아지트로마이신

1. 개요

아지트로마이신은 15원환 마크로라이드계 항생제로, 에리스로마이신의 14원환 구조에 질소를 첨가하여 개발되었으며, 아자라이드라고도 불린다. CYP3A4를 약하게 억제하여 다른 마크로라이드계 항생제보다 약물 상호 작용 위험이 적고, 스타틴과 함께 사용 시 근육병증 위험을 감소시켜 더 안전한 대안으로 간주된다. 다양한 감염 치료에 사용되며, 특히 급성 세균성 부비동염, 중이염, 지역사회 획득 폐렴, 연성 하감, 인두염, 편도선염, 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화 예방 및 치료, 트라코마, 피부 감염, 쯔쯔가무시증 등에 효과적이다. 부작용으로는 설사, 메스꺼움, 복통 등이 있으며, 심장 리듬 이상을 유발할 수 있다는 경고가 있다. 아지트로마이신은 1980년 유고슬라비아에서 발견되었으며, 2010년 미국에서 가장 많이 처방된 항생제 중 하나였다.

2. 특징

아지트로마이신은 15원환 마크로라이드계 항생제로, 분자량은 785.02이다. 일반적인 14원환 마크로라이드계 항생제와 달리 사람에게서 반감기가 길어 오랫동안 체내에 머무는 특징이 있다. 500mg을 투여했을 경우 반감기는 68.1시간이었다. 이는 15원환에 질소 원자가 포함된 구조 때문이며, 에리스로마이신의 14원환에 질소를 도입하여 만든 화합물이다. 질소가 포함되어 아자라이드(azalide)라고도 불린다.

아지트로마이신은 락톤 고리와 당 부분을 가진 마크로라이드계 항생제로서, 다른 마크로라이드계 항생제와 마찬가지로 CYP3A4를 억제하여 약물 상호 작용을 일으킬 수 있다. 특히 에리스로마이신과 클래리트로마이신과 같은 14원자 락톤 고리를 가진 항생제는 CYP3A4에 의한 탈메틸화 및 반응성 대사 산물 형성을 유발하여 기전 기반 억제(MBI)를 일으키는 반면, 아지트로마이신은 15원자 락톤 고리를 가져 이러한 과정에 덜 취약하여 CYP3A4의 약한 억제제로 작용한다. 따라서 아지트로마이신은 클래리트로마이신과 에리스로마이신과 달리, 함께 투여된 약물의 AUC(area under the curve, 곡선 아래 면적) 값을 유의하게 증가시키지 않는다. 이러한 특징은 스타틴과 같은 콜레스테롤 저하제를 복용하는 환자에게서 스타틴 유발 근육병증의 위험을 감소시켜, 다른 마크로라이드계 항생제보다 더 안전한 대안으로 간주된다.

아지트로마이신은 자가포식 억제 작용이 보고되어 낭성 섬유증 환자의 미코박테리아 감염증 위험을 높일 수 있다는 지적이 있다. 또한, QT 연장 증후군을 유발할 수 있어 2013년 3월 12일 미국 FDA에서 경고를 강화했다.

3. 적응증

아지트로마이신은 다음과 같은 다양한 감염 치료에 사용된다.

* Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, 또는 Streptococcus pneumoniae에 의한 급성 세균성 부비동염. 1999년 연구에 따르면 아지트로마이신이 아목시실린/클라불란산에 비해 증상 완화가 더 빨랐다.
* H. influenzae, M. catarrhalis 또는 S. pneumoniae에 의한 급성 중이염. 2021년 연구에서는 아지트로마이신이 치료 효과 면에서 아목시실린/클라불란산과 유사하며, 소아에게서 더 안전하고 내약성이 좋다고 결론 내렸다.
* Chlamydophila pneumoniae, H. influenzae, Mycoplasma pneumoniae, 또는 S. pneumoniae에 의한 지역사회 획득 폐렴.
* Haemophilus ducreyi에 의한 남성의 생식기 궤양 질환(연성 하감)
* 일차 치료를 사용할 수 없는 개인의 일차 치료의 대안으로 Streptococcus pyogenes에 의한 인두염 또는 편도선염
* H. influenzae, M. catarrhalis, 또는 S. pneumoniae에 의한 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 세균성 악화의 예방 및 치료. 장기 예방 요법의 이점은 환자별로 심혈관 및 기타 부작용의 위험과 비교하여 신중하게 고려해야 한다.
* Chlamydia trachomatis에 의한 트라코마
* Staphylococcus aureus, S. pyogenes, 또는 Streptococcus agalactiae에 의한 단순 피부 감염
* Orientia tsutsugamushi에 의한 쯔쯔가무시증

아지스로마이신에 감수성을 가진 세균이 유발한, 심재성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 인두·후두염, 편도염, 급성 기관지염, 폐렴, 폐 농양, 만성 호흡기 질환의 2차 감염, 요도염, 자궁경관염, 골반내 염증성 질환, 부비동염, 치주 조직염, 치관 주위염, 악염, HIV/AIDS 환자의 비결핵성 항산균증 등에 사용하는 경우가 있다.

3.1. 적응균종

아지트로마이신은 비교적 광범위하지만 얕은 항균 활성을 가지고 있다. 일부 그람 양성균, 일부 그람 음성균 및 많은 비정형 세균을 억제한다.

아지트로마이신에 내성이 없는 세균에 사용한다. 예를 들어, 포도구균속, 사슬알균속, 폐렴구균, 모락셀라 카타랄리스, 인플루엔자균, 레지오넬라 뉴모필라, 펩토연쇄구균속, 프레보텔라속, 클라미디아속, 마이코플라스마속 등에 사용한다. 단, 같은 속의 세균이라도 내성을 가지고 있는 경우에는 무효이므로 주의해야 한다.

아지트로마이신이 효과를 보이는 세균은 다음과 같다.

호기성 및 통성 혐기성 그람 양성 미생물
* 황색포도상구균(메티실린 감수성 균주만 해당)
* B군 연쇄상구균
* 폐렴구균
* 화농성 연쇄상구균

호기성 및 통성 혐기성 그람 음성 미생물
* 백일해균
* 듀크레이균
* 인플루엔자균
* 레지오넬라 뉴모필라
* 모락셀라 카타랄리스
* 임균

혐기성 미생물
* Peptostreptococcus 속
* Prevotella bivia

기타 미생물
* 클라미디아 트라코마티스
* 폐렴 클라미도필라
* 마이코플라스마 제니탈리움
* 폐렴 미코플라스마
* 유레아플라스마 유레알리티쿰

3.2. 적응 질환

아지트로마이신은 다음과 같은 다양한 감염 치료에 사용된다.

* Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, 또는 Streptococcus pneumoniae에 의한 급성 세균성 부비동염. 1999년 연구에 따르면 아지트로마이신이 아목시실린/클라불란산에 비해 증상 완화가 더 빨랐다.
* H. influenzae, M. catarrhalis 또는 S. pneumoniae에 의한 급성 중이염. 2021년 연구에서는 아지트로마이신이 치료 효과 면에서 아목시실린/클라불란산과 유사하며, 소아에게서 더 안전하고 내약성이 좋다고 결론 내렸다.
* Chlamydophila pneumoniae, H. influenzae, Mycoplasma pneumoniae, 또는 S. pneumoniae에 의한 지역사회 획득 폐렴.
* Haemophilus ducreyi에 의한 남성의 생식기 궤양 질환(연성 하감)
* 일차 치료를 사용할 수 없는 개인의 일차 치료의 대안으로 Streptococcus pyogenes에 의한 인두염 또는 편도선염
* H. influenzae, M. catarrhalis, 또는 S. pneumoniae에 의한 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 세균성 악화의 예방 및 치료. 장기 예방 요법의 이점은 환자별로 심혈관 및 기타 부작용의 위험과 비교하여 신중하게 고려해야 한다.
* Chlamydia trachomatis에 의한 트라코마
* Staphylococcus aureus, S. pyogenes, 또는 Streptococcus agalactiae에 의한 단순 피부 감염
* Orientia tsutsugamushi에 의한 쯔쯔가무시증

아지스로마이신에 감수성을 가진 세균이 유발한, 심재성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 인두·후두염, 편도염, 급성 기관지염, 폐렴, 폐 농양, 만성 호흡기 질환의 2차 감염, 요도염, 자궁경관염, 골반내 염증성 질환, 부비동염, 치주 조직염, 치관 주위염, 악염, HIV/AIDS 환자의 비결핵성 항산균증 등에 사용하는 경우가 있다.

4. 약리 작용

4.1. 작용 기전

아지트로마이신은 세균의 리보솜 50S 서브유닛에 결합하여 mRNA의 번역을 억제함으로써 단백질 생합성을 방해한다. 따라서 세균의 성장을 억제하지만, 핵산 합성은 영향을 받지 않는다.

4.2. 약동학

아지트로마이신은 산에 안정적인 항생제로, 위산으로부터 보호받을 필요 없이 경구 복용이 가능하다. 쉽게 흡수되지만, 공복 시 흡수가 더 잘 된다. 성인의 경우 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(T_max)은 2.1~3.2시간이다. 아지트로마이신은 식세포 내에 높은 농도로 존재하기 때문에 감염 부위로 활발히 수송된다. 활발한 식작용 동안 많은 양이 방출된다. 이온 포획과 높은 지질 용해도로 인해 조직 내 아지트로마이신의 농도는 혈장보다 50배 이상 높을 수 있다. 아지트로마이신의 반감기는 한 번의 대량 투여로 며칠 동안 감염된 조직 내에서 정균 수준을 유지할 수 있게 해준다.

500mg의 단일 용량 투여 후 아지트로마이신의 겉보기 최종 제거 반감기는 68시간이다. 아지트로마이신은 주로 변화되지 않은 상태로 담즙을 통해 배설되는 것이 주요 제거 경로이다. 일주일 동안 투여된 용량의 약 6%가 소변에서 변하지 않은 약물 형태로 나타난다.

5. 부작용

가장 흔한 부작용은 설사(5%), 메스꺼움(3%), 복통(3%), 구토이다. 1% 미만의 사람들이 부작용으로 인해 약 복용을 중단한다. 과민, 피부 반응, 아나필락시스가 보고되었다. 클로스트리디오이데스 디피실 감염이 아지트로마이신 사용과 관련하여 보고되었다. 청력 손실이 보고되었다.

드물게, 담즙 정체성 간염이나 섬망을 겪기도 한다. 영아에게 우발적으로 정맥 내 과다 복용을 한 경우 심각한 심장 차단을 유발하여 잔류 뇌병증이 발생했다.

2013년, 미국 식품의약국(FDA)은 아지트로마이신이 "잠재적으로 치명적인 불규칙한 심장 리듬으로 이어질 수 있는 심장의 전기적 활동에 비정상적인 변화를 일으킬 수 있다"는 경고를 발표했다. FDA는 경고에서 QT 간격의 이상, 낮은 혈중 칼륨 또는 마그네슘 수치, 정상보다 느린 심박수 또는 특정 약물을 사용하여 비정상적인 심장 리듬을 치료하는 사람들과 같은 기존 질환이 있는 사람들이 특히 위험하다고 밝혔다. 경고에서는 아지트로마이신이 약물 유발 QT 연장을 유발하여 Torsades de pointes와 같은 생명을 위협하는 부정맥을 일으킬 수 있다고 언급했다.

6. 약물 상호 작용

아지트로마이신은 콜키신과 함께 복용해서는 안 되며, 이는 콜키신 독성을 유발할 수 있다. 콜키신 독성의 증상으로는 위장 장애, 발열, 근육통, 범혈구 감소증 및 장기 부전 등이 있다.

아지트로마이신을 경구 투여하는 경우 수산화마그네슘이나 수산화알루미늄을 동시에 투여하면 아지트로마이신의 흡수가 저해되어 아지트로마이신의 최고 혈중 농도 저하가 일어난다.

CYP3A4는 간에서 많은 약물을 대사시키는 효소이다. 일부 약물은 CYP3A4를 억제할 수 있으며, 이는 CYP3A4의 활성을 감소시키고, CYP3A4에 의해 제거되는 약물의 혈중 농도를 증가시키는 것을 의미한다. 아지트로마이신도 다른 마크로라이드계 항생제와 마찬가지로 CYP3A4를 억제하기 때문에 CYP3A4로 대사되는 약물의 대사를 늦춰 그 약물의 잔류 시간을 길게 할 가능성이 있다. 특히 아지트로마이신은 반감기가 길기 때문에 영향이 오래 남을 가능성이 있다.

마크로라이드는 기전 기반 억제(MBI)라고 하는 기전을 통해 CYP3A4를 억제할 수 있는데, 이는 반응성 대사 산물이 효소에 공유 결합하여 비가역적으로 결합하여 효소를 비활성화시키는 것을 포함한다.

마크로라이드에 의한 기전 기반 억제의 정도는 락톤 고리의 크기와 구조에 따라 다르다. 클래리트로마이신과 에리스로마이신은 14원자 락톤 고리를 가지고 있는데, 이는 CYP3A4에 의한 탈메틸화 및 후속적인 니트로소알켄 형성, 즉 기전 기반 억제를 유발하는 반응성 대사 산물 형성에 더 취약하다. 반면에 아지트로마이신은 15원자 락톤 고리를 가지고 있어 탈메틸화 및 니트로소알켄 형성에 덜 취약하다. 따라서 아지트로마이신은 CYP3A4의 약한 억제제인 반면, 클래리트로마이신과 에리스로마이신은 강력한 억제제이며, 함께 투여된 약물의 AUC(area under the curve, 곡선 아래 면적) 값을 5배 이상 증가시킨다. AUC는 시간이 지남에 따라 신체 내 약물 노출을 측정하는 지표이다. 에리스로마이신과 클래리트로마이신과 같은 마크로라이드 항생제는 CYP3A4를 억제함으로써 아지트로마이신을 제외하고, CYP3A4에 의해 제거되는 약물의 AUC를 유의하게 증가시킬 수 있으며, 이는 부작용이나 약물 상호 작용의 위험을 높일 수 있다.

마크로라이드에 의한 CYP3A4 억제의 차이는 임상적 의미를 갖는데, 예를 들어 CYP3A4에 의해 주로 대사되는 스타틴과 같은 콜레스테롤 저하제를 복용하는 사람들에게 적용될 수 있다. 클래리트로마이신 또는 에리스로마이신을 스타틴과 함께 투여하면 근육통과 손상을 유발하는 질환인 스타틴 유발 근육병증의 위험이 증가할 수 있다. 그러나 아지트로마이신은 스타틴의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않으며, 다른 마크로라이드 항생제보다 더 안전한 대안으로 간주된다.

7. 임산부 및 수유부

임신 중 사용 시 해로운 영향은 발견되지 않았으나, 임산부를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 연구는 없다. 모유 수유 중 약물의 안전성은 불분명하다. 모유에서 낮은 농도만 발견되고 이 약물이 어린 아이들에게도 사용되었기 때문에 모유 수유를 하는 영아에게 부작용이 발생할 가능성은 낮다고 보고되었다.

8. 기타 의학적 사용

8.1. 기도 질환

아지트로마이신은 천식 치료에 유익한 효과가 있는데, 이는 항균, 항바이러스 및 항염증 특성 덕분이다. 천식 악화는 만성 호중구 염증에 의해 유발될 수 있으며, 아지트로마이신은 면역 조절 특성으로 인해 이러한 유형의 염증을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 중증 천식 성인의 경우, 흡입 코르티코스테로이드나 지속성 베타2 효능제와 같은 표준 치료법으로 효과가 없을 때 저용량 아지트로마이신을 추가 치료법으로 처방할 수 있다. 지속적인 증상성 천식 환자에서 아지트로마이신의 장기 사용은 천식 악화 빈도를 줄이고 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 한다.

연구에 따르면 아지트로마이신 치료에 대한 반응은 폐 마이크로바이옴이라고 하는 폐 세균 부하 및 미생물 조성의 개별적 변화에 따라 다르다. 아지트로마이신은 환자의 마이크로바이옴과 중요한 상호 작용을 하는데, 장기 사용은 기도에서 H. 인플루엔자 박테리아의 존재를 줄이지만, 마크로라이드 항생제에 대한 내성을 증가시키기도 한다.

아지트로마이신은 염증 과정을 억제함으로써 만성 폐쇄성 폐 질환 치료 및 부비동염에 잠재적으로 유용하다. 아지트로마이신은 기도의 염증에 기여할 수 있는 특정 면역 반응을 억제하여 효과를 생성하는 것으로 여겨진다.

경증 호흡기 감염증과 관련하여 미국에서 500mg을 3일간 투여하는 것이 효과적이라는 연구가 있지만, 클라미디아 폐렴이나 레지오넬라 폐렴의 경우 더 장기간 투여가 필요하다는 의견도 있다.

8.2. 연구 중인 분야

아지트로마이신은 항염증 및 면역 조절 특성으로 인해 다양한 질병에서 연구되고 있다. 이는 염증성 사이토카인 억제 및 항염증성 사이토카인 생성을 촉진하여 염증을 억제하는 것으로 여겨진다. 연구에 따르면 아지트로마이신은 TNF-알파, IL-1β, IL-6, IL-8과 같은 염증성 사이토카인 방출을 감소시키면서 항염증성 사이토카인 IL-10의 수치를 증가시킬 수 있다. 아지트로마이신은 염증성 사이토카인의 수를 줄임으로써 염증 중 잠재적인 조직 손상을 조절할 수 있다. 이러한 효과는 아지트로마이신이 전사 인자인 핵 인자 카파 B(NF-κB)를 억제하여 NF-κB 활성화 이후의 염증 반응 경로를 차단하고, 이로 인해 화학주성 수용체 CXCR4 신호 전달이 감소하여 염증을 줄이는 능력에 기인하는 것으로 여겨진다.

아지트로마이신의 치료 역할은 낭성 섬유증 악화, 화상으로 인한 폐 손상, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 등 다양한 질병에서 탐구되어 왔다. 초기에는 아지트로마이신이 실험실 환경에서 코로나바이러스 증식을 늦추는 증거가 있었지만, 추가 연구에 따르면 인간의 COVID-19 치료에는 효과가 없는 것으로 나타났다. 아지트로마이신은 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸과 함께 사용하면 약물 유도 QT 연장을 포함하여 COVID-19 환자에게 유해한 결과를 초래할 수 있다. 대규모 임상 시험에서 COVID-19 치료에 아지트로마이신 사용의 이점이 없는 것으로 나타난 후, 영국의 국립 보건 임상 연구원 (NICE)은 지침을 업데이트하여 더 이상 COVID-19에 대한 해당 약물을 권장하지 않는다.

아지트로마이신은 만성 피로 증후군 (CFS) 치료에서 연구되었으며, 일부 사례에서 증상을 개선하거나 심지어 해결하는 것으로 보고되었다. 그러나 이러한 연구는 매우 낮은 수준으로 묘사되었다.

낭성 섬유증 환자의 아지트로마이신 치료는 경미한 호흡 기능 개선을 가져오고, 악화 위험을 줄이며, 악화까지의 시간을 최대 6개월까지 연장시킨다. 아지트로마이신 치료의 잠재적 이점은 아지트로마이신의 우수한 안전성 프로필, 최소한의 치료 부담, 그리고 비용 효율성이지만, 단점은 주 1회 투여 시 위장 관계 부작용이 나타날 수 있으며, 분할 투여 요법으로 완화될 수 있다. 아지트로마이신이 대식세포 내 비결핵성 미코박테리아(NTM)의 자가포식 파괴를 억제하는 데 기여할 수 있다는 잠재적인 역할이 주목받고 있다.

아지트로마이신은 계획된 질식 분만 후 산모의 많은 산후 감염에 효과적인 예방 조치로 나타났지만, 신생아 결과에 미치는 영향은 여전히 결정적이지 않으며, 현재 진행 중인 연구의 대상이다. 경증 호흡기 감염증과 관련하여 미국에서 500mg을 3일간 투여하는 것이 효과적이라는 연구가 있지만, 클라미디아 폐렴이나 레지오넬라 폐렴의 경우 더 장기간 투여가 필요하다는 의견도 있다.

9. 역사

10. 사회와 문화

10.1. 사용 현황

아지트로마이신은 2010년 미국 외래 환자에게 가장 많이 처방된 항생제였다. 외래 항생제 사용률이 3분의 1 수준인 스웨덴에서는 마크로라이드가 처방전의 3%에 불과했다. 2017년과 2022년에는 미국 외래 환자에게 두 번째로 많이 처방된 항생제였다. 2022년 기준으로 미국에서 78번째로 흔하게 처방되는 약물이었으며, 800만 건 이상의 처방이 이루어졌다.

10.2. 제형

아지트로마이신은 일반 의약품으로 시판된다. 필름 코팅 정제, 캡슐, 경구 현탁액, 정맥 주사, 주사제, 파우치 내 현탁용 과립 및 안과용 용액으로 투여된다.

10.3. 브랜드명

아지트로마이신은 전 세계적으로 다양한 상표명으로 판매된다.

복합 약물로 세픽심, 니메술리드, 티니다졸, 플루코나졸, 암브록솔 등과 함께 사용되기도 한다.