다.

1929년에서 1932년 사이, 조지와 밀드레드 버(Mildred Burr)는 동물 식단에서 지방을 제한하면 결핍 질환이 발생한다는 것을 보여주었고, 처음으로 필수 지방산을 기술했다.^[99]

1935년, 폰 오일러는 프로스타글란딘을 확인했다.

1964년, 베르그스트룀과 사무엘손은 "고전적인" 에이코사노이드가 이전에 필수 지방산 중 하나로 여겨졌던 아라키돈산에서 유래한다는 것을 보여주면서 이러한 관찰을 연결했다.^[100]

1971년, 베인은 아스피린 및 유사한 약물이 프로스타글란딘 합성을 억제한다는 것을 보여주었다.^[101] 폰 오일러는 1970년에 노벨상 의학상을 받았으며, 사무엘손, 베인, 베르그스트룀은 1982년에도 이 상을 받았다. E. J. 코리는 주로 프로스타글란딘의 합성에 기여하여 1990년에 화학상을 받았다.

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