카바페넴

3. 항균 범위

카바페넴은 그람 음성균에 대해 광범위한 항균 활성을 보이며, 그람 양성균에 대해서는 다소 좁은 활성을 나타낸다. 경험적 치료(원인 병원균이 확인되기 전의 감염 치료)의 경우, 더 광범위한 그람 양성균 활성을 가진 두 번째 약물과 함께 사용되는 경우가 많다.^[4]

''Enterococcus faecium''(엔테로코쿠스 파에시움), 플라보박테리아, 응고효소 음성 포도상구균, ''Clostridioides difficile''(클로스트리디오이데스 디피실), 메티실린 내성 황색 포도상구균(MRSA), 미코플라스마, 코리네박테리아, 클라미디아, ''Stenotrophomonas maltophilia''(스테노트로포모나스 말토필리아), ''Burkholderia cepacia''(부르크홀데리아 세파시아), 레지오넬라 등을 대상으로는 사용하기 어렵다.

3. 1. 그람 음성균

3. 2. 그람 양성균

3. 3. 기타

4. 금기증

이전에 베타-락탐 계열 항생제에 대한 알레르기를 보였던 환자에게는 카바페넴을 사용해서는 안 된다. 에르타페넴과 이미페넴의 근육 주사(근주)용 제형은 리도카인과 함께 제제화되므로, 리도카인에 대한 부작용을 보였던 환자에게는 근주용 에르타페넴과 이미페넴을 사용하지 않는다.^[57][58] 카바페넴은 발프로산을 발작 치료제로 복용하는 환자에게도 금기인데, 카바페넴이 발프로산 농도를 90%까지 감소시키는 것으로 나타났기 때문이다.^[59]

쇼크 병력이 있는 환자에게는 사용하지 않는다.

발프로산나트륨 투여 중인 환자에게는 사용하지 않는다(발프로산의 혈중 농도가 저하되어 간질 발작이 재발할 수 있다. 기전 불명).

5. 부작용

카바페넴 치료를 받는 환자에게 심각하고 때로는 치명적인 알레르기 반응이 발생할 수 있다.^[17] 간혹 중증의 치명적인 알레르기 반응이 나타나기도 한다.^[60] 이미페넴과 메로페넴의 경우 발작이 용량 제한 독성으로 나타난다.^[18][61] 카바페넴이나 다른 광범위 항생제로 치료받은 환자에게서 클로스트리디오이데스 디피실 연관 설사가 발생할 수도 있다.^[19][62] 페니실린 알레르기가 있는 사람은 카바페넴에 교차 민감성을 보일 수 있다.^[20][63]

다음과 같은 경우에는 사용하지 않는다.

• 쇼크 병력이 있는 환자
• 발프로산나트륨 투여 중인 환자 (발프로산의 혈중 농도가 저하되어 간질 발작이 재발할 수 있다. 기전 불명)

6. 종류

카바페넴계 항생제는 그 종류가 다양하다.

• 이미페넴 수화물·실라스타틴 나트륨 (지에남, 이미스탄, 외)
• 파니페넴·베타미프론 (카르베닌)
• 메로페넴 수화물 (메로펜, 외)
• 도리페넴 수화물 (피니박스)
• 비아페넴 (오메가신)

• 테비페넴 피폭실 (오라페넴 소아용 세립)

6. 1. 임상 사용 승인

• 이미페넴/실라스타틴: 최초로 임상에서 사용된 카바페넴으로, 1985년 미국에서 사용 승인을 받았다.^[21] 포유류의 신장에서 탈수소화효소에 의해 신독성 중간체로 가수분해되므로, 탈수소화효소 억제제인 실라스타틴과 함께 제형화된다.^[5] 정맥 주사^[22] 및 근육 주사^[23] 제형으로 제공된다. 미국 흉부학회와 미국 감염병학회는 후기 발병 병원감염성폐렴이나 기계환기폐렴 환자 중, 특히 슈도모나스, 아시네토박터, 광범위 베타-락타메이스를 생산하는 장내세균이 의심되는 경우에 이미페넴/실라스타틴을 일차 치료제 중 하나로 권장한다.^[52]
• 메로페넴: 포유류의 탈수소화효소에 안정적이며 실라스타틴과 함께 투여할 필요가 없다. 1996년 미국에서 사용 승인을 받았다.^[24] 하루 3번 투여로, 이미페넴보다 투여가 편리하다. 메로페넴은 세균성 수막염 치료에 효과적이다.^[24] 미국 흉부학회와 미국 감염병학회는 후기 발병 병원감염성폐렴이나 기계환기폐렴 환자 중, 특히 슈도모나스, 아시네토박터, 광범위 베타-락타메이스를 생산하는 장내세균이 의심되는 경우에 메로페넴을 일차 치료제 중 하나로 권장한다.^[52]
• 에르타페넴: 하루에 한 번 정맥 주사 또는 근육 주사로 투여한다. 녹농균(P. aeruginosa)과 아시네토박터(Acinetobacter) 종에 대해서는 유효한 항균 활성이 없다.^[26] 미국 감염병학회는 경도~중등도 지역사회 획득 복강내 감염의 일차 치료제 중 하나로 에르타페넴을 권장한다.^[50]
• 도리페넴: 메로페넴과 매우 유사한 활성 스펙트럼을 가진다. 다른 카바페넴보다 발작을 일으킬 가능성이 다소 낮다.^[27] 미국 감염병학회는 고위험군의 지역사회 획득 복강내 감염 또는 원내감염으로 발생한 복강내 감염 환자에게 도리페넴을 권장한다.^[50]
• 파니페넴/베타미프론: 1993년 일본에서 승인되었다.
• 비아페넴: 2001년 일본에서 승인되었으며, 다른 카바페넴과 유사한 효능 및 부작용 발생률을 나타낸다.^[28]
• 테비페넴: 2015년 일본에서 승인되었으며, 경구 투여 가능한 최초의 카바페넴이다.^[29] 적응증은 폐렴, 중이염, 부비동염이다.

6. 2. 미승인/실험적

7. 세균 내성

세균의 카바페넴 내성은 여러 기전을 통해 나타난다. 장내세균과는 베타-락타메이스 효소를 발현하여 베타-락탐 계열 항생제에 대한 내성을 획득한다. 광범위 베타-락탐 분해 효소(ESBL)를 생성하는 대장균과 폐렴막대균은 세팔로스포린에 내성을 가지며, 이 경우 카바페넴이 치료제로 사용된다. 그러나 최근 카바페네마제를 생성하는 장내세균과가 증가하면서 카바페넴에 대한 내성도 증가하고 있다. 폐렴막대균 카바페넴분해효소(KPC)가 대표적인 예시이다.^[36]

녹농균과 아시네토박터 바우마니는 포린의 사용, 유출 펌프, 베타-락타메이스 발현 등 다양한 기전을 통해 항생제에 대한 내성을 보인다. 특히, 녹농균은 AmpC라는 유도성 광범위 베타 락타마제를 생성하여 대부분의 베타 락탐에 내성을 갖는다. 카바페넴은 AmpC의 강력한 유도제이면서 기질이 아니기 때문에 녹농균 감염에 효과적이지만, 뉴델리 메탈로 베타 락타마제와 같이 카바페넴을 분해하는 효소를 생성하는 녹농균 균주도 발견되어 치료에 어려움이 예상된다.^[40]

7. 1. 장내세균과

7. 2. 녹농균과 아시네토박터

8. 구조

구조 측면에서 카바페넴은 페니실린(페남)과 매우 유사하지만, 구조의 1번 위치에 있는 황 원자가 탄소 원자로 대체되었고 불포화도가 도입되었다. 여기서 카바페넴이라는 이름이 유래되었다.

9. 투여

광범위한 작용 범위, 항생제 내성 발생 억제, 그리고 일반적으로 경구 생체 이용률이 낮다는 점 때문에, 카바페넴은 더 심각한 감염의 경우 병원 환경에서 정맥 투여 방식으로 투여된다. 하지만 효과적인 경구용 카바페넴 개발을 위한 연구가 진행 중이다.^[42]

10. 대표적인 약물 (일본)

• 이미페넴 수화물·실라스타틴 나트륨 (지에남, 이미스탄, 외)^[1]
• 파니페넴·베타미프론 (카르베닌)^[1]
• 메로페넴 수화물 (메로펜, 외)^[1]
• 도리페넴 수화물 (피니박스)^[1]
• 비아페넴 (오메가신)^[1]

참조

_[1] 서적 Drug Discovery-A History Wiley
_[2] 논문 Carbapenems, a new class of beta-lactam antibiotics. Discovery and development of imipenem/cilastatin 1985-06
_[3] 웹사이트 Brazil: Klebsiella pneumoniae carbapenemase prompts closing of hospital ICU - Outbreak News Today http://outbreaknewst[...] 2015-07-26
_[4] 논문 Carbapenems
_[5] 논문 Carbapenems: past, present, and future
_[6] 논문 Carbapenemases: a problem in waiting? 2000-10
_[7] 논문 Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America
_[8] 논문 Empiric therapy for hospital-acquired, gram-negative complicated intra-abdominal infection and complicated urinary tract infections: a systematic literature review of current and emerging treatment options
_[9] 논문 Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia
_[10] 논문 Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections--full version
_[11] 논문 β-Lactam/β-lactamase inhibitors versus carbapenems for the treatment of sepsis: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
_[12] 서적 Neutropenic Sepsis: Prevention and Management of Neutropenic Sepsis in Cancer Patients - National Library of Medicine - PubMed Health https://www.ncbi.nlm[...] National Institute for Health and Clinical Excellence (UK)
_[13] 논문 Carbapenems versus alternative antibiotics for the treatment of bacteraemia due to Enterobacteriaceae producing extended-spectrum β-lactamases: a systematic review and meta-analysis
_[14] 웹사이트 www.accessdata.fda.gov http://www.accessdat[...]
_[15] 웹사이트 www.accessdata.fda.gov http://www.accessdat[...]
_[16] 논문 Pharmacological interaction between valproic acid and carbapenem: what about levels in pediatrics? 2015
_[17] 논문 The complex clinical picture of beta-lactam hypersensitivity: penicillins, cephalosporins, monobactams, carbapenems, and clavams
_[18] 논문 Clinical review: balancing the therapeutic, safety, and economic issues underlying effective antipseudomonal carbapenem use
_[19] 논문 Antibiotics and hospital-acquired Clostridium difficile infection: update of systematic review and meta-analysis
_[20] 웹사이트 Pharmaceutical Sciences CSU Parenteral Antibiotic Allergy cross-sensitivity chart http://www.vhpharmsc[...] Vancouver Acute Pharmaceutical Sciences, Vancouver Hospital & Health Sciences Centre 2017-05-19
_[21] 웹사이트 PRIMAXIN (Brand Name Drug) FDA Application No. (NDA) 050587 Drug Details, Drugs@FDA http://www.accessdat[...]
_[22] 웹사이트 www.accessdata.fda.gov http://www.accessdat[...]
_[23] 웹사이트 www.accessdata.fda.gov http://www.accessdat[...]
_[24] 논문 Imipenem and meropenem: Comparison of in vitro activity, pharmacokinetics, clinical trials and adverse effects
_[25] 논문 Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections
_[26] 웹사이트 www.accessdata.fda.gov http://www.accessdat[...]
_[27] 논문 Doripenem: a new carbapenem antibiotic
_[28] 논문 Efficacy and safety of biapenem in treatment of infectious disease: a meta-analysis of randomized controlled trials
_[29] 논문 Tebipenem, a New Carbapenem Antibiotic is a Slow Substrate that Inhibits the β-Lactamase from Mycobacterium tuberculosis 2014-06
_[30] 웹사이트 Novartis shutters Protez http://www.biovalley[...] 2010-09-21
_[31] 논문 International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases
_[32] 논문 Diagnosis, prevention, and treatment of catheter-associated urinary tract infection in adults: 2009 International Clinical Practice Guidelines from the Infectious Diseases Society of America
_[33] 논문 Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America
_[34] 논문 Clinical management of infections caused by multidrug-resistant Enterobacteriaceae
_[35] 논문 Molecular epidemiology of extended-spectrum β-lactamase-, AmpC β-lactamase- and carbapenemase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae isolated from Canadian hospitals over a 5 year period: CANWARD 2007-11
_[36] 웹사이트 Antimicrobial Resistance in Europe 2013 http://ecdc.europa.e[...] European Centre for Disease Prevention and Control 2013
_[37] 논문 Contemporary resistance trends and mechanisms for the old antibiotics colistin, temocillin, fosfomycin, mecillinam and nitrofurantoin
_[38] 논문 Colonization of intestinal microbiota with carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in paediatric intensive care units in Cairo, Egypt http://www.sciencedi[...] 2019-03-01
_[39] 논문 Challenges in identifying new antimicrobial agents effective for treating infections with Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa
_[40] 논문 Responses of Pseudomonas aeruginosa to antimicrobials
_[41] 논문 Effects of Group 1 versus Group 2 carbapenems on the susceptibility of Acinetobacter baumannii to carbapenems: a before and after intervention study of carbapenem-use stewardship 2014-06-09
_[42] 논문 Current status of oral carbapenem development 2002-01
_[43] 논문 Chemical and Microbiologic Aspects of Penems, a Distinct Class of β-Lactams: Focus on Faropenem http://www.medscape.[...] 2003-11
_[44] 서적 Drug Discovery-A History Wiley
_[45] 논문 Carbapenems, a new class of beta-lactam antibiotics. Discovery and development of imipenem/cilastatin 1985-06
_[46] 웹인용 Brazil: Klebsiella pneumoniae carbapenemase prompts closing of hospital ICU - Outbreak News Today http://outbreaknewst[...] 2015-07-26
_[47] 논문 Carbapenems
_[48] 논문 Carbapenems: past, present, and future
_[49] 논문 Carbapenemases: a problem in waiting? 2000-10
_[50] 논문 Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America
_[51] 논문 Empiric therapy for hospital-acquired, gram-negative complicated intra-abdominal infection and complicated urinary tract infections: a systematic literature review of current and emerging treatment options
_[52] 논문 Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia
_[53] 논문 Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections--full version
_[54] 논문 β-Lactam/β-lactamase inhibitors versus carbapenems for the treatment of sepsis: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
_[55] 서적 Neutropenic Sepsis: Prevention and Management of Neutropenic Sepsis in Cancer Patients - National Library of Medicine - PubMed Health https://www.ncbi.nlm[...] National Institute for Health and Clinical Excellence (UK)
_[56] 논문 Carbapenems versus alternative antibiotics for the treatment of bacteraemia due to Enterobacteriaceae producing extended-spectrum β-lactamases: a systematic review and meta-analysis
_[57] 웹인용 www.accessdata.fda.gov http://www.accessdat[...]
_[58] 웹인용 www.accessdata.fda.gov http://www.accessdat[...]
_[59] 논문 Pharmacological interaction between valproic acid and carbapenem: what about levels in pediatrics? 2015
_[60] 논문 The complex clinical picture of beta-lactam hypersensitivity: penicillins, cephalosporins, monobactams, carbapenems, and clavams
_[61] 논문 Clinical review: balancing the therapeutic, safety, and economic issues underlying effective antipseudomonal carbapenem use
_[62] 논문 Antibiotics and hospital-acquired Clostridium difficile infection: update of systematic review and meta-analysis
_[63] 웹인용 Pharmaceutical Sciences CSU Parenteral Antibiotic Allergy cross-sensitivity chart http://www.vhpharmsc[...] Vancouver Acute Pharmaceutical Sciences, Vancouver Hospital & Health Sciences Centre 2016